Цербер (белок)
| ССЭР1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | CER1 , DAND4, cerberus 1, антагонисты BMP семейства DAN | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 603777 ; МГИ : 1201414 ; Гомологен : 3983 ; GeneCards : CER1 ; ОМА : CER1 – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Цербер — это белок , который у человека кодируется CER1 геном . [ 5 ] [ 6 ] Цербер – сигнальная молекула, способствующая формированию головы, сердца и лево-правой асимметрии внутренних органов. Этот ген немного варьируется от вида к виду, но его общие функции кажутся схожими.
Цербер секретируется передней висцеральной энтодермой и блокирует действие BMP, Nodal и Wnt, секретируемых примитивным узлом, что позволяет сформировать головную область. Это достигается за счет ингибирования образования мезодермы в этой области. [ 7 ] Xenopus Cerberus вызывает секрецию белка, который способен индуцировать образование эктопической головки. [ 8 ] Эксперименты с нокдауном помогли объяснить роль Цербера как в формировании головы, так и в левой и правой симметрии. Эти эксперименты показали, что Цербер помогает удержать Нодала от перехода на правую сторону развивающегося эмбриона, позволяя сформировать левую и правую асимметрию. [ 9 ] Вот почему неправильное выражение Цербера может привести к тому, что сердце свернется в противоположном направлении во время развития. [ 10 ] Когда Цербер «сбит с ног», а BMP и Wnt отрегулированы, голова не формируется. Другие эксперименты с использованием мышей, у которых этот ген был «выключен», не выявили дефектов головы, что позволяет предположить, что именно сочетание повышенной регуляции BMP и Wnt вместе с отсутствием Cerberus вызывает этот дефект. [ 11 ] Для сердца Цербер является одним из нескольких факторов, которые мешают Нодалю инициировать кардиомиогенную дифференцировку. [ 12 ] [ 13 ]
Семейство генов Cerberus продуцирует множество различных сигнальных белков, которые антагонистически участвуют в формировании передне-заднего паттерна и лево-правого паттерна у эмбрионов позвоночных. [ 14 ]
Функция
[ редактировать ]Цербер является ингибитором сигнального пути TGF-бета , секретируемого во время гаструляции фазы эмбриогенеза . Цербер (Cer) — это ген, который кодирует цитокин (секретируемый сигнальный белок), важный для индукции и формирования сердца и головы у позвоночных. [ 15 ] [ 16 ] [ 7 ] Ген Cerberus кодирует полипептид длиной 270 аминокислот, который экспрессируется в переднем домене гаструлы в слое эндодермы. [ 17 ] Цербер также играет большую роль в качестве тормозной молекулы, что важно для правильной индукции головы. Цербер ингибирует белки костного морфогенетического белка 4 (BMP4), Xnr1 и Xwnt8.
Этот ген кодирует цитокин, член суперсемейства цистиновых узлов , характеризующийся девятью консервативными цистеинами и областью цистеинового узла. Цитокины, связанные с цербером, вместе с Dan и DRM/Gremlin представляют собой группу антагонистов костного морфогенетического белка (BMP), которые могут напрямую связываться с BMP и ингибировать их активность. [ 5 ]
В эмбриональном развитии человека Cerberus и белок, кодируемый GREM3, ингибируют NODAL в сигнальном пути Wnt во время формирования зародышевых листков. В частности, Cerberus и GREM3 действуют как антагонисты Nodal в передней области развивающегося эмбриона, блокируя его экспрессию и останавливая прогрессирование примитивного узла . Ортологи гена, кодирующего Cerberus (CER1), консервативны у других млекопитающих, не являющихся грызунами, что указывает на то, что Cerberus выполняет аналогичные функции у других позвоночных. [ 18 ]
Эксперимент по нокдауну генов был проведен на Xenopus , где количество экспрессируемого Cerberus было уменьшено за счет ингибирования трансляции. Концентрация белков, которые ингибирует Цербер (BMP4, Xnr1, Xwnt8), также была увеличена. Было также показано, что одного только уменьшения трансляции Cerberus недостаточно для ингибирования образования головных структур. Тогда как увеличение только BMP4, Xnr1, Xwnt8 приводило к дефектам формирования головки. Увеличение BMP4, Xnr1, Xwnt8 и снижение Cerberus вместе блокировали формирование головы. Этот эксперимент по нокдауну генов показал необходимость тормозных функций Цербера в формировании структур головы. Вполне возможно, что хотя Цербер и необходим для индукции головы, его тормозящее действие может играть более значительную роль в обеспечении правильного развития головы. [ 11 ]
