Алкилирующее противоопухолевое средство

Алкилирующий противоопухолевый агент представляет собой алкилирующий агент, используемый при лечении рака, который присоединяет алкильную группу (C _n H _2n+1 ) к ДНК . ^[1]

Поскольку раковые клетки, как правило, размножаются быстрее и с меньшим количеством исправлений ошибок, чем здоровые клетки, раковые клетки более чувствительны к повреждениям ДНК, например к алкилированию. Алкилирующие агенты используются для лечения некоторых видов рака. Однако они также токсичны для нормальных клеток ( цитотоксичны ), особенно для клеток, которые часто делятся , например, клеток желудочно-кишечного тракта, костного мозга, яичек и яичников, что может привести к потере фертильности. Большинство алкилирующих агентов также канцерогенны .

История

До их использования в химиотерапии алкилирующие агенты были более известны благодаря их использованию в качестве сернистого иприта («горчичный газ») и связанного с ним химического оружия во время Первой мировой войны . Азотистые иприты были первыми алкилирующими агентами, использованными в медицине, а также первыми современными средствами химиотерапии рака. Гудман, Гилман и другие начали изучать азотистые иприты в Йельском университете в 1942 году, и, после порой драматических, но весьма изменчивых реакций экспериментальных опухолей у мышей на лечение, эти агенты были впервые испытаны на людях в конце того же года. Использование гидрохлорида метил-бис-(B-хлорэтил)амина ( мехлорэтамин , мустин) и гидрохлорида трис-(B-хлорэтил)амина при болезни Ходжкина, лимфосаркоме, лейкемии и других злокачественных новообразованиях приводило к поразительному, но временному растворению опухолевых масс. Из-за секретности, окружающей программу военного газа, эти результаты не были опубликованы до 1946 года. ^[2] Эти публикации стимулировали быстрое развитие ранее не существовавшей области химиотерапии рака, и в течение следующих двух десятилетий было открыто множество новых алкилирующих агентов с терапевтическим эффектом. ^[3]

Распространенный миф гласит, что Гудман и Гилман были побуждены к изучению азотистых ипритов как потенциального средства лечения рака после инцидента в 1943 году в Бари, Италия , когда у выживших, подвергшихся воздействию горчичного газа, развилась лейкопения . Фактически, испытания на животных и людях начались в прошлом году, Гилман не упоминает о таком эпизоде в своем рассказе о ранних испытаниях азотных ипритов. ^[4] а эффект горчичного газа, подавляющий костный мозг, был известен с момента окончания Первой мировой войны. ^[3]

Агенты, действующие неспецифически

Некоторые алкилирующие агенты активны в условиях, существующих в клетках; и тот же механизм, который делает их токсичными, позволяет использовать их в качестве противораковых лекарств. Они останавливают рост опухоли, сшивая гуаниновые нуклеиновые основания в ДНК цепях двойной спирали , напрямую атакуя ДНК. Из-за этого пряди не могут раскручиваться и разделяться. Поскольку это необходимо для репликации ДНК, клетки больше не могут делиться. Эти препараты действуют неспецифически. Электрофильные алкилирующие агенты, такие как азотистые иприты, метансульфонаты и цисплатины, имеют тенденцию действовать таким образом, вызывая различные продукты повреждения ДНК, такие как моно- и диалкилирование, меж- и внутрицепочечные сшивки и сшивки ДНК-белок. ^[5]

Агенты, требующие активации

Некоторые вещества требуют превращения в активные вещества in vivo (например, циклофосфамид ).

Циклофосфамид – одно из самых сильных иммунодепрессантов. В малых дозах он весьма эффективен при терапии системной красной волчанки , аутоиммунной гемолитической анемии , гранулематоза с полиангиитом и других аутоиммунных заболеваний . Высокие дозировки вызывают панцитопению и геморрагический цистит .

