Эндотелин
| Семейство эндотелинов | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Эндотелин | ||
| Пфам | PF00322 | ||
| ИнтерПро | ИПР001928 | ||
| PROSITE | PDOC00243 | ||
| СКОП2 | 1edp / SCOPe / СУПФАМ | ||
| Суперсемейство OPM | 147 | ||
| белок OPM | 3 см в час | ||
| |||
| Эндотелин 1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ЭДН1 | ||
| ген NCBI | 1906 | ||
| HGNC | 3176 | ||
| МОЙ БОГ | 131240 | ||
| RefSeq | НМ_001955 | ||
| ЮниПрот | P05305 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 6 п23-п24 | ||
| |||
| Эндотелин 2 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ЭДН2 | ||
| ген NCBI | 1907 | ||
| HGNC | 3177 | ||
| МОЙ БОГ | 131241 | ||
| RefSeq | НМ_001956 | ||
| ЮниПрот | P20800 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 1 стр.34 | ||
| |||
| Эндотелин 3 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ЭДН3 | ||
| HGNC | 3178 | ||
| МОЙ БОГ | 131242 | ||
| RefSeq | НМ_000114 | ||
| ЮниПрот | P14138 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 20 q13.2-q13.3 | ||
| |||
Эндотелины представляют собой пептиды с рецепторами и действием во многих органах тела. [1] [2] [3] Эндотелин сужает кровеносные сосуды и повышает кровяное давление. Эндотелины обычно поддерживаются в равновесии с помощью других механизмов, но при их сверхэкспрессии они способствуют повышению кровяного давления ( гипертонии ), болезням сердца и, возможно, другим заболеваниям. [1] [4]
Эндотелины представляют собой из 21 аминокислоты сосудосуживающие пептиды , продуцируемые преимущественно в эндотелии и играющие ключевую роль в сосудистом гомеостазе . Эндотелины участвуют в сосудистых заболеваниях нескольких систем органов, включая сердце, легкие, почки и мозг. [5] [6] По состоянию на 2018 год эндотелины продолжаются обширными фундаментальными и клиническими исследованиями для определения их роли в нескольких системах органов. [1] [7] [8] [9]
Этимология
[ редактировать ]Эндотелины получили свое название от их выделения в культивируемых эндотелиальных клетках . [1] [10]
Изоформы
[ редактировать ]Существует три изоформы пептида (идентифицированные как ET-1, 2, 3), каждая из которых кодируется отдельным геном, с различными областями экспрессии и связывания по крайней мере с четырьмя известными рецепторами эндотелина : ET A , ET B1 , ET B2 и И Т. Д . [1] [11]
Человеческие гены эндотелина-1 (ET-1), эндотелина-2 (ET-2) и эндотелина-3 (ET-3) расположены на хромосомах 6, 1 и 20 соответственно. [2]
Механизм действия и функции
[ редактировать ]Эндотелин функционирует посредством активации двух рецепторов, связанных с G-белком , эндотелина А и рецептора эндотелина B (ETA и ETB соответственно). [2] Эти два подтипа рецептора эндотелина различают в лаборатории по порядку их сродства к трем пептидам эндотелина: рецептор ЕТА селективен к ET-1, тогда как рецептор ETB имеет одинаковое сродство ко всем трем пептидам ET. [2] Два типа рецептора ЭТ распределены по разным клеткам и органам , но с разными уровнями экспрессии и активности, что указывает на многоорганную систему ЭТ. [2] Большинство рецепторов эндотелина в коре головного мозга человека (~90%) относятся к подтипу ETB. [12]
Эндотелин-1 — наиболее мощное эндогенное химическое вещество, влияющее на тонус сосудов во всех системах органов. [2] [13] Секреция эндотелина-1 сосудистым эндотелием сигнализирует о вазоконстрикции и влияет на локальный клеточный рост и выживаемость. [13] ET-1 вовлечен в развитие и прогрессирование ряда сердечно-сосудистых заболеваний , таких как атеросклероз и гипертония . [13] Эндотелин также играет роль в митогенезе , выживании клеток, ангиогенезе , росте костей, функции ноцицепторов и механизмах возникновения рака. [2] Клинически анти-ЭТ препараты используются для лечения легочной артериальной гипертензии . [2] [13]
