✖


Jump to content

Доцетаксел

Доцетаксел
Клинические данные
Торговые названия Таксотер, Доцекад, Доцефрез и другие.
AHFS / Drugs.com Монография
Медлайн Плюс а696031
Данные лицензии
Беременность
категория
Маршруты
администрация 		внутривенный
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность ЧТО
Связывание с белками >98%
Метаболизм Печень
Период полувыведения 11 часов
Экскреция Желчный проток
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
ИЮФАР/БПС
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЕМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Информационная карта ECHA 100.129.246 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 43 Н 53 Н О 14
Молярная масса 807.890  g·mol −1
3D model ( JSmol )
 ☒Н проверятьИ  (что это?)   (проверять)

Доцетаксел ( DTX или DXL под торговой маркой Taxotere ), продаваемый , среди прочего, , представляет собой химиотерапевтический препарат , используемый для лечения ряда типов рака . [6] Сюда входят рак молочной железы , рак головы и шеи , рак желудка , рак простаты и немелкоклеточный рак легких . [7] Его можно использовать отдельно или вместе с другими химиотерапевтическими препаратами. [6] Его вводят путем медленной инъекции в вену . [6]

Общие побочные эффекты включают выпадение волос , цитопению (низкое количество клеток крови), онемение, одышку, тошноту, рвоту и мышечные боли. [6] Другие серьезные побочные эффекты включают аллергические реакции и рак в будущем. [6] Пневмотоксичность, вызванная доцетакселом, также является хорошо известным побочным эффектом, который необходимо своевременно выявлять и лечить после отмены препарата. [8] Побочные эффекты чаще встречаются у людей с проблемами печени . [6] Использование во время беременности может нанести вред ребенку. [6] Доцетаксел относится к таксанов . группе препаратов [9] Он действует, нарушая нормальную функцию микротрубочек и тем самым останавливая деление клеток . [6]

Доцетаксел был запатентован в 1986 году и одобрен для медицинского применения в 1995 году. [10] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [11] Доцетаксел доступен в виде непатентованного препарата . [6]

Медицинское использование

[ редактировать ]
Женщина, получающая химиотерапию доцетакселом по поводу рака молочной железы . На руки и ноги ей надевают холодные варежки и охладители вина, чтобы предотвратить пагубное воздействие на ногти. Подобные стратегии можно использовать для предотвращения выпадения волос.

Доцетаксел используется при лечении различных видов рака, включая рак молочной железы, легких, простаты, желудка, головы и шеи и яичников. [6] Клинические данные показали, что доцетаксел обладает цитотоксической активностью в отношении рака молочной железы, колоректального рака, легких, яичников, предстательной железы, печени, почек, желудка, а также рака головы и шеи, а также меланомы. [12] При гормонорефрактерном раке предстательной железы доцетаксел увеличивает продолжительность и общее качество жизни. [13]

Оптимальный график доз таксанов остается неподтвержденным, но большинство исследований обнаруживают значительное снижение смертности после трехнедельного или однонедельного графика введения. В то время как в статье 2010 года в журнале Current Clinical Pharmacology говорится, что «еженедельное введение оказалось оптимальным графиком», официальная инструкция по применению доцетаксела рекомендует вводить его каждые три недели. [14]

Результаты

[ редактировать ]

Лечение доцетакселом увеличивает время выживания у людей с определенными типами рака. [15] [12] [16] Хотя некоторые клинические испытания показывают, что медиана времени выживаемости увеличивается примерно всего на три месяца, диапазон времени выживания широк. [17] Многие люди выживают более пяти лет при лечении доцетакселом, однако трудно объяснить эти результаты непосредственно лечением доцетакселом. [18] Улучшение медианного времени выживания и ответа указывает на то, что доцетаксел замедляет метастатическое прогрессирование рака и может привести к безрецидивной выживаемости. [17] [18] [19] Было показано, что совместное лечение преднизолоном и доцетакселом приводит к улучшению выживаемости, а также улучшению качества жизни и уменьшению боли по сравнению с лечением митоксантроном . [18]

Было обнаружено, что присутствие доцетаксела не только ингибирует митоз, но и приводит к фосфорилированию онкопротеина bcl-2, что приводит к апоптозу раковых клеток, которые ранее блокировали механизм индукции апоптоза, что приводит к регрессии опухоли. [12] Усиление эффектов лучевой терапии в сочетании с доцетакселом наблюдалось у мышей. [12] Также было обнаружено, что доцетаксел лучше усваивается клетками и дольше удерживается внутриклеточно, чем паклитаксел, что позволяет лечению доцетакселом быть эффективным при меньших дозах, что приводит к меньшему количеству и менее серьезным побочным эффектам. [20]

Рак молочной железы

[ редактировать ]

Доцетаксел и паклитаксел имеют сопоставимую эффективность при метастатическом раке молочной железы, но паклитаксел имеет менее серьезные побочные эффекты. [21] Кроме того, было отмечено, что доцетаксел склонен к клеточной лекарственной устойчивости посредством множества различных механизмов. [22]