Диалкилирующие агенты, прикрепление блюдечка и моноалкилирующие агенты

Диалкилирующие агенты могут реагировать с двумя разными остатками 7-N-гуанина, и, если они находятся в разных цепях ДНК, в результате происходит перекрестное сшивание цепей ДНК, что предотвращает раскручивание двойной спирали ДНК. Если два остатка гуанина находятся в одной цепи, результат называется прикреплением молекулы лекарства к ДНК. Бусульфан является примером диалкилирующего агента: это метансульфонатный диэфир бутандиола 1,4- . Метансульфонат можно удалить как уходящую группу . Оба конца молекулы могут быть атакованы основаниями ДНК , образуя бутиленовую сшивку между двумя разными основаниями.

Моноалкилирующие агенты могут реагировать только с одним 7-N гуанина.

Прикрепление блюдца и моноалкилирование не предотвращают разделение двух цепей ДНК двойной спирали, но предотвращают доступ к ДНК жизненно важных ферментов , обрабатывающих ДНК. Конечным результатом является торможение роста клеток или стимуляция апоптоза , самоубийство клеток.

Примеры

В анатомической терапевтической химической системе классификации алкилирующие агенты отнесены к L01A .

Классические алкилирующие агенты

Многие из агентов известны как «классические алкилирующие агенты». К ним относятся настоящие алкильные группы, и они известны уже давно, чем некоторые другие алкилирующие агенты. Примеры включают мелфалан и хлорамбуцил . ^[6]

Следующие три группы почти всегда считаются «классическими».

Азотные иприты ^[7]
- Циклофосфамид — наиболее широко используемый алкилирующий агент современности.
- Хлорметин, также известный как мехлоретамин или мустин (HN2), — первый алкилирующий агент, получивший одобрение регулирующих органов.
- Урамустин или урациловая горчица
- Мелфалан
- Хлорамбуцил
- Ифосфамид
- Бендамустин
Нитромочевины
Алкилсульфонаты
- Бусульфан

Алкилирующий

Химиотерапевтические препараты на основе платины (называемые аналогами платины) действуют аналогичным образом. Эти агенты не имеют алкильной группы, но тем не менее повреждают ДНК. ^[8] Они постоянно координируются с ДНК, мешая восстановлению ДНК, поэтому их иногда называют «алкилирующими».

Платина ^[7]

Эти агенты также связываются с N7 гуанина.

Неклассический

Некоторые алкилирующие агенты иногда называют «неклассическими». Нет единого мнения о том, какие предметы включены в эту категорию, но в целом они включают:

Прокарбазин ^[9]
Так же ^[10]
Некоторые источники явно исключают триазины ( дакарбазин , митозоломид , темозоломид ) из неклассической категории. ^[11] Однако в других источниках дакарбазин считается неклассическим препаратом. ^[12] и некоторые включают темозоломид . ^[13]
Платиновые агенты также иногда называют неклассическими. ^[14]

Ограничения

Алкилирующие противоопухолевые средства имеют ограничения. Было обнаружено, что их функциональность ограничена в присутствии фермента репарации ДНК О-6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT). Сшивание двухцепочечной ДНК алкилирующими агентами ингибируется механизмом клеточной репарации ДНК, MGMT. Если область промотора MGMT метилирована, клетки больше не производят MGMT и, следовательно, более чувствительны к алкилирующим агентам. Метилирование промотора MGMT в глиомах является полезным предиктором реакции опухолей на алкилирующие агенты. ^[15]

