Активин и ингибин
| ингибин, альфа | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ИНХА | ||
| ген NCBI | 3623 | ||
| HGNC | 6065 | ||
| МОЙ БОГ | 147380 | ||
| RefSeq | НМ_002191 | ||
| ЮниПрот | P05111 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 2 q33-четверть | ||
| |||
| ингибин, бета А | |||
|---|---|---|---|
 Димер активина из 2ARV.pdb | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | ИНХБА | ||
| Альт. символы | активин А | ||
| ген NCBI | 3624 | ||
| HGNC | 6066 | ||
| МОЙ БОГ | 147290 | ||
| RefSeq | НМ_002192 | ||
| ЮниПрот | P08476 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 7 п15-п13 | ||
| |||
| ингибин, бета B | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ИНХББ | ||
| Альт. символы | активин Б | ||
| ген NCBI | 3625 | ||
| HGNC | 6067 | ||
| МОЙ БОГ | 147390 | ||
| RefSeq | НМ_002193 | ||
| ЮниПрот | P09529 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 2 цен-q13 | ||
| |||
| ингибин, бета С | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ИНХБК | ||
| Альт. символы | активин С | ||
| ген NCBI | 3626 | ||
| HGNC | 6068 | ||
| МОЙ БОГ | 601233 | ||
| RefSeq | НМ_005538 | ||
| ЮниПрот | P55103 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 12 q13 | ||
| |||
| ингибин, бета E | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ИНХБЕ | ||
| Альт. символы | активин Е | ||
| ген NCBI | 83729 | ||
| HGNC | 24029 | ||
| МОЙ БОГ | 612031 | ||
| RefSeq | НМ_031479 | ||
| ЮниПрот | P58166 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 12 q13.2 | ||
| |||
Активин и ингибин — два близкородственных белковых комплекса , обладающие почти прямо противоположными биологическими эффектами. Выявлен в 1986 г. [1] [2] Активин усиливает ФСГ биосинтез и секрецию , участвует в регуляции менструального цикла . Было обнаружено, что активин выполняет многие другие функции, включая роль в пролиферации клеток, дифференцировке , апоптозе , [3] метаболизм , гомеостаз , иммунный ответ , заживление ран , [4] и эндокринную функцию. И наоборот, ингибин подавляет синтез ФСГ и ингибирует секрецию ФСГ. [5] Гипотеза о существовании ингибина была выдвинута еще в 1916 году; однако его существование не было продемонстрировано до Нины Шварц и Корнелии Ченнинг в середине 1970-х годов, после чего десять лет спустя оба белка были молекулярно охарактеризованы. работы [6]
Активин представляет собой димер , состоящий из двух идентичных или очень похожих бета-субъединиц. Ингибин также представляет собой димер, где первый компонент представляет собой бета-субъединицу, аналогичную или идентичную бета-субъединице активина. Однако, в отличие от активина, второй компонент димера ингибина представляет собой более отдаленную альфа-субъединицу. [7] [8] Активин, ингибин и ряд других структурно родственных белков, таких как антимюллеров гормон , костный морфогенетический белок и фактор дифференцировки роста, принадлежат к суперсемейству белков TGF-β . [9]
Структура
[ редактировать ]Белковые комплексы активина и ингибина имеют димерную структуру, и в каждом комплексе два мономера связаны друг с другом одной дисульфидной связью . [10] Кроме того, оба комплекса происходят из одного и того же семейства родственных генов и белков, но различаются субъединичным составом. [7] Ниже приведен список наиболее распространенных комплексов ингибина и активина и их субъединичный состав:
|  | |||||||||||||||||||||||||||
альфа- и бета-субъединиц составляет примерно 25% Сходство последовательностей , тогда как сходство между бета-субъединицами составляет примерно 65%. [9]
У млекопитающих описаны четыре бета-субъединицы, называемые активином β A , активином β B активином β C и активином β E. , Активин β A и β B идентичны двум бета-субъединицам ингибина. Пятая субъединица, активин β D , описана у Xenopus laevis . Две субъединицы активина β A дают начало активину A, одна субъединица β A и одна субъединица β B дают начало активину AB и так далее. Описаны различные, но не все теоретически возможные гетеродимеры. [11] [12] Субъединицы связаны одинарной ковалентной дисульфидной связью.