Эндотелин-2 отличается от эндотелина-1 двумя аминокислотами и иногда имеет такое же сродство, как эндотелин-1, к рецепторам ЭТА и ЭТБ. Исследования показали, что эндотелин-2 играет значительную роль в физиологии яичников и может влиять на патофизиологию сердечной недостаточности, иммунизацию и рак. [12]
Физиологические эффекты
[ редактировать ]Эндотелины являются наиболее мощными из известных сосудосуживающих средств. [1] [14] Перепроизводство эндотелина в легких может вызвать легочную гипертензию , которую в предварительных исследованиях можно было лечить бозентаном , ситаксентаном или амбризентаном . [1]
Эндотелины участвуют в сердечно-сосудистой функции, водно- электролитном гомеостазе и нейрональных механизмах в различных типах клеток. [1] Рецепторы эндотелина присутствуют в трех долях гипофиза. [15] которые проявляют повышенную метаболическую активность при воздействии ET-1 в крови или желудочковой системе. [16]
ET-1 способствует сосудистой дисфункции, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно атеросклерозом и гипертонией . [17] Рецептор ET A для ET-1 преимущественно расположен на гладкомышечных клетках сосудов, опосредуя вазоконстрикцию, тогда как рецептор ET B для ET-1 преимущественно расположен на эндотелиальных клетках, вызывая расширение сосудов из-за высвобождения оксида азота . [17]
Связывание тромбоцитов с эндотелиальных клеток рецептором LOX-1 вызывает высвобождение эндотелина, что вызывает эндотелиальную дисфункцию . [18]
Клиническое значение
[ редактировать ]Повсеместное распространение пептидов и рецепторов эндотелина предполагает участие в широком спектре физиологических и патологических процессов в различных системах органов . [1] Среди многочисленных заболеваний, потенциально возникающих в результате нарушения регуляции эндотелина, можно выделить:
- несколько видов рака [2] [19]
- церебральный вазоспазм после субарахноидального кровоизлияния [20]
- артериальная гипертензия , легочная гипертензия и другие сердечно-сосудистые заболевания [2]
- обезболивание [21]
- гипертрофия сердца и сердечная недостаточность [2]
- Геморрагическая лихорадка Денге
- Диабет второго типа
- некоторые случаи болезни Гиршпрунга
При инсулинорезистентности высокий уровень инсулина в крови приводит к увеличению выработки и активности ET-1, что способствует сужению сосудов и повышению артериального давления . [22]
ET-1 ухудшает усвоение глюкозы скелетными мышцами у пациентов с резистентностью к инсулину, тем самым ухудшая резистентность к инсулину . [23]
В предварительных исследованиях было показано, что инъекция эндотелина-1 в боковой желудочек головного мозга мощно стимулирует метаболизм глюкозы в определенных взаимосвязанных цепях мозга и вызывает судороги , что указывает на его потенциал для разнообразных нервных эффектов при таких состояниях, как эпилепсия . [24] Рецепторы эндотелина-1 существуют в нейронах головного мозга , что указывает на их потенциальную роль в нервных функциях. [2]
Антагонисты
[ редактировать ]Самыми ранними антагонистами, обнаруженными для ET A, были BQ123 , а для ET B - BQ788 . [10] Селективный антагонист ET A , амбризентан, был одобрен для лечения легочной артериальной гипертензии в 2007 году, за ним последовал более селективный антагонист ET A , ситаксентан , который позже был отменен из-за потенциально летального воздействия на печень. [1] Бозентан был предшественником мацитентана , который был одобрен в 2013 году. [1]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Давенпорт А.П., Гайндман К.А., Даун Н., Саутэн С., Кохан Д.Е., Поллок Дж.С. и др. (апрель 2016 г.). «Эндотелин» . Фармакологические обзоры . 68 (2): 357–418. дои : 10.1124/пр.115.011833 . ПМЦ 4815360 . ПМИД 26956245 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Каванабэ Ю., Наули С.М. (январь 2011 г.). «Эндотелин» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 68 (2): 195–203. дои : 10.1007/s00018-010-0518-0 . ПМК 3141212 . ПМИД 20848158 .