Мониторинг и комбинированное использование

[ редактировать ]

Доцетаксел вводят посредством часовой инфузии каждые три недели в течение десяти или более циклов. [17] Лечение проводится под наблюдением врача-онколога. Требуется строгий мониторинг количества клеток крови, функции печени, электролитов сыворотки, креатинина сыворотки, функции сердца, насыщения кислородом и задержки жидкости для выявления побочных реакций и токсичности, чтобы при необходимости лечение можно было изменить или прекратить. [23]

Перед каждым введением доцетаксела рекомендуется премедикация кортикостероидами для уменьшения задержки жидкости и реакций гиперчувствительности. [17] Другие лекарства часто назначаются для облегчения боли и других симптомов. Лечение рака молочной железы доксорубицином и циклофосфамидом усиливается за счет адъювантного лечения доцетакселом. Доцетаксел также используется в сочетании с капецитабином, ингибитором синтеза ДНК. [24]

Побочные эффекты

[ редактировать ]
Сообщалось о частоте часто возникающих негематологических побочных эффектов при лечении доцетакселом. Данные 40 исследований фазы II и фазы III (n = 2045) с пациентами, которым проводилась часовая инфузия 100 мг/м. 2 доцетаксел один раз в три недели.
У пациентов, принимавших доцетаксел, сообщалось о возникновении тяжелых побочных эффектов. Данные 40 исследований фазы II и фазы III с участием пациентов, которым проводилась часовая инфузия 100 мг/м. 2 доцетаксел один раз в три недели.

Доцетаксел – цитотоксический химиотерапевтический препарат. [12] [25] Как и при любой другой химиотерапии, побочные эффекты являются общими, и было зарегистрировано множество побочных эффектов. [17] [19] Поскольку доцетаксел является агентом, специфичным для клеточного цикла, он цитотоксичен для всех делящихся клеток организма. [26] Сюда входят опухолевые клетки, а также волосяные фолликулы, костный мозг и другие половые клетки. По этой причине распространенные побочные эффекты химиотерапии, такие как выпадение волос возникают ; иногда это может быть постоянным. Северо-запад Франции проводит исследование, чтобы точно установить, сколько людей пострадало таким образом. Независимые исследования показывают, что этот показатель может достигать 6,3%, что относит его к категории «частых и частых». [26]

Гематологические побочные эффекты включают нейтропению (95,5%), анемию (90,4%), фебрильную нейтропению (11,0%) и тромбоцитопению (8,0%). [17] [19] Смертельные случаи из-за токсичности составили 1,7% из 2045 пациентов, а заболеваемость была увеличена (9,8%) у пациентов с повышенными исходными показателями функциональных тестов печени (дисфункция печени). [17] [19]

Пневмотоксичность, вызванная таксаном, встречается редко. Однако у 1–5% пациентов, принимающих доцетаксел, может развиться тяжелая пневмотоксичность. У пациентов может развиться одышка при физической нагрузке и десатурация, которые необходимо выявить на ранней стадии. Рентгенограмма грудной клетки может выявить двусторонние затемнения, а КТ грудной клетки с высоким разрешением может выявить картину организующейся пневмонии (ОП), картину неспецифической организующейся пневмонии (НСИП) или их комбинацию. ДПЛЗ, индуцированная доцетакселом, представляет собой фатальный побочный эффект, который можно контролировать путем прекращения приема препарата и начала приема стероидов в адекватных дозах. [8]

Также были зарегистрированы наблюдения тяжелых побочных эффектов в вышеупомянутых 40 исследованиях фазы II и фазы III.

Сообщалось о гораздо большем количестве побочных эффектов при совместном и адъювантном лечении доцетакселом, а также о редких постмаркетинговых явлениях. [17]

Противопоказания и факторы пациента

[ редактировать ]

Доцетаксел противопоказан для применения пациентам с исходным числом нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл, тяжелыми реакциями гиперчувствительности на доцетаксел или полисорбат 80 в анамнезе, тяжелыми нарушениями функции печени, а также беременным и кормящим женщинам. [17] [19]

Побочные эффекты чаще наблюдаются у пациентов в возрасте 65 лет и старше, однако дозировка обычно не снижается. [17] [23] Считается, что почечная недостаточность не является существенным фактором для корректировки дозы доцетаксела. [23] Пациентам с печеночной недостаточностью, приводящей к повышению билирубина в сыворотке крови выше верхней границы нормы (ВГН), не следует назначать доцетаксел, хотя это не является явным противопоказанием. Дозировку следует снизить на 20% у людей, у которых после воздействия доцетаксела развивается диарея 3 или 4 степени, гепатотоксичность, определяемая по уровням печеночных ферментов, превышающих ВГН более чем в пять раз, и токсичность Палмера-Плантера 2 степени. [23]

Педиатрические исследования доцетаксела были ограничены, поэтому безопасность его применения у пациентов младше 16 лет не установлена. [16] [23]

Беременность

[ редактировать ]

