Ингибитор АЛК
Ингибиторы ALK — это противораковые препараты , которые действуют на опухоли с помощью вариаций киназы анапластической лимфомы (ALK), таких как EML4 - ALK транслокация . [ 1 ] Они подпадают под категорию ингибиторов тирозинкиназы , которые действуют путем ингибирования белков, участвующих в аномальном росте опухолевых клеток. Все одобренные в настоящее время ингибиторы ALK действуют путем связывания с АТФ- карманом аномального белка ALK, блокируя его доступ к энергии и деактивируя его. Большинство НМРЛ с реаранжировкой ALK содержат слияние EML4-ALK, [ 2 ] хотя по состоянию на 2020 год при ALK+ НМРЛ было обнаружено более 92 партнеров по слиянию. [ 3 ] Для каждого партнера по слиянию может быть несколько вариантов слияния в зависимости от положения, в котором были слиты два гена, и это может иметь значение для реакции опухоли и прогноза пациента. [ 4 ]
Одобренные ингибиторы
[ редактировать ]Первое поколение
[ редактировать ]Кризотиниб (также ингибитор ROS1 и c-MET) был одобрен FDA США в августе 2011 года для лечения ALK-положительного НМРЛ. [ 5 ] На момент открытия транслокаций ALK как молекулярного фактора НМРЛ кризотиниб исследовался компанией Pfizer как потенциальный ингибитор c-MET. Когда о деятельности компании против ALK стало известно, компания Pfizer сосредоточила свои расследования на этом показании и получила полное одобрение 4 года спустя. Эффективность кризотиниба была доказана в исследовании III фазы PROFILE 1007. [ 6 ] при сравнении со стандартной химиотерапией второй линии пеметрекседом или доцетакселом . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Это вызывало стабилизацию или уменьшение опухоли у 90% пациентов. Отсутствие пенетрантности в головном мозге и неоптимальная специфичность к ALK означали, что резистентность в основном возникала в течение года, при этом мозг был обычным местом прогрессирования. На животных моделях было показано, что блокада ALKAL2 кризотинибом оказывает анальгетический эффект. [ 10 ]
Второе поколение
[ редактировать ]Несмотря на ажиотаж по поводу терапевтического успеха кризотиниба, существовала необходимость разработки новых препаратов с лучшей пенетрантностью в мозг, более высокой специфичностью и нацеленностью на более широкий набор мутаций резистентности. Novartis Таким образом, церитиниб был одобрен FDA в апреле 2014 года для лечения НМРЛ. [ 2 ] [ 11 ] Он обеспечивал хорошую пенетрантность в головной мозг и значительное улучшение выживаемости без прогрессирования по сравнению с химиотерапией первой линии, как было продемонстрировано в исследовании ASCEND-4. [ 12 ]
компании «Рош» Алектиниб был одобрен FDA в декабре 2015 года (ускоренно) для пациентов, у которых прогрессирование заболевания наблюдалось на кризотинибе, с полным одобрением в 2017 году в качестве препарата первой линии для лечения ALK-положительного НМРЛ. Как и церитиниб, он обеспечивал отличную проникаемость в мозг и высокую частоту ответа. Он продемонстрировал явное преимущество как по сравнению с химиотерапией первой линии, так и по сравнению с кризотинибом первой линии. [ 13 ] Это было основано на результатах исследования ALEX 3 фазы, сравнивавшего его с кризотинибом . [ 13 ]
Ариада и Такеды Бригатиниб (также ингибитор мутированного EGFR) был последним ингибитором второго поколения и был одобрен FDA США в апреле 2017 года для лечения ALK-положительного НМРЛ. [ 14 ] По эффективности он очень похож на алектиниб, но при этом активен против некоторых устойчивых мутаций, таких как распространенная мутация G1202R, которая обеспечивает устойчивость к алектинибу.
Третье поколение
[ редактировать ]компании Pfizer Лорлатиниб был первым ингибитором третьего поколения и был одобрен FDA США в 2018 году для лечения ALK-положительного НМРЛ после прогрессирования на ингибиторе первого или второго поколения. Его макроциклическая структура была разработана специально для борьбы с некоторыми наиболее устойчивыми мутациями устойчивости. Тем не менее, большинство опухолей в конечном итоге развивают резистентность посредством различных механизмов, а именно мутаций соединений (две или три мутации одновременно) или активации альтернативных путей, таких как путь c-MET.