Субъединица β C способна образовывать гетеродимеры активина с субъединицами β A или β B, но не способна димеризоваться с ингибином α. [13]
Функция
[ редактировать ]Активин
[ редактировать ]Активин вырабатывается в половых железах , гипофизе , плаценте и других органах:
- В фолликуле яичника активин увеличивает связывание ФСГ и индуцированную ФСГ ароматизацию . Он участвует в андрогенов, синтезе усиливая действие ЛГ в яичниках и семенниках . У мужчин активин усиливает сперматогенез .
- Активин сильно экспрессируется в поврежденной коже , а сверхэкспрессия активина в мышей улучшает эпидермисе трансгенных заживление ран и усиливает образование рубцов . Его действие на заживление ран и морфогенез кожи заключается в стимуляции кератиноцитов и стромальных клеток . дозозависимой [14]
- Активин также регулирует морфогенез ветвящихся органов, таких как простата , легкие и особенно почки . Активин А увеличил уровень экспрессии коллагена I типа, что позволяет предположить, что активин А действует как мощный активатор фибробластов .
- Недостаток активина во время развития приводит к дефектам развития нервной системы.
- Повышение регуляции активина А приводит плюрипотентные стволовые клетки к мезоэнтодермальной судьбе и, таким образом, обеспечивает полезный инструмент для дифференциации стволовых клеток и образования органоидов . [15]
Ингибин
[ редактировать ]Как у женщин, так и у мужчин ингибин подавляет выработку ФСГ . Ингибин не ингибирует секрецию ГнРГ гипоталамусом. [16] [17] Однако общий механизм различается у разных полов:
У женщин
[ редактировать ]Ингибин вырабатывается в половых железах , гипофизе , плаценте , желтом теле и других органах.
ФСГ стимулирует секрецию ингибина гранулезными клетками фолликулов яичников . В свою очередь, ингибин подавляет ФСГ.
- Ингибин B достигает пика в ранней и средней фолликулярной фазе , а второй пик — во время овуляции .
- Ингибин А достигает своего пика в середине лютеиновой фазы .
Секреция ингибина снижается под действием ГнРГ и усиливается инсулиноподобным фактором роста -1 (ИФР-1).
У мужчин
[ редактировать ]Секретируется клетками Сертоли . [18] Расположены в семенных канальцах внутри семенников . Андрогены стимулируют выработку ингибина; этот белок может также помочь локально регулировать сперматогенез . [19]
Механизм действия
[ редактировать ]Активин
[ редактировать ]Как и другие члены суперсемейства, активины взаимодействуют с двумя типами трансмембранных рецепторов клеточной поверхности (типы I и II), которые обладают внутренней серин/треониновой киназной активностью в своих цитоплазматических доменах:
Активин связывается с рецептором активина типа II и инициирует каскадную реакцию, которая приводит к рекрутированию, фосфорилированию и активации рецептора активина типа I. Затем он взаимодействует и фосфорилирует SMAD2 и SMAD3 , два цитоплазматических белка SMAD .
Затем Smad3 транслоцируется в ядро и взаимодействует с SMAD4 посредством мультимеризации, что приводит к их модуляции в виде комплексов транскрипционных факторов, ответственных за экспрессию большого количества генов.
Ингибин
[ редактировать ]В отличие от активина, о механизме действия ингибина известно гораздо меньше, но он может включать конкуренцию с активином за связывание с рецепторами активина и/или связывание со специфичными для ингибина рецепторами. [8]
Клиническое значение
[ редактировать ]Активин
[ редактировать ]Активина А больше в жировой ткани у тучных людей по сравнению с худыми людьми. [20] Активин А способствует пролиферации адипоцитов клеток-предшественников , ингибируя при этом их дифференцировку в адипоциты. [20] Активин А также увеличивает количество воспалительных цитокинов в макрофагах . [20]
Мутация в гене рецептора активина ACVR1 приводит к прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии — смертельному заболеванию, при котором мышцы и мягкие ткани постепенно заменяются костной тканью. [21] Это состояние характеризуется образованием дополнительного скелета, что приводит к обездвиживанию и, в конечном итоге, к смерти от удушья. [21] Мутация ACVR1 приводит к тому, что активин А, который обычно действует как антагонист рецептора и блокирует остеогенез (рост костей), ведет себя как агонист рецептора и вызывает гиперактивный рост костей. [21] 2 сентября 2015 года компания Regeneron Pharmaceuticals объявила, что разработала антитело к активину А , которое эффективно излечивает заболевание на животной модели этого заболевания. [22]
Мутации в гене ACVR1 также связаны с раком, особенно с диффузной внутренней глиомой моста (DIPG). [23] [24] [25]
Повышенные уровни активина B при нормальных уровнях активина A являются возможным биомаркером миалгического энцефаломиелита/синдрома хронической усталости . [26]
Активин А сверхэкспрессируется при многих видах рака . Было показано, что он способствует онкогенезу , препятствуя адаптивному противоопухолевому иммунному ответу при меланоме . [27]
Ингибин
[ редактировать ]Количественное определение ингибина А является частью пренатального квадро-скрининга , который можно проводить во время беременности на сроке беременности 16–18 недель. Повышенный уровень ингибина А (наряду с повышенным уровнем бета-ХГЧ , снижением АФП и снижением эстриола ) свидетельствует о наличии у плода синдрома Дауна . [28] В качестве скринингового теста аномальные результаты четырехэкранного теста должны сопровождаться более точными тестами.