Судя по ограниченным имеющимся данным, доцетаксел безопасен при беременности, если его применять во втором и третьем триместрах; однако следует сопоставить риски для матери и плода с пользой, чтобы определить соответствующий курс действий. [27] [28] Как и все химиотерапевтические агенты, доцетаксел, вводимый беременным животным, вызывает различные эмбриофетальные токсичности, включая смерть, если его вводить в период органогенеза. Тем не менее, адекватных исследований, посвященных изучению последствий для матери и плода у человека, недостаточно. Один небольшой систематический обзор, в котором изучалось использование таксанов для лечения рака молочной железы во время беременности, показал, что из 19 пациенток возникли только три врожденные пороки развития. [29] Два случая церебральной вентрикуломегалии, наблюдавшиеся в исследовании, были зарегистрированы до начала химиотерапии, что позволяет предположить альтернативную причину врожденного порока развития. Третий случай включал стеноз привратника у младенца, мать которого получала комбинированный режим доцетаксела, доксорубицина, циклофосфамида и паклитаксела; поскольку плод подвергался воздействию нескольких препаратов внутриутробно, по-прежнему трудно идентифицировать доцетаксел как причинный тератогенный агент. [29] Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше оценить безопасность доцетаксела во время беременности и определить подходящую дозировку для беременных женщин.

Взаимодействие с лекарственными средствами

[ редактировать ]

Взаимодействие с лекарственными средствами может быть результатом изменения фармакокинетики или фармакодинамики, вызванного действием одного из задействованных препаратов. [16] Цисплатин , дексаметазон , доксорубицин , этопозид и винбластин потенциально назначались одновременно с доцетакселом и не изменяли связывание доцетаксела с плазмой в исследованиях фазы II. [30] Известно, что цисплатин сложно взаимодействует с некоторыми CYP, и в некоторых случаях было показано, что он снижает клиренс доцетаксела до 25%. [16] Противосудорожные средства индуцируют некоторые метаболические пути, связанные с доцетакселом. CYP450 и CYP3A демонстрируют повышенную экспрессию в ответ на применение противосудорожных препаратов, и метаболизм метаболита доцетаксела M4 процессируется этими CYP. Соответствующее увеличение клиренса М4 на 25% наблюдается у пациентов, принимающих фенитоин и фенобарбитал, распространенные противосудорожные средства. [16]

Распространенные и/или вероятные комбинации лекарств и известные побочные эффекты от взаимодействия лекарств.
Препарат, взаимодействующий с доцетакселом Неблагоприятные последствия взаимодействия
Цисплатин Повышенный риск отсроченной нейропатии.
Циклоспорин, далфопристин, эритромицин, итраконазол, кетоконазол, хинупристин, терфенадин, тролеандомицин Повышенный риск токсичности доцетаксела, включая некоторые или все из следующих симптомов: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лихорадка, диарея.
Доксорубицина гидрохлорид Холестатическая желтуха и псевдомембранозный колит.
Липосома доксорубицина гидрохлорида Повышенное воздействие доксорубицина
Прививки от палочки Кальметта и Герена, кори, эпидемического паротита, полиовируса, ротавируса, краснухи, оспы, брюшного тифа, ветряной оспы, желтой лихорадки. Повышенный риск заражения живой вакциной
Талидомид Повышенный риск венозной тромбоэмболии.

Эритромицин, кетоконазол и циклоспорин являются ингибиторами CYP3A4 и, следовательно, ингибируют метаболический путь доцетаксела. [16] При применении с противосудорожными препаратами, индуцирующими CYP3A4, может потребоваться увеличение дозы доцетаксела. [16]

Предварительное лечение кортикостероидами использовалось для уменьшения реакций гиперчувствительности и отеков в ответ на доцетаксел и не оказало влияния на фармакокинетику доцетаксела. [16] Эффективность доцетаксела была улучшена при лечении пероральным капецитабином, и после более чем 27-месячного наблюдения было подтверждено улучшение выживаемости. [12] Комбинация доксорубицина с доцетакселом в одном исследовании с участием 24 пациентов привела к увеличению AUC доцетаксела на 50–70%, что указывает на то, что доксорубицин может влиять на распределение доцетаксела. [16] Также было показано, что этопозид снижает клиренс доцетаксела, хотя количество пациентов в этом наблюдении было небольшим. [16]

Преднизолон, назначаемый с доцетакселом, приводил к улучшению выживаемости, качества жизни и облегчению боли у пациентов с гормонорефрактерным раком простаты. [18]

Химия

[ редактировать ]

Доцетаксел относится к классу химиотерапевтических препаратов; таксан и является полусинтетическим аналогом паклитаксела (таксола), экстракта коры редкого тихоокеанского тиса Taxus brevifolia . [16] Из-за нехватки паклитаксела были проведены обширные исследования, которые привели к созданию доцетаксела – этерифицированного продукта 10-деацетилбаккатина III, который извлекается из возобновляемых и более доступных листьев европейского тиса .