Клинические испытания
[ редактировать ]Дополнительные ингибиторы ALK, которые в настоящее время (или скоро будут) проходят клинические испытания, включают:
- Энсартиниб (Xcovery's X-396, проходящий многоцентровое клиническое исследование eXalt3 фазы III против кризотиниба у пациентов, ранее не получавших ALK-TKI и получивших до одной химиотерапии)
- Энтректиниб (NMS-E628 компании Nerviano, лицензированный Ignyta и переименованный в RXDX-101, в США обозначение препарата для лечения редких заболеваний и обозначение редких педиатрических заболеваний для лечения нейробластомы, а также обозначение препарата для лечения орфанных заболеваний TrkA-, TrkB-, TrkC-, ROS1- и ALK-положительный НМРЛ)
- Репотректиниб (TPX-0005, Turning Point Therapeutics)
- Белизатиниб (TSR-011, Тесаро )
- Алкотиниб (ZG-0418, двойной ингибитор ALK/ROS1, Suzhou Zelgen Biopharmaceuticals)
- Форитиниб (SAF-189, двойной ингибитор ALK/ROS1, проходящий фазу испытаний I/II с 2020 г., Fochon Pharmaceuticals)
- CEP-37440 ( Тева )
- TQ-B3139 (двойной ингибитор ALK/c-MET от Chia Tai Tianqing Pharmaceuticals, проходит фазу III клинических испытаний против кризотиниба у пациентов, ранее не получавших ИТК)
- PLB1003 (Пекинская биотехнология жемчуга)
- Зотизалкиб (TPX-0131, Turning Point Therapeutics) — ингибитор АЛК нового поколения, который, как было показано, работает даже против сложных мутаций, устойчивых к лорлатинибу.
- Контелтиниб (Shouyao Holdings, Пекин) - мультикиназный ингибитор, специфически нацеленный на ALK, FAK и Pyk2.
Снято с производства
Исследовательские комбинации
[ редактировать ]Хотя ответ на ингибиторы ALK часто бывает очень обнадеживающим у пациентов с ALK+ НМРЛ и длится относительно долго, у большинства из них в конечном итоге развивается резистентность либо за счет мутаций в кармане связывания АТФ, либо за счет активации альтернативных онкогенных путей. Проводится много исследований для понимания того, как рак адаптируется и как обратить вспять или отсрочить резистентность.
путь МЕК
[ редактировать ]выживания опухолевых клеток , подвергнутых ингибированию ALK . Было показано, что путь MEK (сокращенно от M APK/E RK-K-inase) имеет решающее значение для [ 15 ] В доклинических моделях было показано, что ингибирование этого пути усиливает ответ и задерживает возникновение резистентности. По состоянию на 2020 год проводятся три клинических исследования по проверке следующих комбинаций ингибиторов ALK и ингибиторов MEK : бригатиниб + биниметиниб , [ 16 ] церитиниб + траметиниб , [ 17 ] и алектиниб + кобиметиниб . [ 18 ] Результаты по двум последним ожидаются примерно в 2020-2021 годах.
Путь EGFR/HER2
[ редактировать ]Пути EGFR HER2 и . обычно аномально активируются при значительной части раковых заболеваний Это было показано на доклинических моделях ALK+ НМРЛ, подвергнутых ингибированию ALK, как in vitro , так и in vivo . Удивительно, но клетки были чувствительны к ингибированию EGFR/HER2 только в процессе адаптации к ингибиторам ALK: как наивные клетки, так и полностью адаптированные клетки не показали измеримого ответа только на ингибирование EGFR/HER2. [ 19 ] В настоящее время проведены солидные доклинические исследования ингибиторов второго поколения в сочетании с афатинибом , эрлотинибом. [ 20 ] и лапатиниб . Во всех случаях ответ был усилен комбинацией по сравнению с монотерапией, но оказался более выраженным у афатиниба и лапатиниба (двойных ингибиторов EGFR/HER2), чем у эрлотиниба (который ингибирует только EGFR).