Его также использовали в качестве маркера рака яичников . [29] [30]
Ингибин В может быть использован в качестве маркера функции сперматогенеза и мужского бесплодия . Средний уровень ингибина B в сыворотке значительно выше у фертильных мужчин (приблизительно 140 пг/мл), чем у бесплодных мужчин (приблизительно 80 пг/мл). [31] У мужчин с азооспермией положительный тест на ингибин B немного повышает шансы на успешное наступление беременности путем экстракции сперматозоидов из яичек (TESE), хотя связь не очень существенна, имея чувствительность 0,65 (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,56). –0,74) и специфичность 0,83 (ДИ: 0,64–0,93) для прогнозирования наличия сперматозоидов в яичках при необструктивной азооспермии. [32]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Вейл В., Ривьер Дж., Воган Дж., МакКлинток Р., Корриган А., Ву В. и др. (1986). «Очистка и характеристика белка, высвобождающего ФСГ, из фолликулярной жидкости яичников свиней». Природа . 321 (6072): 776–9. Бибкод : 1986Natur.321..776V . дои : 10.1038/321776a0 . ПМИД 3012369 . S2CID 4365045 .
- ^ Лин Н., Ин С.Ю., Уэно Н., Симасаки С., Эш Ф., Хотта М. и др. (1986). «Гипофизарный ФСГ высвобождается гетеродимером бета-субъединиц двух форм ингибина». Природа . 321 (6072): 779–82. Бибкод : 1986Natur.321..779L . дои : 10.1038/321779a0 . ПМИД 3086749 . S2CID 38100413 .
- ^ Чен Ю.Г., Ван Ц., Линь С.Л., Чанг К.Д., Чуанг Дж., Чунг Дж. и др. (май 2006 г.). «Передача сигналов активина и его роль в регуляции пролиферации клеток, апоптоза и канцерогенеза» . Экспериментальная биология и медицина . 231 (5): 534–44. дои : 10.1177/153537020623100507 . ПМИД 16636301 . S2CID 39050907 .
- ^ Сулик С., Ванкелл М., Альцгеймер С., Вернер С. (октябрь 2004 г.). «Активин: важный регулятор заживления ран, фиброза и нейропротекции». Молекулярная и клеточная эндокринология . 225 (1–2): 127–32. дои : 10.1016/j.mce.2004.07.011 . ПМИД 15451577 . S2CID 6943949 .
- ^ ван Зонневельд П., Шеффер Г.Дж., Брукманс Ф.Дж., Бланкенштейн М.А., де Йонг Ф.Х., Луман К.В. и др. (март 2003 г.). «Объясняют ли нарушения цикла возрастное снижение женской фертильности? Характеристики цикла женщин старше 40 лет по сравнению с контрольной популяцией молодых женщин» . Репродукция человека . 18 (3): 495–501. дои : 10.1093/humrep/deg138 . ПМИД 12615813 .
- ^ Маканджи Ю., Чжу Дж., Мишра Р., Холмквист С., Вонг В.П., Шварц Н.Б. и др. (октябрь 2014 г.). «Ингибин в 90 лет: от открытия к клиническому применению, исторический обзор» . Эндокринные обзоры . 35 (5): 747–94. дои : 10.1210/er.2014-1003 . ПМК 4167436 . ПМИД 25051334 .
- ^ Jump up to: а б Бургер Х.Г., Игараси М. (апрель 1988 г.). «Ингибин: определение и номенклатура, включая родственные вещества». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 66 (4): 885–6. ПМИД 3346366 .
- ^ Jump up to: а б Робертсон Д.М., Бургер Х.Г., Фуллер П.Дж. (март 2004 г.). «Ингибин/активин и рак яичников» . Эндокринный рак . 11 (1): 35–49. дои : 10.1677/erc.0.0110035 . ПМИД 15027884 . S2CID 12202820 .