Доцетаксел отличается от паклитаксела по двум позициям в своей химической структуре. Он имеет гидроксильную функциональную группу на углероде 10, тогда как паклитаксел имеет ацетатный эфир, а трет-бутилкарбаматный эфир присутствует на боковой цепи фенилпропионата вместо бензамида в паклитакселе. Изменение функциональной группы углерода 10 приводит к тому, что доцетаксел становится более водорастворимым, чем паклитаксел. [16]

Составы и композиции

[ редактировать ]

Доцетаксел представляет собой белый порошок и является активным ингредиентом, доступным в однодозовых флаконах Taxotere по 20 и 80 мг с концентрированным безводным доцетакселом в полисорбате 80 . [16] [17] Раствор представляет собой прозрачный коричнево-желтый раствор, содержащий 40 мг доцетаксела и 1040 мг полисорбата 80 на мл. [17] Таксотер в дозе 20 мг выпускается в блистерной упаковке, содержащей один флакон с разовой дозой препарата Таксотер (доцетаксел) в 0,5 мл стерильного апирогенного безводного полисорбата 80 и флакон с растворителем Таксотера для разовой дозы, содержащий 1,5 мл 13% этанола в физиологическом растворе для смешивания. и разбавляли в инфузионном пакете емкостью 250 мл, содержащем 0,9% хлорида натрия или 5% глюкозы для введения. [17] Таксотер в дозе 80 мг поставляется идентично, но с 2,0 мл полисорбата 80 и 6,0 мл 13% этанола в физиологическом растворе. Флаконы с доцетакселом и растворителем объединяют, чтобы получить раствор 10 мг/мл, и из этого раствора получают необходимую дозу. Флаконы имеют перелив для компенсации потерь жидкости при приготовлении, вспенивания, прилипания к стенкам флакона и мертвого объема. Флаконы по 20 мг можно хранить в течение 24 месяцев при температуре ниже 25 °C в защищенном от света месте, а флаконы по 80 мг — в течение 26 месяцев в тех же условиях. [17]

Недавно Санофи получила одобрение на препарат в одном флаконе. [ нужна ссылка ] При использовании этого однофлаконового препарата приготовление инфузионного раствора упрощается за счет исключения первого этапа разведения.Двухфлаконные и однофлаконные формы содержат одно и то же лекарственное вещество — доцетаксела тригидрат и одни и те же вспомогательные вещества (этанол, полисорбат 80 и лимонная кислота).Препарат в одном флаконе вводится в виде водного раствора для внутривенного введения, содержащего то же лекарственное вещество в той же концентрации, что и уже одобренный препарат в двух флаконах. В инфузионном растворе обеих форм присутствует полисорбат 80 одинаковой марки, качества и количества. Единственная разница между этими двумя составами заключается в количестве этанола.

Активные регионы

[ редактировать ]

была предложена модель, основанная на электронной кристаллографической плотности и деконволюции ядерного магнитного резонанса Для объяснения связывания доцетаксела с β-тубулином . [31] В этой Т-образной модели/модели бабочки вблизи поверхности β-тубулина существует глубокая гидрофобная щель, где три потенциальные водородные связи и множественные гидрофобные контакты связываются с доцетакселом. Стенки гидрофобного кармана содержат спирали H1, H6, H7 и петлю между H6 и H7, которые образуют гидрофобные взаимодействия с 3'-бензамидофенилом, 3'-фенилом и 2-бензоилфенилом доцетаксела. 3'-фенил также контактирует с β-листами B8 и B10. С-8-метил доцетаксела взаимодействует по Ван-дер-Ваальсу с двумя остатками, Thr-276 и Gln-281, вблизи С-конца β-тубулина. О-21 доцетаксела испытывает электростатическое притяжение к Thr-276, а метил C-12 находится рядом с Leu-371 в петле между B9 и B10. [31]

Фармакокинетика

[ редактировать ]

Поглощение и распределение

[ редактировать ]

Было обнаружено, что пероральная биодоступность сама по себе составляет 8% ±6%, а при одновременном применении с циклоспорином биодоступность увеличивается до 90% ±44%. [23] На практике доцетаксел вводят внутривенно только для повышения точности дозы. [16] [17] [19] [32] Оценка фармакокинетики доцетаксела в клинических исследованиях фазы II и III проводилась при дозе 100 мг/м2. 2 дозы, вводимые в течение одного часа каждые три недели. [16]

Было показано, что доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 98% независимо от концентрации при 37 °C и pH 7,4. [30] доцетаксела Связывание с белками плазмы включает липопротеины, кислый гликопротеин альфа1 и альбумин. Кислотный гликопротеин альфа1 является наиболее вариабельным из этих белков в индивидуальном порядке, особенно у онкологических больных, и поэтому является основным фактором, определяющим вариабельность связывания доцетаксела с плазмой. [30] Доцетаксел мало взаимодействовал с эритроцитами и не подвергался влиянию полисорбата 80 в его среде хранения. [16] [30] Полисорбат 80 может быть причиной гиперчувствительности таксанов, как показали недавние исследования. [33] [34]

