Натрийуретический пептид

представляет Натрийуретический пептид собой молекулу гормона , играющую решающую роль в регуляции сердечно-сосудистой системы . Эти гормоны были впервые обнаружены в 1980-х годах, и было обнаружено, что они обладают очень сильным диуретическим, натрийуретическим и сосудорасширяющим действием. Существует три основных типа натрийуретических пептидов: предсердный натрийуретический пептид (ANP) , мозговой натрийуретический пептид (BNP) и натрийуретический пептид C-типа (CNP). ^[1] Два второстепенных гормона включают уродилатин (URO) , который обрабатывается в почках и кодируется тем же геном, что и ANP, и Dendroaspis NP (DNP) , который был обнаружен при выделении яда зеленой змеи мамбы. ^[2] Поскольку они активируются при сердечной недостаточности , они важны для защиты сердца и его тканей. ^[1]

Кроме того, существует три натрийуретических пептидных рецептора: натрийуретический пептидный рецептор-A (NPR-A) , натрийуретический пептидный рецептор-B (NPR-B) и натрийуретический пептидный рецептор-C (NPR-C). NPR-A и NPR-B используют циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) в качестве внутриклеточного мессенджера. NPR-A избирательно связывается с ANP и BNP, тогда как NPR-B избирательно связывается с CNP. ^[1] Хотя первоначально считалось, что NPR-C не обладает сигнальной активностью, теперь считается, что он ингибирует циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) с помощью субъединицы Giα наряду с активацией фосфолипазы C-β с помощью субъединицы Giβγ . Три натрийуретических пептида ANP, BNP и CNP могут связываться с NPR-C, однако они имеют более высокое сродство к ANP и CNP. Натрийуретические пептиды теряют свою активность при разложении ферментом неприлизином , который находится на плазматической мембране. ^[1]

Источник

Существование натрийуретических пептидов было предсказано более пятидесяти лет назад благодаря ключевым биологическим наблюдениям за клетками. Было обнаружено, что клетки предсердий содержат высокоразвитые сети Гольджи и сферические гранулы , а баллонное растяжение предсердий коррелирует с увеличением мочеиспускания у собак. ^[3] Де Болд и его коллеги связали эти исследования и обнаружили первый натрийуретический пептид, который стимулирует секрецию натрия и воды почками. Вскоре после этого были очищены и секвенированы предсердные пептиды с натрийуретической, диуретической и/или расслабляющей гладкость мышц активностью. ^[3] В 1980-е годы наблюдался рост исследований натрийуретических пептидов, особенно благодаря работе 1981 года де Болда и др., которые обнаружили, что введение крысам экстракта ткани предсердий крыс быстро снижает кровяное давление и увеличивает мочеиспускание. ^[1] Чтобы точно определить молекулу, вызывающую это действие, были обнаружены различные структуры, которые в конечном итоге стали известны как предсердный натрийуретический пептид, или ANP. Кангава и Мацуо определили полную аминокислотную последовательность α-hANP, используя белок, выделенный из ткани предсердия человека. ^[1] Им удалось выделить и идентифицировать BNP и CNP из мозга свиньи в 1988 и 1990 годах соответственно. ^[1]

Первый из этих гормонов чаще всего называют предсердным натрийуретическим пептидом (ANP), тогда как второй гормон, натрийуретический пептид B-типа (BNP), ранее был известен как мозговой натрийуретический пептид, но теперь чаще связан с сердечными желудочками . люди с сердечной недостаточностью. ^[3] Натрийуретический пептид С-типа (CNP), третий гормон, был выделен из мозга свиньи и мог расслаблять гладкие мышцы. Эти три гормона имеют схожую структуру, но происходят из разных генов. ^[3] Эти предварительные результаты привели к дальнейшим исследованиям для установления генетической структуры и регуляторных механизмов этих молекул.