Анти-VEGF терапия
[ редактировать ]В нескольких исследованиях изучается комбинация бевацизумаба , антитела против VEGF , с ингибиторами ALK, такими как алектиниб и бригатиниб. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] Бевацизумаб представляет собой антиангиогенное антитело, которое нормализует сложные структуры кровеносных сосудов вокруг рака и предотвращает образование новых кровеносных сосудов, тем самым истощая опухоль и предотвращая ее пролиферацию.
Локальная консолидационная терапия
[ редактировать ]Использование лучевой терапии или хирургического вмешательства в дополнение к ингибитору ALK известно как местная консолидационная терапия, и по состоянию на 2020 год оно изучается в трех клинических испытаниях. Их цель — определить, замедляет ли это устойчивость к лекарствам по сравнению с монотерапией. [ 24 ] Некоторые используют SBRT (стереотаксическую лучевую терапию тела) – очень точный метод лучевой терапии, способный обеспечить высокие дозы с минимальными побочными эффектами. Большинство исследований ЛХТ при НМРЛ сосредоточено на олигометастатическом заболевании (менее 3-5 поражений, в зависимости от определений), но предварительные результаты исследования BRIGHTSTAR [ 24 ] указывают на то, что этот метод может быть безопасным и хорошо переносимым независимо от количества поражений.
НПМ-АЛК
[ редактировать ]NPM-ALK представляет собой другой вариант/слияние ALK , который вызывает анапластические крупноклеточные лимфомы (ALCL) и является мишенью других ингибиторов ALK, таких как TAE-684 . [ 25 ] [ 26 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Нельсен Р. (15 января 2010 г.). «Ингибиторы ALK: возможное новое лечение рака легких» . Медскейп .
- ^ Jump up to: а б Фермер Г. (октябрь 2010 г.). «Стандарты лечения немелкоклеточного рака легких, бросающие вызов рогу изобилия новых лекарств» . Новости генной инженерии и биотехнологии . 30 (17).
- ^ Оу СИ, Чжу Фольксваген, Нагасака М (март 2020 г.). «Каталог 5'-партнеров по слиянию при ALK -положительном НМРЛ около 2020 г.» . Клинические и исследовательские отчеты JTO . 1 (1): 100015. doi : 10.1016/j.toqrr.2020.100015 . ПМЦ 8474466 . ПМИД 34589917 .
- ^ Христопулос П. (2018). «Вариант V3 слияния EML4-ALK приводит к неудаче раннего лечения с использованием ИТК ALK первого и второго поколения». Пневмология . 72 (S 01): 402. doi : 10.1055/s-0037-1619261 . S2CID 79799403 .
- ^ Чустецкая З. (7 июня 2010 г.). «Кризотиниб при ALK-NSCLC; частота ответа «беспрецедентная» » . МедСкейп .
- ^ «Клинические испытания кризотиниба – в настоящее время продолжаются и/или регистрируются» (PDF) . Информационный бюллетень . Пфайзер.
- ^ Номер клинического испытания NCT00932451 «Исследуемый препарат PF-02341066 изучается у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких со специфическим профилем генов, включающим ген киназы анапластической лимфомы (ALK)» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ «Pfizer Oncology представит новые клинические данные по десяти молекулам различных типов опухолей» (PDF) (пресс-релиз). Пфайзер Онкология. 20 мая 2010 г. Архивировано из оригинала (PDF) 12 июня 2010 г. Проверено 7 июня 2010 г.
- ^ Номер клинического испытания NCT00932893 для «Исследуемого препарата PF-02341066 изучается в сравнении со стандартом лечения у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких со специфическим профилем генов, включающим ген киназы анапластической лимфомы (ALK)» на ClinicalTrials.gov
- ^ Дефай М., Ифтинка М.К., Гадотти В.М., Бассо Л., Абдулла Н.С., Куменал М. и др. (май 2022 г.). «Лиганд нейронального тирозинкиназного рецептора ALKAL2 опосредует стойкую боль» . Журнал клинических исследований . 132 (12). дои : 10.1172/JCI154317 . ПМЦ 9197515 . ПМИД 35608912 .