См. также

Список гормональных цитостатических противоопухолевых средств

Ссылки

^ «Алкилирующие агенты» . Национальная медицинская библиотека США. Архивировано из оригинала 16 октября 2014 года . Проверено 2 августа 2014 г.
^ Гудман Л.С., Уинтроб М.М., Дамешек В., Гудман М.Дж., Гилман А.З., МакЛеннан М.Т. (1946). «Азотно-горчичная терапия». ДЖАМА . 132 (3): 126–132. дои : 10.1001/jama.1946.02870380008004 . ПМИД 20997191 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Скотт РБ (1970). «Химиотерапия рака – первые двадцать пять лет» . Бр Мед Дж . 4 (5730): 259–265. дои : 10.1136/bmj.4.5730.259 . ПМК 1819834 . ПМИД 4319950 .
^ Гилман А. (1963). «Первоначальное клиническое испытание азотистого иприта». Я Джей Сург . 105 (5): 574–8. дои : 10.1016/0002-9610(63)90232-0 . ПМИД 13947966 .
^ Райски, Скотт Р.; Уильямс, Роберт М. (17 декабря 1998 г.). «Агенты сшивания ДНК как противоопухолевые препараты» . Химические обзоры . 98 (8): 2723–2796. дои : 10.1021/cr9800199 . ISSN 0009-2665 .
^ МакКлин С., Костелло С., Денни В.А., Сирси М., Уэйклин Л.П. (июнь 1999 г.). «Селективность последовательности, эффективность сшивания и цитотоксичность 4-анилинохинолин-анилиновых ипритов, нацеленных на ДНК». Противораковый препарат . 14 (3): 187–204. ПМИД 10500495 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Такимото Ч., Кальво Э. «Принципы онкологической фармакотерапии». Архивировано 15 мая 2009 г. в Wayback Machine в Паздуре Р., Вагман Л.Д., Кампхаузен К.А., Хоскинс У.Дж. (редакторы). Лечение рака: междисциплинарный подход. Архивировано 4 октября 2013 г. Машина обратного пути . 11 изд. 2008.
^ Круэ-Хеннекварт С., Глинн М.Т., Мурильо Л.С., Койн С., Карти MP (апрель 2008 г.). «Усиленное ДНК-РК-опосредованное гиперфосфорилирование RPA2 в клетках человека с дефицитом ДНК-полимеразы эта, обработанных цисплатином и оксалиплатином». Репарация ДНК (Амст.) . 7 (4): 582–96. дои : 10.1016/j.dnarep.2007.12.012 . ПМИД 18289945 .
^ Арманд Дж.П., Рибраг В., Харруссо Дж.Л., Эбри Л. (июнь 2007 г.). «Переоценка применения прокарбазина в лечении лимфом и опухолей головного мозга» . Ther Clin Risk Manag . 3 (2): 213–24. дои : 10.2147/tcrm.2007.3.2.213 . ЧВК 1936303 . ПМИД 18360630 .
^ Яско, Джойс М.; Кирквуд, Джон М.; Лотце, Майкл Т. (1998). Современные методы лечения рака . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. п. 3. ISBN 0-443-06527-6 .
^ Шмит-Нойербург, Клаус-Петер; Райнер Лабицке (2000). Руководство по кабельному остеосинтезу: история, технические основы, биомеханика принципа натяжения ленты и инструкции по эксплуатации . Берлин: Шпрингер. стр. 166 . ISBN 3-540-66508-0 .
^ Бейли, Кристофер Дж.; Корнер, Джессика (2001). Уход за больными раком: уход в контексте . Оксфорд: Блэквелл Наука. стр. 214 . ISBN 0-632-03998-1 .
^ Катнер, Джин С; Гонсалес, Ральф (2006). Текущие практические рекомендации по первичной медико-санитарной помощи: 2007 г. (Текущие практические рекомендации по первичной медико-санитарной помощи) . МакГроу-Хилл Профессионал. стр. 118 . ISBN 0-07-147781-0 .
^ Пиццо, Филип А.; Поплак, Дэвид Г. (2006). Принципы и практика детской онкологии . Хагерстаун, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 313. ИСБН 0-7817-5492-5 .
^ N Engl J Med 2000;343;1350-4.

Внешние ссылки

Страница Университета Небраски, посвященная препаратам алкилирующих агентов
Алкилирующие + противоопухолевые + агенты Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Справочник по лечению рака: Принципы онкологической фармакотерапии. Архивировано 15 мая 2009 г. в Wayback Machine.

[1] «Алкилирующие агенты» . Национальная медицинская библиотека США. Архивировано из оригинала 16 октября 2014 года . Проверено 2 августа 2014 г.

[2] Гудман Л.С., Уинтроб М.М., Дамешек В., Гудман М.Дж., Гилман А.З., МакЛеннан М.Т. (1946). «Азотно-горчичная терапия». ДЖАМА . 132 (3): 126–132. дои : 10.1001/jama.1946.02870380008004 . ПМИД 20997191 .