- ^ Jump up to: а б Кингсли DM (январь 1994 г.). «Суперсемейство TGF-бета: новые члены, новые рецепторы и новые генетические тесты функций у разных организмов» . Гены и развитие . 8 (2): 133–46. дои : 10.1101/gad.8.2.133 . ПМИД 8299934 .
- ^ Ин С.Ю. (декабрь 1987 г.). «Ингибины и активины: химические свойства и биологическая активность». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 186 (3): 253–64. дои : 10.3181/00379727-186-42611a . ПМИД 3122219 . S2CID 36872324 .
- ^ Сюй П., Холл А.К. (ноябрь 2006 г.). «Роль активина в индукции нейропептидов и болевых ощущениях». Биология развития . 299 (2): 303–9. дои : 10.1016/j.ydbio.2006.08.026 . ПМИД 16973148 .
- ^ Дели А., Крейдл Э., Сантифаллер С., Троттер Б., Сейр К., Бергер В. и др. (март 2008 г.). «Активины и антагонисты активина при гепатоцеллюлярной карциноме» . Всемирный журнал гастроэнтерологии . 14 (11): 1699–709. дои : 10.3748/wjg.14.1699 . ПМЦ 2695910 . ПМИД 18350601 .
- ^ Меллор С.Л., Крэнфилд М., Райс Р., Педерсен Дж., Кансилла Б., де Крецер Д. и др. (декабрь 2000 г.). «Локализация бета(А)-, бета(В)- и бета(С)-субъединиц активина в предстательной железе человека и доказательства образования новых гетеродимеров активина бета(С)-субъединицы» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 85 (12): 4851–8. дои : 10.1210/jcem.85.12.7052 . ПМИД 11134153 .
- ^ Бамбергер С., Шерер А., Анциферова М., Тихсен Б., Панков С., Мюллер М. и др. (9 марта 2021 г.). «Активин контролирует морфогенез кожи и заживление ран преимущественно через стромальные клетки и в зависимости от концентрации через кератиноциты» . Американский журнал патологии . 167 (3): 733–747. дои : 10.1016/S0002-9440(10)62047-0 . ПМЦ 1698729 . ПМИД 16127153 .
- ^ Пауклин С., Валье Л. (2015). «Передача сигналов активина/узла в стволовых клетках» . Разработка . 142 (4): 607–19. дои : 10.1242/dev.091769 . ПМИД 25670788 .
- ^ Луизи С., Флорио П., Рейс Ф.М., Петралья Ф. (2005). «Ингибины в женской и мужской репродуктивной физиологии: роль в гаметогенезе, зачатии, имплантации и ранней беременности». Обновление репродукции человека . 11 (2): 123–35. дои : 10.1093/humupd/dmh057 . ПМИД 15618291 .
- ^ Ле Т, Бхушан В, Хофманн Дж (2012). Первая помощь для USMLE Шаг 1 . МакГроу Хилл. п. 534 . ISBN 978-0-07-177636-3 .
- ^ Скиннер М.К., Маклахлан Р.И., Бремнер В.Дж. (октябрь 1989 г.). «Стимуляция секреции ингибина клетками Сертоли тестикулярным паракринным фактором PModS». Молекулярная и клеточная эндокринология . 66 (2): 239–49. дои : 10.1016/0303-7207(89)90036-1 . hdl : 1773/4395 . ПМИД 2515083 . S2CID 21885326 .
- ^ Мичем С.Дж., Нишлаг Э., Симони М. (ноябрь 2001 г.). «Ингибин B в мужской репродукции: патофизиология и клиническое значение» . Европейский журнал эндокринологии . 145 (5): 561–71. дои : 10.1530/eje.0.1450561 . ПМИД 11720872 .
- ^ Jump up to: а б с Сарагоши Л.Е., Вдзеконски Б., Виллиджойс П., Кеофифат М., Маумус М., Чкониа Т. и др. (2010). «Активин А играет решающую роль в пролиферации и дифференцировке жировых предшественников человека» . Диабет . 59 (10): 2513–2521. дои : 10.2337/db10-0013 . ПМК 3279533 . ПМИД 20530742 .
- ^ Jump up to: а б с Шор Э.М., Сюй М., Фельдман Г.Дж., Фенстермахер Д.А., Чо Т.Дж., Чой И.Х. и др. (май 2006 г.). «Рекуррентная мутация в рецепторе BMP I типа ACVR1 вызывает наследственную и спорадическую прогрессирующую оссифицирующую фибродисплазию». Природная генетика . 38 (5): 525–527. дои : 10.1038/ng1783 . ПМИД 16642017 . S2CID 41579747 .
- ^ Джули Стенхейсен (2 сентября 2015 г.). «Ученые Regeneron открывают ключ к избыточному росту костей при редких заболеваниях» . Рейтер.
- ^ Тейлор К.Р., Маккей А., Трюффо Н., Баттерфилд Ю.С., Морозова О., Филипп С. и др. (май 2014 г.). «Рецидивирующие активирующие мутации ACVR1 при диффузной внутренней глиоме моста» . Природная генетика . 46 (5): 457–61. дои : 10.1038/ng.2925 . ПМК 4018681 . ПМИД 24705252 .
- ^ «Лечение рака мозга - Новости - Множественные прорывы в области лечения рака мозга у детей DIPG» . Фонд лечения рака мозга.
- ^ Бучкович П., Хоеман С., Ракопулос П., Пайович С., Летурно Л., Дзамба М. и др. (май 2014 г.). «Геномный анализ диффузных внутренних глиом моста идентифицирует три молекулярные подгруппы и рецидивирующие активирующие мутации ACVR1» . Природная генетика . 46 (5): 451–6. дои : 10.1038/ng.2936 . ПМЦ 3997489 . ПМИД 24705254 .
- ^ Лидбери Б.А., Кита Б., Льюис Д.П., Хейворд С., Ладлоу Х., Хеджер М.П. и др. (март 2017 г.). «Активин B — новый биомаркер для диагностики синдрома хронической усталости/миалгического энцефаломиелита (СХУ/МЭ): поперечное исследование» . Журнал трансляционной медицины . 15 (1): 60. дои : 10.1186/s12967-017-1161-4 . ПМЦ 5353946 . ПМИД 28302133 .
- ^ Донован П., Дубей О.А., Каллиойнен С., Роджерс К.В., Мюлеталер К., Мюллер П. и др. (декабрь 2017 г.). «Передача сигналов паракринного активина-А способствует росту и метастазированию меланомы посредством уклонения от иммунитета» . Журнал исследовательской дерматологии . 137 (12): 2578–2587. дои : 10.1016/j.jid.2017.07.845 . ПМИД 28844941 .
- ^ Эйткен Д.А., Уоллес Э.М., Кроссли Дж.А., Суонстон И.А., ван Паререн Ю., ван Маарле М. и др. (май 1996 г.). «Димерный ингибин А как маркер синдрома Дауна на ранних сроках беременности» . Медицинский журнал Новой Англии . 334 (19): 1231–6. дои : 10.1056/NEJM199605093341904 . ПМИД 8606718 .
- ^ Робертсон Д.М., Прюзерс Э., Джоблинг Т. (апрель 2007 г.). «Ингибин как диагностический маркер рака яичников». Письма о раке . 249 (1): 14–7. дои : 10.1016/j.canlet.2006.12.017 . ПМИД 17320281 .
- ^ Робертсон Д.М., Прюзерс Э., Бургер Х.Г., Джоблинг Т., Макнейладж Дж., Хили Д. (октябрь 2004 г.). «Ингибины и рак яичников». Молекулярная и клеточная эндокринология . 225 (1–2): 65–71. дои : 10.1016/j.mce.2004.02.014 . ПМИД 15451569 . S2CID 33801243 .
- ^ Майерс, генеральный менеджер, Ламберт-Мессерлиан, Сигман М. (декабрь 2009 г.). «Справочные данные по ингибину B для фертильных и бесплодных мужчин в Северо-Восточной Америке» . Фертильность и бесплодие . 92 (6): 1920–3. doi : 10.1016/j.fertnstert.2008.09.033 . ПМИД 19006797 .
- ^ Тулис К.А., Илиаду П.К., Венетис К.А., Цаметис С., Тарлатзис BC, Пападимас I и др. (2010). «Ингибин B и антимюллеров гормон как маркеры персистирующего сперматогенеза у мужчин с необструктивной азооспермией: метаанализ исследований диагностической точности» . Обновление репродукции человека . 16 (6): 713–24. дои : 10.1093/humupd/dmq024 . ПМИД 20601364 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Активин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Ингибин Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Груш М., Крейдл Э (1 августа 2008 г.). «Активин и фоллистатин в биологии печени и гепатоцеллюлярной карциноме» . Научные темы . Эльзевир. Архивировано из оригинала 9 декабря 2008 года . Проверено 24 декабря 2008 г.