- ^ Кедзерский Р.М., Янагисава М. (2001). «Система эндотелина: палка о двух концах в здоровье и болезни». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 41 : 851–76. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.41.1.851 . ПМИД 11264479 .
- ^ Магуайр Джей-Джей, Davenport AP (декабрь 2014 г.). «Эндотелин @ 25 - новые агонисты, антагонисты, ингибиторы и новые горизонты исследований: обзор IUPHAR 12» . Британский журнал фармакологии . 171 (24): 5555–72. дои : 10.1111/bph.12874 . ПМК 4290702 . ПМИД 25131455 .
- ^ Агапитов А.В., Хейнс В.Г. (март 2002 г.). «Роль эндотелина в сердечно-сосудистых заболеваниях» . Журнал системы ренин-ангиотензин-альдостерон . 3 (1): 1–15. дои : 10.3317/jraas.2002.001 . ПМИД 11984741 . S2CID 11382836 .
- ^ Шинелли С. (2006). «Фармакология и физиопатология эндотелиновой системы головного мозга: обзор». Современная медицинская химия . 13 (6): 627–38. дои : 10.2174/092986706776055652 . ПМИД 16529555 .
- ^ Куанг ХИ, Ву Ю.Х., И QJ, Тянь Дж., Ву С., Шоу В.Н., Лу Т.В. (март 2018 г.). «Эффективность антагониста рецепторов эндотелина бозентана при легочной артериальной гипертензии, связанной с врожденным пороком сердца: систематический обзор и метаанализ» . Лекарство . 97 (10): e0075. дои : 10.1097/MD.0000000000010075 . ПМЦ 5882424 . ПМИД 29517668 .
- ^ Ильязи А., Аята С., Ашина М., Хугард А. (март 2018 г.). «Роль эндотелина в патофизиологии мигрени – систематический обзор». Текущие отчеты о боли и головной боли . 22 (4): 27. дои : 10.1007/s11916-018-0682-8 . ПМИД 29557064 . S2CID 35440852 .
- ^ Лу Й.П., Хасан А.А., Цзэн С., Хочер Б. (2017). «Концентрация ET-1 в плазме повышена у беременных женщин с гипертонией – метаанализ клинических исследований» . Исследование почек и артериального давления . 42 (4): 654–663. дои : 10.1159/000482004 . ПМИД 29212079 .
- ^ Jump up to: а б Тума РФ, Дуран В.Н., Лей К. (2008). Микроциркуляция (2-е изд.). Амстердам: Elsevier/Academic Press. стр. 305–307 . ISBN 978-0-12-374530-9 .
- ^ Бор В.Ф., Булпаеп Э.Л. (2009). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход (2-е Международное изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс/Эльзевир. п. 480. ИСБН 978-1-4377-2017-4 .
- ^ Jump up to: а б Линг Л., Магуайр Джей Джей, Давенпорт AP (январь 2013 г.). «Эндотелин-2, забытая изоформа: новая роль в сердечно-сосудистой системе, развитии яичников, иммунологии и раке» . Британский журнал фармакологии . 168 (2): 283–95. дои : 10.1111/j.1476-5381.2011.01786.x . ПМЦ 3572556 . ПМИД 22118774 .
- ^ Jump up to: а б с д Мияучи Т., Сакаи С. (январь 2019 г.). «Эндотелин и сердце в здоровье и заболеваниях». Пептиды . 111 : 77–88. doi : 10.1016/j.peptides.2018.10.002 . ПМИД 30352269 . S2CID 53029198 .