Гиперэкспрессия или переизбыток Цербера связан с развитием внематочной головки. Эти дополнительные головоподобные структуры могут содержать различные характеристики нормальной головы (глаз или глаза, мозг, хорда) в зависимости от соотношения избыточного количества Cerberus и других белков, связанных с передним развитием, которые ингибирует Cerberus (Wnt, Nodal и BMP). Если блокируется только узел, одна головка все равно сформируется, но с аномалиями, такими как циклопия . Если и Nodal, и BMP или Wnt и BMP достаточно ингибированы, образуются эктопические, аномальные головоподобные структуры. Ингибирование всех трех белков Цербером необходимо для развития полных эктопических головок. [ 7 ]
Расположение
[ редактировать ]Он экспрессируется в передней энтодерме , но может варьироваться в дорсальном и вентральном направлении у разных видов. Например, у амфибий Cerberus экспрессируется в передней дорсальной энтодерме, а у мышей — в передней висцеральной энтодерме. [ 11 ]
Передне-задний рисунок
[ редактировать ]Формирование передне-заднего паттерна Cerberus осуществляется путем действия в качестве антагониста к сигнальным молекулам nodal , bmp и wnt в передней области эмбриона позвоночных во время гаструляции. Эксперименты с нокдауном, в которых Цербер был частично подавлен, показывают снижение формирования структур головы. В экспериментах, где Cerberus был уменьшен, а сигналы wnt, bmp и nodal увеличены, у эмбрионов полностью отсутствовали структуры головы и развивались только структуры туловища. Эти эксперименты предполагают, что баланс этих сигнальных молекул необходим для правильного развития передних и задних областей. [ 9 ]
Лево-правая асимметрия
[ редактировать ]Цербер также участвует в установлении лево-правой асимметрии, которая имеет решающее значение для нормальной физиологии позвоночных. Блокируя узловые узлы на правой стороне эмбриона, концентрации узловых узлов остаются высокими только на левой стороне эмбриона, и узловой каскад не может быть активирован на правой стороне. Поскольку лево-правая асимметрия очень важна, Цербер работает вместе с узловыми ресничками, которые подталкивают определяющие лево сигнальные молекулы к левой стороне эмбриона, чтобы гарантировать правильное установление оси лево-право. Эксперименты по неправильной экспрессии показывают, что отсутствие экспрессии Cerberus на правой стороне может привести к перевернутому расположению и сердечно-сосудистым порокам развития. [ 19 ]
Развитие сердца
[ редактировать ]Цербер играет жизненно важную роль в развитии сердца и дифференцировке сердечной мезодермы посредством активации сигнальной молекулы Nodal . Активность Nodal и Wnt противодействует в энтодерме , что приводит к диффузным сигналам от Cerberus. Более конкретно, Nodal препятствует присоединению определенных клеток к кардиогенезу, одновременно активируя клетки. Клетки, реагирующие на Nodal, продуцируют Cerberus в подлежащей эндодерме, что вызывает развитие сердца в соседних клетках. Эксперименты с нокдауном Цербера уменьшали эндогенный кардиомиогенез и индукцию эктопического сердца. [ 12 ] Блокада Nodal приводит к индукции кардиогенных генов посредством ремоделирования хроматина. [ 13 ] Сердце развивается асимметрично с использованием лево-правого паттерна, индуцированного Цербером, что создает более высокую концентрацию сигнальных молекул на левой стороне. Эксперименты, ингибирующие Цербер, привели к потере лево-правой полярности сердца, о чем свидетельствовала двусторонняя экспрессия генов, специфичных для левой стороны. [ 20 ]