[Scott-3] Перейти обратно: ^а ^б Скотт РБ (1970). «Химиотерапия рака – первые двадцать пять лет» . Бр Мед Дж . 4 (5730): 259–265. дои : 10.1136/bmj.4.5730.259 . ПМК 1819834 . ПМИД 4319950 .

[4] Гилман А. (1963). «Первоначальное клиническое испытание азотистого иприта». Я Джей Сург . 105 (5): 574–8. дои : 10.1016/0002-9610(63)90232-0 . ПМИД 13947966 .

[5] Райски, Скотт Р.; Уильямс, Роберт М. (17 декабря 1998 г.). «Агенты сшивания ДНК как противоопухолевые препараты» . Химические обзоры . 98 (8): 2723–2796. дои : 10.1021/cr9800199 . ISSN 0009-2665 .

[pmid10500495-6] МакКлин С., Костелло С., Денни В.А., Сирси М., Уэйклин Л.П. (июнь 1999 г.). «Селективность последовательности, эффективность сшивания и цитотоксичность 4-анилинохинолин-анилиновых ипритов, нацеленных на ДНК». Противораковый препарат . 14 (3): 187–204. ПМИД 10500495 .

[takimoto-7] Перейти обратно: ^а ^б Такимото Ч., Кальво Э. «Принципы онкологической фармакотерапии». Архивировано 15 мая 2009 г. в Wayback Machine в Паздуре Р., Вагман Л.Д., Кампхаузен К.А., Хоскинс У.Дж. (редакторы). Лечение рака: междисциплинарный подход. Архивировано 4 октября 2013 г. Машина обратного пути . 11 изд. 2008.

[pmid18289945-8] Круэ-Хеннекварт С., Глинн М.Т., Мурильо Л.С., Койн С., Карти MP (апрель 2008 г.). «Усиленное ДНК-РК-опосредованное гиперфосфорилирование RPA2 в клетках человека с дефицитом ДНК-полимеразы эта, обработанных цисплатином и оксалиплатином». Репарация ДНК (Амст.) . 7 (4): 582–96. дои : 10.1016/j.dnarep.2007.12.012 . ПМИД 18289945 .

[pmid18360630-9] Арманд Дж.П., Рибраг В., Харруссо Дж.Л., Эбри Л. (июнь 2007 г.). «Переоценка применения прокарбазина в лечении лимфом и опухолей головного мозга» . Ther Clin Risk Manag . 3 (2): 213–24. дои : 10.2147/tcrm.2007.3.2.213 . ЧВК 1936303 . ПМИД 18360630 .

[isbn0-443-06527-6-10] Яско, Джойс М.; Кирквуд, Джон М.; Лотце, Майкл Т. (1998). Современные методы лечения рака . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. п. 3. ISBN 0-443-06527-6 .

[isbn3-540-66508-0-11] Шмит-Нойербург, Клаус-Петер; Райнер Лабицке (2000). Руководство по кабельному остеосинтезу: история, технические основы, биомеханика принципа натяжения ленты и инструкции по эксплуатации . Берлин: Шпрингер. стр. 166 . ISBN 3-540-66508-0 .

[isbn0-632-03998-1-12] Бейли, Кристофер Дж.; Корнер, Джессика (2001). Уход за больными раком: уход в контексте . Оксфорд: Блэквелл Наука. стр. 214 . ISBN 0-632-03998-1 .

[isbn0-07-147781-0-13] Катнер, Джин С; Гонсалес, Ральф (2006). Текущие практические рекомендации по первичной медико-санитарной помощи: 2007 г. (Текущие практические рекомендации по первичной медико-санитарной помощи) . МакГроу-Хилл Профессионал. стр. 118 . ISBN 0-07-147781-0 .

[isbn0-7817-5492-5-14] Пиццо, Филип А.; Поплак, Дэвид Г. (2006). Принципы и практика детской онкологии . Хагерстаун, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 313. ИСБН 0-7817-5492-5 .

[15] N Engl J Med 2000;343;1350-4.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]