- ^ «FDA одобрило церитиниб для лечения ALK-положительного рака легких» . Медскейп. 29 апреля 2014 г.
- ^ Сория Дж.К., Тан Д.С., Киари Р., Ву Ю.Л., Пас-Арес Л., Вольф Дж. и др. (март 2017 г.). «Церитиниб первой линии по сравнению с химиотерапией на основе платины при распространенном немелкоклеточном раке легкого с реаранжировкой ALK (ASCEND-4): рандомизированное открытое исследование фазы 3». Ланцет . 389 (10072): 917–929. дои : 10.1016/s0140-6736(17)30123-x . ПМИД 28126333 . S2CID 4739527 .
- ^ Jump up to: а б FDA одобрило Alecensa для лечения ALK-положительного метастатического немелкоклеточного рака легких, ноябрь 2017 г.
- ^ «Утверждения новых лекарственных средств на 2017 год» . FDA . 25 января 2021 г.
- ^ Хрустанович Г., Бивона Т.Г. (2015). «РАС-МАПК при резистентности к таргетной терапии АЛК» . Клеточный цикл . 14 (23): 3661–3662. дои : 10.1080/15384101.2015.1096103 . ПМЦ 4825705 . ПМИД 26654768 .
- ^ Номер клинического исследования NCT04005144 «Бригатиниб и бинимитиниб в лечении пациентов со стадией IIIB-IV ALK или немелкоклеточного рака легких с реаранжировкой ROS1» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Номер клинического исследования NCT03087448 «Церитиниб + траметиниб у пациентов с прогрессирующим ALK-положительным немелкоклеточным раком легких (НМРЛ)» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Номер клинического исследования NCT03202940 «Исследование фазы IB/II алектиниба в сочетании с кобиметинибом при распространенном НМРЛ с реаранжировкой ALK (ALK+)» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Вандер Вельде Р., Юн Н., Марусик В., Дурмаз А., Дхаван А., Мирошниченко Д. и др. (май 2020 г.). «Резистентность к таргетной терапии как многофакторная, постепенная адаптация к селективному давлению, специфичному для ингибиторов» . Природные коммуникации . 11 (1): 2393. Бибкод : 2020NatCo..11.2393V . дои : 10.1038/s41467-020-16212-w . ПМЦ 7224215 . ПМИД 32409712 .
- ^ Донг X, Фернандес-Салас Э, Ли Э, Ван С (март 2016 г.). «Выяснение механизмов устойчивости к ингибиторам ALK второго поколения алектинибу и церитинибу в клетках немелкоклеточного рака легких» . Неоплазия . 18 (3): 162–171. дои : 10.1016/j.neo.2016.02.001 . ПМЦ 4796802 . ПМИД 26992917 .
- ^ Номер клинического исследования NCT02521051 «Исследование фазы I/II алектиниба и бевацизумаба у пациентов с прогрессирующим немелкоклеточным раком легкого, положительным по киназе анапластической лимфомы (ALK)» на сайте ClinicalTrials.gov
- ^ Номер клинического исследования NCT03779191 «Алектиниб в комбинации с бевацизумабом при ALK-положительном НМРЛ» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Номер клинического исследования NCT04227028 «Бригатиниб и бевацизумаб для лечения ALK-перестроенного местно-распространенного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легких» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Jump up to: а б Номер клинического исследования NCT03707938 «Местная консолидативная терапия и бригатиниб в лечении пациентов со стадией IV или рецидивирующим немелкоклеточным раком легких» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Галкин А.В., Мельник Дж.С., Ким С., Худ Т.Л., Ли Н., Ли Л. и др. (январь 2007 г.). «Идентификация NVP-TAE684, мощного, селективного и эффективного ингибитора NPM-ALK» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (1): 270–275. Бибкод : 2007PNAS..104..270G . дои : 10.1073/pnas.0609412103 . ПМК 1765448 . ПМИД 17185414 .
- ^ «НВП-ТАЭ684 – ТАЭ 684» . axonmedchem.com . Архивировано из оригинала 23 декабря 2010 г. Проверено 2 октября 2010 г.