Во время индукции сердца у млекопитающих гомолог млекопитающих, Cer1, связан с скоординированным подавлением членов суперсемейства TGFbeta Nodal и BMP. Это индуцирует связанный с Брахмой фактор 60c (Baf60c), один из трех вариантов Baf60 (a, b и c), которые взаимно исключительно собираются в SWI/SNF комплекс ремоделирования хроматина . Блокирование Nodal и BMP также индуцирует специфичные для линии транскрипционные факторы Gata4 и Tbx5, которые взаимодействуют с Baf60c. В совокупности эти белки перенаправляют SWI/SNF на активацию сердечной программы экспрессии генов. [ 13 ] Направленная инактивация другого гомолога, Cerberuslike-2 (Cerl2), у мышей приводит к гиперплазии сердца левого желудочка и систолической дисфункции. [ 21 ]
Эволюционная роль и сохранение
[ редактировать ]Сигнальный путь Nodal, включая Cerberus, эволюционно консервативен. Предполагается, что кишечник был первым асимметричным органом, который развился, но у современных позвоночных большинство внутренних органов демонстрируют асимметрию. Хотя узловой путь обнаружен у вторичноротых и протостомов , предполагаемый общий предок, называемый Urbilateria, теоретически является прародителем всех билатерально-симметричных животных. [ 22 ] Единственные протостомы, обладающие Nodal, - это моллюски (включая улиток), тогда как подавляющее большинство вторичноротых обладают этим сигнальным путем. [ 23 ] Цербер присутствует в сигнальном пути амфиоксуса , раннего хордового животного. [ 24 ] В результате вполне вероятно, что большинство позвоночных обладают молекулами Cerberus или аналогичными молекулами (такими как Coco у лягушек, Dand5 у мышей и харон у рыбок данио). [ 23 ] Примечательно, что у кур отсутствуют цилиарно-зависимые механизмы распределения Nodal, но Nodal и Cerberus все еще являются неотъемлемой частью их асимметричного развития LR. [ 25 ] У свиней также отсутствует этот цилиарный механизм, но оба вида полагаются на ионный насос для осуществления LR-распределения Nodal. [ 23 ] Роль Цербера (и аналогичных молекул) на этом пути заключается в ингибирующем связывании с Нодалем.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000147869 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000038192 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б «Энтрез Ген: CER1» .
- ^ Ла М., Бродницки Т., Маккароне П., Нэш А., Стэнли Э., Харви Р.П. (февраль 1999 г.). «Ген CER1, родственный церберу человека, картируется на хромосоме 9». Геномика . 55 (3): 364–6. дои : 10.1006/geno.1998.5671 . ПМИД 10049596 .
- ^ Jump up to: а б с Пикколо С., Агиус Э., Лейнс Л., Бхаттачарья С., Гранц Х., Баумистер Т., Де Робертис Э.М. (февраль 1999 г.). «Головной индуктор Цербер является многофункциональным антагонистом сигналов Nodal, BMP и Wnt» . Природа . 397 (6721): 707–10. Бибкод : 1999Natur.397..707P . дои : 10.1038/17820 . ПМЦ 2323273 . ПМИД 10067895 .
- ^ Пирс Дж.Дж., Пенни Дж., Россант Дж. (май 1999 г.). «Семейство генов, связанных с мышиным цербером/Дэном» . Биология развития . 209 (1): 98–110. дои : 10.1006/dbio.1999.9240 . ПМИД 10208746 .
- ^ Jump up to: а б Таварес А.Т., Андраде С., Силва А.С., Бело Х.А. (июнь 2007 г.). «Цербер является ингибитором асимметричной передачи сигналов Nodal по принципу обратной связи у куриного эмбриона» . Разработка . 134 (11): 2051–60. дои : 10.1242/dev.000901 . hdl : 10400.1/11578 . ПМИД 17507406 .
- ^ Чжу Л., Марвин М.Дж., Гардинер А., Лассар А.Б., Меркола М., Стерн К.Д., Левин М. (сентябрь 1999 г.). «Цербер регулирует лево-правую асимметрию головы и сердца эмбриона» . Современная биология . 9 (17): 931–8. Бибкод : 1999CBio....9..931Z . дои : 10.1016/S0960-9822(99)80419-9 . ПМИД 10508582 . S2CID 11319206 .
- ^ Jump up to: а б с Сильва А.С., Филипе М., Куернер К.М., Штайнбайссер Х., Бело Дж.А. (октябрь 2003 г.). «Эндогенная активность Цербера необходима для спецификации передней части головы у Xenopus» . Разработка . 130 (20): 4943–53. дои : 10.1242/dev.00705 . hdl : 10400.1/11850 . ПМИД 12952900 .
- ^ Jump up to: а б Фоли А.С., Корол О., Тиммер А.М., Меркола М. (март 2007 г.). «Множество функций Цербера взаимодействуют, чтобы вызвать сердцебиение ниже узла» . Биология развития . 303 (1): 57–65. дои : 10.1016/j.ydbio.2006.10.033 . ПМК 1855199 . ПМИД 17123501 .