- ^ Крейг CR, Ститцель Р.Э. (2004). Современная фармакология с клиническим применением (6-е изд.). Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 215 . ISBN 978-0-7817-3762-3 .
- ^ Ланге М., Паготто У., Реннер У., Арцбергер Т., Оклер Р., Сталла Г.К. (май 2002 г.). «Роль эндотелинов в регуляции функции гипофиза». Экспериментальная и клиническая эндокринология и диабет . 110 (3): 103–12. дои : 10.1055/s-2002-29086 . ПМИД 12012269 .
- ^ Гросс ПМ, Уэйнман Д.С., Эспиноза Ф.Дж. (август 1991 г.). «Дифференцированная метаболическая стимуляция долей гипофиза крыс периферическим и центральным эндотелином-1». Эндокринология . 129 (2): 1110–2. дои : 10.1210/эндо-129-2-1110 . ПМИД 1855455 .
- ^ Jump up to: а б Бём Ф., Пернов Дж. (октябрь 2007 г.). «Важность эндотелина-1 для сосудистой дисфункции при сердечно-сосудистых заболеваниях» . Сердечно-сосудистые исследования . 76 (1): 8–18. doi : 10.1016/j.cardiores.2007.06.004 . ПМИД 17617392 . S2CID 16753650 .
- ^ Какутани М., Масаки Т., Савамура Т. (январь 2000 г.). «Взаимодействие тромбоцитов и эндотелия, опосредованное лектиноподобным окисленным рецептором липопротеина низкой плотности-1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (1): 360–4. Бибкод : 2000PNAS...97..360K . дои : 10.1016/j.biochi.2016.10.010 . ПМК 26668 . ПМИД 10618423 .
- ^ Баньято А, Розано Л (2008). «Ось эндотелина при раке». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 40 (8): 1443–51. doi : 10.1016/j.biocel.2008.01.022 . ПМИД 18325824 .
- ^ Макдональд Р.Л., Плута Р.М., Чжан Дж.Х. (май 2007 г.). «Церебральный вазоспазм после субарахноидального кровоизлияния: новая революция». Природная клиническая практика. Неврология . 3 (5): 256–63. дои : 10.1038/ncpneuro0490 . ПМИД 17479073 . S2CID 19602552 .
- ^ Хасуэ Ф., Куваки Т., Кисануки Ю.Ю., Янагисава М., Мория Х., Фукуда Ю., Симояма М. (2005). «Повышенная чувствительность к острой и постоянной боли у мышей с нокаутом нейрон-специфического эндотелина-1». Нейронаука . 130 (2): 349–58. doi : 10.1016/j.neuroscience.2004.09.036 . ПМИД 15664691 . S2CID 23517779 .
- ^ Потенца М.А., Аддаббо Ф, Монтаньани М (сентябрь 2009 г.). «Сосудистые действия инсулина с последствиями для эндотелиальной дисфункции». Американский журнал физиологии. Эндокринология и обмен веществ . 297 (3): E568-77. дои : 10.1152/ajpendo.00297.2009 . ПМИД 19491294 .
- ^ Шемякин А., Салехзаде Ф., Бём Ф., Аль-Халили Л., Гонон А., Вагнер Х. и др. (май 2010 г.). «Регуляция поглощения глюкозы эндотелином-1 в скелетных мышцах человека in vivo и in vitro» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 95 (5): 2359–66. дои : 10.1210/jc.2009-1506 . ПМИД 20207830 .
- ^ Чу Б.Х., Уивер Д.Ф., Гросс П.М. (май 1995 г.). «Дозозависимая мощная стимуляция мозга нейропептидом эндотелином-1 после внутрижелудочкового введения крысам, находящимся в сознании». Фармакология, биохимия и поведение . 51 (1): 37–47. дои : 10.1016/0091-3057(94)00332-D . ПМИД 7617731 . S2CID 9264919 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Эндотелины Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