Профиль концентрации доцетаксела во времени соответствовал трехкамерной фармакокинетической модели. [16] [17] Первоначальное, относительно быстрое снижение с периодом полувыведения α в среднем 4,5 минут является типичным для распределения в периферические компартменты из системного кровообращения. Период полувыведения β, составляющий в среднем 38,3 минуты, и относительно медленный период полувыведения γ, составляющий в среднем 12,2 часа, представляют собой медленный отток доцетаксела из периферического компартмента. [16] [17]

Введение 100 мг/м. 2 доза в течение одного часа инфузии давала средний общий клиренс из организма 21 л/ч/м. 2 и средний объем распределения в равновесном состоянии 73,8 л/м. 2 или 123 л исходя из средней BSA ( площади поверхности тела ) 1,68 м2. 2 . [16] [17] Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени имела среднее значение 2,8 мг/ч/л. [16] Cmax доцетаксела составила 4,15 ± 1,35 мг/л. [35] Увеличение дозы привело к линейному увеличению площади под кривой «концентрация-время», поэтому был сделан вывод, что доза прямо пропорциональна концентрации в плазме. [16]

Метаболизм и выведение

[ редактировать ]

Доцетаксел метаболизируется преимущественно в печени цитохрома Р450 CYP3A4 и CYP3A5 . подсемействами изоферментов [16] [25] [36] Метаболизм преимущественно окислительный и происходит по боковой цепи трет-бутилпропионата, в результате чего сначала образуется спирт доцетаксел (М2), который затем циклизуется с образованием трех дополнительных метаболитов (М1, М3 и М4). [36] M1 и M3 представляют собой два диастереомерных гидроксиоксазолидинона, а M4 представляет собой оксазолидиндион. Исследования фазы II с участием 577 пациентов показали, что клиренс доцетаксела связан с площадью поверхности тела, а также с уровнями печеночных ферментов и альфа1-кислого гликопротеина в плазме. [30] Следующая модель представляет клиренс доцетаксела у людей:

CL = БСА · (22,1 – 3,55 · AAG – 0,095 · ВОЗРАСТ + 0,2245 · ALB) · (1 – 0,334 · HEP12)

где CL — общий клиренс кузова (л/ч), BSA — общая площадь поверхности кузова (м 2 ), AAG и ALB представляют собой концентрации альфа1-кислого гликопротеина и альбумина в плазме (г/л) соответственно, а AGE — возраст пациента (лет). [16] HEP12 представляет собой показатель печеночной дисфункции, влияющей на клиренс доцетаксела. Эта окончательная модель учитывала скромную долю пациентов и идентифицировала большинство пациентов, отличающихся от модели (медиана популяции CL = 35,6 л/ч), как имеющих печеночную дисфункцию, что указывает на то, что функция печени является наиболее непредсказуемым фактором в отношении вариабельности клиренса. [16]

У пациентов со значительной печеночной дисфункцией клиренс доцетаксела снижался примерно на 30%, а также подвергались более высокому риску токсического отравления при лечении доцетакселом. [16] Популяционные фармакокинетические исследования показали, что клиренс значительно снижается с возрастом, увеличением концентрации альфа1-кислого гликопротеина и альбумина и уменьшением площади поверхности тела. [16]

Почечная недостаточность вряд ли повлияет на метаболизм или выведение доцетаксела, поскольку почечная экскреция составляет менее 5% выведения. [16] Имеются ограниченные данные по применению доцетаксела у детей в дозе от 55 до 75 мг/м. 2 . Два педиатрических исследования показали, что средний клиренс составляет 33 л/ч/м. 2 и профили концентрации-времени, лучше всего соответствующие двухкамерной модели распределения и элиминации. В педиатрических исследованиях средний период полувыведения составил 0,09 часа, а средний период полувыведения — 1,4 часа. [16]

Биораспределение доцетаксела, меченного 14С, у трех пациентов показало, что основная часть препарата метаболизируется и выводится с желчью и калом. [16] Из введенного радиоактивно меченного доцетаксела 80% выводилось с калом, а 5% - с мочой в течение семи дней, что указывает на то, что выведение доцетаксела с мочой минимально. Слюна способствовала минимальной экскреции, и легочной экскреции не было обнаружено. [16] Конечный период полувыведения доцетаксела был определен как приблизительно 86 часов при длительном отборе проб плазмы, в отличие от клинически установленного терминального периода полувыведения, составляющего 10–18 часов. [23] [35]

Механизм действия

[ редактировать ]

Молекулярная мишень

[ редактировать ]

Доцетаксел обратимо связывается с микротрубочками с высоким сродством и имеет максимальную стехиометрию 1 моль доцетаксела на моль тубулина в микротрубочках. [37] Это связывание стабилизирует микротрубочки и предотвращает деполимеризацию из-за ионов кальция, снижения температуры и разбавления, преимущественно на плюс-конце микротрубочек. [37] Было обнаружено, что доцетаксел накапливается в более высоких концентрациях в клетках аденокарциномы яичника, чем в клетках карциномы почки, что может способствовать более эффективному лечению рака яичников доцетакселом. [12] [37] Также было обнаружено, что он приводит к фосфорилированию онкопротеина bcl-2 , который в своей онкопротеиновой форме блокирует апоптоз. [12]

Способы действия

[ редактировать ]

Цитотоксическая активность доцетаксела проявляется путем стимулирования и стабилизации сборки микротрубочек, одновременно предотвращая физиологическую деполимеризацию/разборку микротрубочек в отсутствие GTP . [12] [20] [38] Это приводит к значительному снижению количества свободного тубулина, необходимого для образования микротрубочек, и приводит к ингибированию деления митотических клеток между метафазой и анафазой, предотвращая дальнейшее образование потомства раковых клеток. [12] [17] [37]

Поскольку микротрубочки не разбираются в присутствии доцетаксела, они накапливаются внутри клетки и вызывают инициацию апоптоза. [37] Апоптоз также стимулируется блокированием онкопротеина bcl-2, блокирующего апоптоз. [12] Анализ как in vitro , так и in vivo показывает, что противоопухолевая активность доцетаксела эффективна против широкого спектра известных раковых клеток, взаимодействует с активностью других противоопухолевых агентов и обладает большей цитотоксичностью, чем паклитаксел, возможно, из-за более быстрого внутриклеточного действия. поглощение. [12]

Основным способом терапевтического действия доцетаксела является подавление динамической сборки и разборки микротрубочек, а не связывание микротрубочек, приводящее к апоптозу, или блокирование bcl-2. [12] [37]

Клеточные ответы

[ редактировать ]

Доцетаксел проявляет цитотоксическую активность в отношении клеток рака молочной железы, колоректального рака, легких, яичников, желудка, почек и простаты. [12] Доцетаксел не блокирует разборку интерфазных микротрубочек и, следовательно, не предотвращает вступление в митотический цикл, но блокирует митоз, ингибируя сборку митотического веретена. [37] Это может привести к митотической катастрофе . [39] Устойчивость к паклитакселу или антрациклину-доксорубицину не обязательно указывает на устойчивость к доцетакселу. [12] Микротрубочки, образующиеся в присутствии доцетаксела, имеют больший размер, чем микротрубочки, образующиеся в присутствии паклитаксела, что может приводить к повышению цитотоксической эффективности. [20] Обильное образование микротрубочек и предотвращение репликации, вызванное доцетакселом, приводит к апоптозу опухолевых клеток и является основой использования доцетаксела для лечения рака. [20] Активность доцетаксела значительно выше при опухолях яичников и молочной железы, чем при опухолях легких. [12]

Общество и культура

[ редактировать ]

Открытие, регулирование и маркетинг

[ редактировать ]

Доцетаксел продается во всем мире под названием Таксотер компанией Санофи-Авентис. [15] а также Доцефрез от Sun Pharma Global и Zytax от Zydus. [40] Годовой объем продаж Taxotere в 2010 году составил 2,122 миллиарда евро ( 3,1 миллиарда долларов США ). Срок действия патента истек в 2010 году. [ нужна ссылка ]

Доцетаксел был разработан Рон-Пуленком Рорером (ныне Sanofi-Aventis) на основе открытий Пьера Потье в CNRS в Жиф-сюр-Иветт во время его работы над усовершенствованием производства паклитаксела (таксола) с использованием местного европейского тиса . [41]

Затраты

[ редактировать ]

В Великобритании (в 2009 г.) стоимость шести курсов (18 недель) доцетаксела в дозе 75 мг/м2 внутривенно каждые 21 день составляет 5262 фунта стерлингов (из расчета средней площади поверхности тела 1,75 м2) . 2 ). [42] [43]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ «Использование доцетаксела во время беременности» . Наркотики.com . 4 июня 2020 г. Проверено 29 октября 2020 г.
  2. ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»).» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
  3. ^ «Лекарственные средства по рецепту: регистрация новых дженериков и биоаналогов, 2017» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 30 марта 2024 г.
  4. ^ «Таксотередоцетаксел для инъекций, раствор, концентрат» . ДейлиМед . 26 декабря 2019 года . Проверено 28 октября 2020 г.
  5. ^ «Таксотер ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 28 октября 2020 г.
  6. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж «Доцетаксел» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 21 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 г.
  7. ^ «Одобрение FDA для доцетаксела» . Национальный институт рака . 05.10.2006. Архивировано из оригинала 21 декабря 2016 года . Проверено 21 декабря 2016 г.
  8. ^ Перейти обратно: а б Хеттиараччи С.М., Тилакаратне Д., Дхармасена Д., Ратнапала А., Абейсингхе П., Перера Е. (июль 2021 г.). «Интерстициальное заболевание легких, вызванное доцетакселом, у пациентов с раком молочной железы: серия случаев и обзор литературы» . Отчеты о респираторных заболеваниях . 9 (7): e00802. дои : 10.1002/rcr2.802 . ПМК   8200505 . ПМИД   34136263 .
  9. ^ Британский национальный формуляр: BNF 69 (69-е изд.). Британская медицинская ассоциация. 2015. с. 622. ИСБН  9780857111562 .
  10. ^ Фишер Дж., Ганеллин С.Р. (2006). Открытие аналоговых лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 512. ИСБН  9783527607495 . Архивировано из оригинала 21 декабря 2016 г.
  11. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  12. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п Люсенг-Вильямсон К.А., Фентон С. (2005). «Доцетаксел: обзор его применения при метастатическом раке молочной железы». Наркотики . 65 (17): 2513–31. дои : 10.2165/00003495-200565170-00007 . ПМИД   16296875 .
  13. ^ Шелли М., Харрисон С., Коулз Б., Стаффурт Дж., Уилт Т.Дж., Мейсон, доктор медицинских наук (октябрь 2006 г.). «Химиотерапия гормонорефрактерного рака простаты». Кокрейновская база данных систематических обзоров (4): CD005247. дои : 10.1002/14651858.CD005247.pub2 . ПМИД   17054249 .
  14. ^ «Вкладыш в упаковку доцетаксела» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Февраль 2011 г. Архивировано из оригинала 28 апреля 2014 г.
  15. ^ Перейти обратно: а б «Таксотер для медицинских работников: О проекте» . ООО Санофи-Авентис США. 16 сентября 2006 г. Архивировано из оригинала 9 ноября 2006 г. Проверено 2 октября 2006 г.
  16. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и С аа аб и объявление Кларк С.Дж., Rivory LP (февраль 1999 г.). «Клиническая фармакокинетика доцетаксела». Клин Фармакокинетика . 36 (2): 99–114. дои : 10.2165/00003088-199936020-00002 . ПМИД   10092957 . S2CID   29088907 .
  17. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с «Таксотер Доцетаксел концентрат для инфузий» . Медсейф . Архивировано из оригинала 3 июня 2010 г. Проверено 10 июня 2010 г.
  18. ^ Перейти обратно: а б с д Таннок И.Ф., де Вит Р., Берри В.Р. и др. (октябрь 2004 г.). «Доцетаксел плюс преднизолон или митоксантрон плюс преднизолон при распространенном раке простаты» . Н. англ. Дж. Мед . 351 (15): 1502–12. doi : 10.1056/NEJMoa040720 . ПМИД   15470213 .
  19. ^ Перейти обратно: а б с д и ж «Таксотер для медицинских работников: эффективность и безопасность» . ООО Санофи-Авентис США. Архивировано из оригинала 11 ноября 2006 года . Проверено 2 октября 2006 г.
  20. ^ Перейти обратно: а б с д Эйзенхауэр Э.А., Верморкен Дж.Б. (январь 1998 г.). «Таксоиды. Сравнительная клиническая фармакология и терапевтический потенциал». Наркотики . 55 (1): 5–30. дои : 10.2165/00003495-199855010-00002 . ПМИД   9463787 . S2CID   46967845 .
  21. ^ Ци WX, Шен Z, Линь Ф, Сунь YJ, Мин ДЛ, Тан ЛН и др. (февраль 2013 г.). «Схемы лечения метастатического рака молочной железы на основе паклитаксела и доцетаксела: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований». Текущие медицинские исследования и мнения . 29 (2): 117–25. дои : 10.1185/03007995.2012.756393 . ПМИД   23216340 . S2CID   20632486 .
  22. ^ Алкен С., Келли С.М. (октябрь 2013 г.). «Оценка риска пользы и обновленная информация об использовании доцетаксела при лечении рака молочной железы» . Управление раком и исследования . 5 : 357–65. дои : 10.2147/CMAR.S49321 . ПМЦ   3798099 . ПМИД   24143122 .
  23. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г «Оценки Drugdex: доцетаксел» . Томсон МИКРОМЕДЭКС . 26 сентября 2006 г.
  24. ^ Гойл С., Маравейас А. (2005). «Химиотерапия колоректального рака» . Копай Сург . 22 (6): 401–14. дои : 10.1159/000091441 . ПМИД   16479107 . S2CID   27601641 . Архивировано из оригинала 6 октября 2012 г.
  25. ^ Перейти обратно: а б «Taxotere.com для специалистов здравоохранения: фармакокинетика» . ООО Санофи-Авентис США. 23 сентября 2006 г. Архивировано из оригинала 11 ноября 2006 г. Проверено 2 октября 2006 г.
  26. ^ Перейти обратно: а б Позвонил Х.П., Дейлу М.М., Риттеру Дж.М., Муру П.К. Фармакология . 5-е изд. Лондон: Черчилль Ливингстон; 2003. с. 694-8.
  27. ^ Корен Г., Кэри Н., Ганьон Р., Максвелл С., Нулман И., Сеникас В. (март 2013 г.). «Химиотерапия рака и беременность» . J Obstet Gynaecol Can . 35 (3): 263–80. дои : 10.1016/s1701-2163(15)30999-3 . ПМИД   23470115 .
  28. ^ Кардоник Э., Бхат А., Гилмандьяр Д., Сомер Р. (2012). «Исходы химиотерапии таксанами для матери и плода при раке молочной железы и яичников во время беременности: серия случаев и обзор литературы» . Энн. Онкол . 23 (12): 3016–23. дои : 10.1093/annonc/mds170 . ПМИД   22875836 .
  29. ^ Перейти обратно: а б Гидеон Корен, Натали Кэри, Роберт Ганьон и др. Химиотерапия рака и беременность, «Журнал акушерства и гинекологии Канады», март 2013 г.
  30. ^ Перейти обратно: а б с д и Уриен С., Барре Дж., Морен С., Паккали А., Монтей Дж., Тиллемент Дж. П. (1996). «Связывание сывороточных белков доцетаксела с высоким сродством к гликопротеину альфа-1-кислоты». Инвестируйте в новые лекарства . 14 (2): 147–51. дои : 10.1007/BF00210785 . ПМИД   8913835 . S2CID   24497910 .
  31. ^ Перейти обратно: а б Снайдер Дж. П., Неттлс Дж. Х., Корнетт Б., Даунинг К. Х., Ногалес Э. (апрель 2001 г.). «Конформация связывания таксола в β-тубулине: модель, основанная на электронной кристаллографической плотности» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 98 (9): 5312–6. Бибкод : 2001PNAS...98.5312S . дои : 10.1073/pnas.051309398 . ПМК   33206 . ПМИД   11309480 .
  32. ^ Расписание фармацевтических препаратов Новой Зеландии. Веллингтон. ФАРМАК (Отчет). 2006. с. 133.
  33. ^ Шварцберг Л.С., Навари Р.М. (июнь 2018 г.). «Безопасность полисорбата 80 в онкологических условиях» . Достижения в терапии . 35 (6): 754–767. дои : 10.1007/s12325-018-0707-z . ПМК   6015121 . ПМИД   29796927 .
  34. ^ «Таксотер и гиперчувствительность, IV фаза клинического исследования данных FDA — eHealthMe» . Архивировано из оригинала 1 июля 2015 г. Проверено 9 мая 2012 г.
  35. ^ Перейти обратно: а б Бейкер С.Д., Чжао М., Ли С.К. и др. (март 2004 г.). «Сравнительная фармакокинетика доцетаксела, принимаемого еженедельно и каждые три недели» . Клин. Рак Рез . 10 (6): 1976–83. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-0842-03 . ПМИД   15041715 .
  36. ^ Перейти обратно: а б Гиттон Дж., Коэн С., Транчанд Б. и др. (2005). «Количественное определение доцетаксела и его основных метаболитов в плазме человека методом жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии». Быстрая коммуникация. Масс-спектр . 19 (17): 2419–26. Бибкод : 2005RCMS...19.2419G . дои : 10.1002/rcm.2072 . ПМИД   16059877 .
  37. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Ивон А.М., Уодсворт П., Джордан Массачусетс (апрель 1999 г.). «Таксол подавляет динамику отдельных микротрубочек в живых опухолевых клетках человека» . Мол. Биол. Клетка . 10 (4): 947–59. дои : 10.1091/mbc.10.4.947 . ПМК   25218 . ПМИД   10198049 .
  38. ^ «Доцетаксел: Клиническая фармакология» . RxList . Архивировано из оригинала 22 октября 2006 г. Проверено 2 октября 2006 г.
  39. ^ Денисенко Т.В., Сорокина И.В., Гогвадзе В., Животовский Б. (январь 2016 г.). «Митотическая катастрофа и устойчивость к лекарствам от рака: связь, которую необходимо разорвать». Обновления по лекарственной устойчивости . 24 : 1–12. дои : 10.1016/j.drup.2015.11.002 . ПМИД   26830311 .
  40. ^ «Доцефрез (доцетаксел): применение, дозировка, побочные эффекты, взаимодействие, предупреждение» . Архивировано из оригинала 12 мая 2014 г. Проверено 20 апреля 2014 г.
  41. ^ «Пьер Потье, химик, золотой медалист CNRS 1998 года» . Французский национальный центр научных исследований (CNRS) . Архивировано из оригинала 23 июня 2007 г. Проверено 12 июля 2007 г.
  42. ^ «Кабазитаксел (XRP-6258) при гормонорезистентном метастатическом раке предстательной железы – вторая линия после доцетаксела» (PDF) . Исследовательская программа Национального центра сканирования горизонта . Национальный институт медицинских исследований, Национальная служба здравоохранения Великобритании. Апрель 2009 г. Архивировано из оригинала (PDF) 17 ноября 2009 г.
  43. ^ «TA101 Рак простаты (гормонорефрактерный) - доцетаксел: анализ влияния затрат» . Лондон: ХОРОШО. Сентябрь 2006 г. Архивировано из оригинала 21 марта 2009 г. Проверено 10 июня 2010 г.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Docetaxel&oldid=1223260843"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 9d31750eddb0bfddb177b5c6933da679__1715369160
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/9d/79/9d31750eddb0bfddb177b5c6933da679.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Docetaxel - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)