- ^ Jump up to: а б с Цай В., Альбини С., Вэй К., Виллемс Э., Гуццо Р.М., Цуда М., Джордани Л., Спиринг С., Куриан Л., Йео Г.В., Пури П.Л., Меркола М. (ноябрь 2013 г.). «Координатное ингибирование Nodal и BMP управляет Baf60c-зависимой приверженностью кардиомиоцитов» . Гены и развитие . 27 (21): 2332–44. дои : 10.1101/gad.225144.113 . ПМЦ 3828519 . ПМИД 24186978 .
- ^ Белу Х.А., Силва АК, Борхес АК, Филипе М., Бенто М., Гонсалвеш Л., Виторино М., Салгейру А.М., Тексейра В., Таварес А.Т., Маркес С. (14 ноября 2008 г.). «Генерация синтезов у ранних эмбрионов позвоночных: роль семейства цербероподобных» . Международный журнал биологии развития . 53 (8–10): 1399–407. дои : 10.1387/ijdb.072297jb . hdl : 10400.1/12103 . ПМИД 19247954 .
- ^ Фоли А.С., Корол О., Тиммер А.М., Меркола М. (март 2007 г.). «Множество функций Цербера взаимодействуют, чтобы вызвать сердцебиение ниже узла» . Биология развития . 303 (1): 57–65. дои : 10.1016/j.ydbio.2006.10.033 . ПМК 1855199 . ПМИД 17123501 .
- ^ Шнайдер В.А., Меркола М. (август 1999 г.). «Пространственно различные индукторы головы и сердца в области организатора Xenopus» . Современная биология . 9 (15): 800–9. Бибкод : 1999CBio....9..800S . дои : 10.1016/S0960-9822(99)80363-7 . ПМИД 10469564 . S2CID 16744197 .
- ^ Баумистер Т., Ким С., Сасаи Ю., Лу Б., Де Робертис Э.М. (август 1996 г.). «Цербер - это секретируемый фактор, индуцирующий головку, экспрессирующийся в передней эндодерме организатора Шпемана». Природа . 382 (6592): 595–601. Бибкод : 1996Natur.382..595B . дои : 10.1038/382595a0 . ПМИД 8757128 . S2CID 4361202 .
- ^ Като М, Като М (май 2006 г.). «CER1 является общей мишенью сигнальных путей WNT и NODAL в эмбриональных стволовых клетках человека» . Международный журнал молекулярной медицины . 17 (5): 795–9. дои : 10.3892/ijmm.17.5.795 . ПМИД 16596263 .
- ^ Фридберг I (сентябрь 1977 г.). «Влияние ионофоров на транспорт фосфатов и арсената у Micrococcus lysodeikticus». Письма ФЭБС . 81 (2): 264–6. Бибкод : 1977FEBSL..81..264F . дои : 10.1016/0014-5793(77)80531-0 . ПМИД 21813 . S2CID 32783955 .
- ^ Хашимото Х., Ребальяти М., Ахмад Н., Мураока О., Курокава Т., Хиби М., Сузуки Т. (апрель 2004 г.). «Белок семейства Cerberus/Dan Charon является негативным регулятором передачи сигналов Nodal во время формирования паттерна «лево-право» у рыбок данио» . Разработка . 131 (8): 1741–53. дои : 10.1242/dev.01070 . ПМИД 15084459 .
- ^ Араужо AC, Маркес С., Белу Х.А. (2014). «Направленная инактивация Cerberuslike-2 приводит к гиперплазии сердца левого желудочка и систолической дисфункции у мышей» . ПЛОС ОДИН . 9 (7): e102716. Бибкод : 2014PLoSO...9j2716A . дои : 10.1371/journal.pone.0102716 . ПМК 4102536 . ПМИД 25033293 .
- ^ Де Робертис Э.М., Сасаи Ю. (7 марта 1996 г.). «Общий план формирования дорсовентрального паттерна у Bilateria» . Природа . 380 (6569): 37–40. Бибкод : 1996Natur.380...37D . дои : 10.1038/380037a0 . ISSN 0028-0836 . PMID 8598900 . S2CID 4355458 .
- ^ Jump up to: а б с Блюм М., Файстель К., Тамбергер Т., Швайкерт А. (15 апреля 2014 г.). «Эволюция и сохранение механизмов формирования левого и правого паттернов» . Разработка . 141 (8): 1603–1613. дои : 10.1242/dev.100560 . ISSN 0950-1991 . ПМИД 24715452 .