Приложения

Механизм

Натрийуретические пептиды и их рецепторы оказывают на организм множество различных эффектов, например, контролируют кровяное давление и способствуют росту костей. Каждый пептид обладает своими уникальными эффектами и взаимодействует со специфическими рецепторами. Ученые наблюдали эти эффекты, изучая мышей, у которых были удалены определенные натрийуретические пептиды или рецепторы. ^[3]

Натрийуретические пептиды обладают широким спектром физиологических эффектов, включая регуляцию артериального давления, баланса жидкости и электролитов, а также сердечно-сосудистой функции. ^[1] Они также участвуют в регуляции ремоделирования сосудов, воспаления и апоптоза . Одним из основных клинических применений натрийуретических пептидов является диагностика и лечение сердечной недостаточности. Повышенные уровни ANP и BNP обычно обнаруживаются у пациентов с сердечной недостаточностью и могут использоваться в качестве биомаркеров для диагностики и прогноза этого состояния. ^[1]

Таблица 1: Физиологическое действие натрийуретических пептидов. ^[1]
Орган-мишень	Биологические эффекты
Почка	Увеличение скорости клубочковой фильтрации за счет индуцирования вазодилатации приносящих артериол и вазоконстрикции выносящих артериол. Индукция натрийуреза путем ингибирования обменников Na+, H+ в проксимальных канальцах , котранспортеров Na+, Cl- в дистальных канальцах и каналов Na+ в собирательных трубочках. Натрийуретический и диуретический эффекты за счет увеличения мозгового кровотока. Индукция диуреза за счет ингибирования аргинин-вазопрессин -индуцированного включения аквапорина-2 в апикальную мембрану собирательных трубочек.
Сердечный	Преднагрузка и постнагрузка уменьшаются. Натрийуретический и мочегонный эффекты. Торможение ремоделирования сердца (гипертрофия и фиброз)
гемодинамический	Вазорелаксация (за счет острого воздействия на гладкомышечные клетки сосудов и хронического воздействия на проницаемость эндотелиальных клеток сосудов) Подавление пролиферации гладкомышечных клеток сосудов. Подавление сосудистого фиброза Уменьшение легочной гипертензии /фиброза Повышение капиллярной гидравлической проводимости Снижение сердечной преднагрузки и постнагрузки.
Эндокринный	Подавление следующего: − Ось ренин-ангиотензин-альдостерон − Симпатический отток − Аргинин вазопрессин − Эндотелин
Митогенез	Стимуляция роста длинных костей Ингибирование гипертрофии фибробластов , опосредованной факторами роста .

Натрийуретический пептид С-типа (CNP) преимущественно взаимодействует с NPR-B, что вызывает повышение концентрации цГМФ в клетке. Этот процесс может привести к нескольким физиологическим эффектам, таким как ремоделирование тканей, уменьшение легочной гипертензии и фиброза, а также стимуляция роста длинных трубчатых костей. ^[1] CNP имеет высокую концентрацию в эндотелиальных клетках сосудов и играет решающую роль в регуляции сосудистого тонуса благодаря своему сосудорасширяющему действию. Кроме того, было показано, что CNP оказывает антипролиферативное действие на гладкие мышцы сосудов и ингибирует миграцию гладкомышечных клеток коронарной артерии человека. ^[1]

Биологические эффекты и использование

Исследования на мышах помогли исследователям понять решающую роль ANP в предотвращении гипертонии или высокого кровяного давления. При исследовании мышей с дефицитом ANP у них проявлялись признаки гипертонии при потреблении слишком большого количества соли. ^[1] Аналогичным образом, когда у мышей отключался NPR-A, рецептор ANP, у них также наблюдалась гипертония и снижался ответ на диуретики. Это говорит о том, что ANP играет важную роль в регулировании артериального давления и баланса жидкости. ^[1] Интересно, что когда NPR-A был нокаутирован конкретно в эндотелиальных клетках, выстилающих кровеносные сосуды, у мышей наблюдался увеличенный объем плазмы , что позволяет предположить, что ANP может регулировать баланс жидкости, увеличивая проницаемость кровеносных сосудов в этих клетках. Эти данные показывают, что ANP и его рецептор NPR-A играют важную роль в регуляции кровяного давления и баланса жидкости у мышей. ^[1]

Последние достижения в биологии натрийуретических пептидов (НЧ) привели к разработке «дизайнерских» НП. Эти пептиды имеют большую площадь поверхности по сравнению с меньшими природными молекулами, что делает их более подходящими для активации специфических рецепторов с минимальными нецелевыми эффектами. ^[2] Хотя ингибирование ферментативной деградации пептидов может повысить уровень эндогенных пептидов, этого может быть недостаточно для достижения оптимальной стимуляции рецепторов. Таким образом, дизайнерские пептиды со специфическими свойствами могут стать новой стратегией улучшения существующих методов лечения. ^[2] Три дизайнерских наночастицы были созданы биоинженерией, протестированы в клеточных анализах и на моделях сердечной недостаточности на животных, прошли фармацевтические токсикологические исследования и получили одобрение FDA на проведение клинических исследований. ^[2]

Натрийуретические пептиды могут блокировать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) , которая регулирует артериальное давление. Исследования показали, что ANP может подавлять секрецию ренина и выработку альдостерона . Кроме того, натрийуретические пептиды подавляют симпатическую нервную систему (СНС) , которая контролирует реакцию организма «бей или беги». ^[1] Взаимосвязь между натрийуретическими пептидами и вазопрессином , гормоном, регулирующим водный баланс, была обнаружена в ходе исследований, которые показали, что ANP может подавлять передачу сигналов вазопрессина. Исследователи работают над тем, чтобы лучше понять эту взаимосвязь. Исследования на животных показывают возможность использования антагониста рецептора вазопрессина вместе с BNP для улучшения функции сердца и кровотока. ^[1]

Натрийуретический пептид B-типа (BNP) и его прогормон NT-proBNP особенно полезны при диагностике сердечной недостаточности, поскольку их уровень в крови увеличивается вместе с тяжестью состояния. ^[3] Быстрое тестирование BNP и NT-proBNP также может помочь отличить одышку, вызванную причинами, связанными с сердцем и легкими. Мониторинг уровней NT-proBNP с течением времени может предоставить важную информацию об индивидуальном риске развития сердечной недостаточности или сердечно-сосудистых заболеваний в будущем. ^[3]

Может быть трудно определить, есть ли у кого-то проблемы с дыханием из-за проблем с сердцем или легкими. Однако это часто можно уточнить с помощью таких тестов, как рентген и анализ крови. ^[3] Быстрое тестирование BNP и NT-proBNP также может определить, связана ли проблема с сердцем или легкими, хотя определенные проблемы с легкими также могут повышать уровень NP. В связи с этим уровни BNP могут быть высокими не только в случаях сердечной недостаточности. ^[3]

Основные типы

Предсердный натрийуретический пептид (ANP)

Человеческий ген, который производит ANP, называется NPPA, и он находится на хромосоме 1 в месте 1p36.21. Ген имеет длину около двух тысяч оснований и состоит из трех частей, называемых экзонами , и двух, называемых интронами . МРНК . этого гена образует белок препроАНП, состоящий из 151 части, называемой аминокислотой ^[3] Первые 25 частей удаляются, чтобы создать белок из 126 частей, называемый proANP, который хранится в предсердных гранулах. Когда организму необходим ANP, корин (фермент) расщепляет проANP, образуя активную форму ANP, длина которой составляет 28 аминокислот. ^[3]

Мозговой натрийуретический пептид (BNP)

BNP был впервые обнаружен в тканях мозга свиньи, но позже его в большем количестве обнаружили в сердце (Mukoyama et al. 1991; Mukoyama et al. 1990). Человеческий ген, кодирующий BNP, называется NPPB (GeneID 4879) и расположен на хромосоме 1 в районе 1p36.2. У мышей NPPb обнаружен на хромосоме 4. ^[3] NPPB имеет три экзона и два интрона, а его препроBNP состоит из 134 аминокислот. Он включает в себя сигнальную последовательность из 26 аминокислот, за которой следуют 108 аминокислот, содержащих proBNP. В отличие от ANP, последовательность BNP не одинакова у разных видов. ^[3]

Натрийуретический пептид С-типа (CNP)

Натрийуретический пептид CNP был первоначально обнаружен в экстрактах мозга свиньи. Большая часть CNP обнаруживается в головном мозге, хотя его также можно обнаружить в хондроцитах и клетках, выстилающих кровеносные сосуды. Человеческий ген CNP (NPPC), в отличие от генов ANP и BNP, расположен на хромосоме 2 и состоит всего из двух экзонов и одного интрона. ^[3] Ген CNP также расположен на хромосоме 2 у мышей. Белок длиной 126 аминокислот, продуцируемый NPPC, имеет сигнальную последовательность из 23 аминокислот, а затем сегмент proCNP из 103 аминокислот. ^[3]

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с Кувахара, Коитиро (01 ноября 2021 г.). «Система натрийуретических пептидов при сердечной недостаточности: диагностические и терапевтические значения» . Фармакология и терапия . 227 : 107863. doi : 10.1016/j.pharmthera.2021.107863 . ISSN 0163-7258 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Сангаралингем, С. Джесон; Кун, Микаэла; Кэнноне, Валентина; Чен, Хорнг Х; Бернетт-младший, Джон С. (25 августа 2022 г.). «Пути натрийуретических пептидов при сердечной недостаточности: дальнейшие терапевтические возможности» . Сердечно-сосудистые исследования . 118 (18): 3416–3433 – через Oxford Academic.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот Поттер, Линкольн Р.; Йодер, Андреа Р.; Флора, Дарси Р.; Антос, Лаура К.; Дики, Дебора М. (2009), Шмидт, Харальд ХХВ; Хофманн, Франц; Сташ, Йоханнес-Петер (ред.), «Натрийуретические пептиды: их структуры, рецепторы, физиологические функции и терапевтическое применение» , цГМФ: генераторы, эффекторы и терапевтическое значение , Справочник по экспериментальной фармакологии, том. 191, нет. 191, Берлин, Гейдельберг: Springer, стр. 341–366, doi : 10.1007/978-3-540-68964-5_15 , ISBN. 978-3-540-68964-5 , PMC 4855512 , PMID 19089336 , получено 18 апреля 2023 г.
^ Пандит, Кошик; Мукхопадьяй, Прадип; Гош, Суджой; Чоудхури, Субханкар (15 октября 2011 г.). «Натрийуретические пептиды: Диагностическое и терапевтическое применение» . Индийский журнал эндокринологии и метаболизма . 15 (8): С345-53. дои : 10.4103/2230-8210.86978 . ISSN 2230-8210 . ПМК 3230091 . ПМИД 22145138 .

Внешние ссылки

Натрийуретики + пептиды Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

[:0-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с Кувахара, Коитиро (01 ноября 2021 г.). «Система натрийуретических пептидов при сердечной недостаточности: диагностические и терапевтические значения» . Фармакология и терапия . 227 : 107863. doi : 10.1016/j.pharmthera.2021.107863 . ISSN 0163-7258 .

[:2-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Сангаралингем, С. Джесон; Кун, Микаэла; Кэнноне, Валентина; Чен, Хорнг Х; Бернетт-младший, Джон С. (25 августа 2022 г.). «Пути натрийуретических пептидов при сердечной недостаточности: дальнейшие терапевтические возможности» . Сердечно-сосудистые исследования . 118 (18): 3416–3433 – через Oxford Academic.

[:1-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот Поттер, Линкольн Р.; Йодер, Андреа Р.; Флора, Дарси Р.; Антос, Лаура К.; Дики, Дебора М. (2009), Шмидт, Харальд ХХВ; Хофманн, Франц; Сташ, Йоханнес-Петер (ред.), «Натрийуретические пептиды: их структуры, рецепторы, физиологические функции и терапевтическое применение» , цГМФ: генераторы, эффекторы и терапевтическое значение , Справочник по экспериментальной фармакологии, том. 191, нет. 191, Берлин, Гейдельберг: Springer, стр. 341–366, doi : 10.1007/978-3-540-68964-5_15 , ISBN. 978-3-540-68964-5 , PMC 4855512 , PMID 19089336 , получено 18 апреля 2023 г.

[:3-4] Пандит, Кошик; Мукхопадьяй, Прадип; Гош, Суджой; Чоудхури, Субханкар (15 октября 2011 г.). «Натрийуретические пептиды: Диагностическое и терапевтическое применение» . Индийский журнал эндокринологии и метаболизма . 15 (8): С345-53. дои : 10.4103/2230-8210.86978 . ISSN 2230-8210 . ПМК 3230091 . ПМИД 22145138 .

[1]

[2]

[3]

[4]