- ^ Ли Г, Лю Х, Син С, Чжан Х, Шимелд С.М., Ван Ю (04 апреля 2017 г.). «Сигнальный каскад Цербер-Нодал-Левти-Питкс контролирует лево-правую асимметрию у амфиоксуса» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (14): 3684–3689. Бибкод : 2017PNAS..114.3684L . дои : 10.1073/pnas.1620519114 . ISSN 0027-8424 . ПМЦ 5389317 . ПМИД 28320954 .
- ^ Таварес А.Т., Андраде С., Силва А.С., Белу Х.А. (01.06.2007). «Цербер является ингибитором асимметричной передачи сигналов Nodal по принципу обратной связи у куриного эмбриона» . Разработка . 134 (11): 2051–2060. дои : 10.1242/dev.000901 . hdl : 10400.1/11578 . ISSN 0950-1991 . ПМИД 17507406 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Чен Д., Чжао М., Манди Г.Р. (декабрь 2004 г.). «Костные морфогенетические белки». Факторы роста . 22 (4): 233–41. дои : 10.1080/08977190412331279890 . ПМИД 15621726 . S2CID 22932278 .
- Свинкелс М.Э., Саймонс А., Смитс Д.Ф., Виссерс Л.Е., Вельтман Дж.А., Пфундт Р., де Врис Б.Б., Фаас Б.Х., Шрандер-Стумпель К.Т., Макканн Е., Суини Э., Мэй П., Драйсма Дж.М., Кноерс Н.В., ван Кессель А.Г., фургон Ravenswaaij-Arts CM (июнь 2008 г.). «Клиническая и цитогенетическая характеристика 13 голландских пациентов с синдромом делеции 9p: определение критической области консенсусного фенотипа». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 146А (11): 1430–8. дои : 10.1002/ajmg.a.32310 . ПМИД 18452192 . S2CID 41956339 .
- Тан П.Л., Ченг С.Л., Шам ПК, МакКлург П., Ли Б., Чан С.И., Смит Д.К., Таннер Дж.А., Су А.И., Чеа К.С., Кунг А.В., Сонг YQ (июнь 2009 г.). «Полногеномное картирование ассоциаций гаплотипов у мышей идентифицирует генетический вариант CER1, связанный с МПК и переломами у женщин из южного Китая» . Журнал исследований костей и минералов . 24 (6): 1013–21. дои : 10.1359/jbmr.081258 . ПМИД 19113921 . S2CID 20176830 .
- Янг Р.П., Хопкинс Р.Дж., Хэй Б.А., Эптон М.Дж., Миллс Г.Д., Блэк П.Н., Гарднер Х.Д., Салливан Р., Гэмбл Г.Д. (2009). Шрийвер I (ред.). «Модель предрасположенности к раку легких, основанная на возрасте, семейном анамнезе и генетических вариантах» . ПЛОС ОДИН . 4 (4): е5302. Бибкод : 2009PLoSO...4.5302Y . дои : 10.1371/journal.pone.0005302 . ПМЦ 2668761 . ПМИД 19390575 .
- Бибен С., Стэнли Э., Фабри Л., Котеча С., Ринн М., Дринкуотер С., Ла М., Ван CC, Нэш А., Хилтон Д., Анг С.Л., Мохун Т., Харви Р.П. (февраль 1998 г.). «Мышиный гомолог цербера mCer-1: молекула-кандидат в формирование переднего паттерна» . Биология развития . 194 (2): 135–51. дои : 10.1006/dbio.1997.8812 . ПМИД 9501024 .
- Газзерро Э., Каналис Э (июнь 2006 г.). «Костные морфогенетические белки и их антагонисты». Обзоры по эндокринным и метаболическим расстройствам . 7 (1–2): 51–65. дои : 10.1007/s11154-006-9000-6 . ПМИД 17029022 . S2CID 20907947 .
- Чжан Z, Henzel WJ (октябрь 2004 г.). «Прогнозирование сигнальных пептидов на основе анализа экспериментально подтвержденных сайтов расщепления» . Белковая наука . 13 (10): 2819–24. дои : 10.1110/ps.04682504 . ПМК 2286551 . ПМИД 15340161 .
- Янг Р.П., Хопкинс Р.Дж., Хэй Б.А., Эптон М.Дж., Миллс Г.Д., Блэк П.Н., Гарднер Х.Д., Салливан Р., Гэмбл Г.Д. (октябрь 2009 г.). «Генная оценка риска предрасположенности к раку легких у курильщиков и бывших курильщиков» . Последипломный медицинский журнал . 85 (1008): 515–24. дои : 10.1136/pgmj.2008.077107 . ПМИД 19789190 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- CER1 + белок, + человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .