Вориностат
Вориностат ( рИНН ), [3] также известный как субероиланилид гидроксамовая кислота ( субероил + анилид + гидроксамовая кислота, сокращенно SAHA ), является членом более широкого класса соединений, которые ингибируют деацетилазы гистонов (HDAC). Ингибиторы гистондеацетилазы (ИГД) обладают широким спектром эпигенетической активности.
Вориностат продается под названием Zolinza ( / z oʊ ˈ l ɪ n z ə / zoh- LIN -zə ) компанией Merck для лечения кожных проявлений у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой (CTCL), когда заболевание персистирует, ухудшается, или возвращается во время или после двух системных терапий. [2] [4] Соединение было разработано химиком Колумбийского университета Рональдом Бреслоу и исследователем Мемориала Слоан-Кеттеринг Полом Марксом . [5] [6]
Медицинское использование
Вориностат был первым ингибитором гистондеацетилазы. [7] одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения CTCL 6 октября 2006 г. [8]
Развитие [ править ]
В 1966 году Шарлотта Френд опубликовала свое наблюдение о том, что суспензия клеток мышиного эритролейкоза подвергалась цитодифференцировке в нормальные эритроциты при обработке диметилсульфоксидом (ДМСО, распространенный растворитель лекарств и криопротектор, часто используемый для замораживания клеточных культур ) при концентрации 280 ммоль. [9] [10] Исследователь Мемориала Слоан-Кеттеринг Пол Маркс обратился к химику Колумбийского университета Рональду Бреслоу по поводу этих результатов, и вместе они решили разработать более мощные аналоги ДМСО, чтобы использовать это свойство для лечения рака. Процесс их оптимизации привел к открытию субероиланилида гидроксамовой кислоты и ее свойства ингибировать HDAC. [6] [11]
Механизм действия [ править ]
Было показано, что вориностат связывается с активным центром деацетилаз гистонов и действует как хелатор для ионов цинка, также обнаруженных в активном центре деацетилаз гистонов. [12] Ингибирование вориностатом деацетилаз гистонов приводит к накоплению ацетилированных гистонов и ацетилированных белков, включая факторы транскрипции, имеющие решающее значение для экспрессии генов, необходимых для индукции клеточной дифференцировки. [12] Он действует на I, II и IV класс деацетилазы гистонов.
Клинические испытания [ править ]
Вориностат также использовался для лечения синдрома Сезари , другого типа лимфомы, тесно связанного с CTCL. [13]
Недавнее исследование показало, что вориностат также обладает некоторой активностью против рецидивирующей мультиформной глиобластомы , что приводит к медиане общей выживаемости 5,7 месяца (по сравнению с 4–4,4 месяца в более ранних исследованиях). [14] Планируются дальнейшие исследования опухолей головного мозга, в которых вориностат будет сочетаться с другими препаратами.
Включение вориностата в лечение распространенной немелкоклеточной карциномы легкого (НМРЛ) показало улучшение показателей ответа и увеличение средней выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. [15]
Он дал обнадеживающие результаты в исследовании фазы II. [16] при миелодиспластических синдромах в сочетании с идарубицином и цитарабином . [17] ему не удалось продемонстрировать эффективность при лечении острого миелолейкоза . В более раннем исследовании II фазы [18]
Доклинические исследования [ править ]
Вориностат исследуется как потенциальный агент, обращающий латентный период ВИЧ (LRA) в рамках исследовательской терапевтической стратегии, известной как «шокировать и убить». [19] Было показано, что вориностат реактивирует ВИЧ в латентно ВИЧ-инфицированных Т-клетках как in vitro , так и in vivo. [20] [21]
Вориностат также продемонстрировал некоторую активность в отношении патофизиологических изменений при дефиците α 1 -антитрипсина. [22] и муковисцидоз . [23] Недавние данные также свидетельствуют о том, что вориностат может быть терапевтическим инструментом для лечения болезни Ниманна-Пика типа C1 (NPC1), редкой лизосомальной болезни накопления липидов. [24]
Доклинические эксперименты, проведенные исследователями Университета Алабамы в Бирмингеме, предполагают, что противораковые препараты вориностат, белиностат и панобиностат могут быть перепрофилированы для лечения инфекций, вызванных вирусом папилломы человека или ВПЧ. [25]
См. также [ править ]
Ссылки [ править ]
- ^ «Отчет об оценке отмены твердых капсул Vorinostat MSD 100 мг (вориностат)» (PDF) . Европейское агентство лекарственных средств. 23 октября 2008 г. с. 9. Архивировано из оригинала (PDF) 15 сентября 2016 года . Проверено 1 сентября 2016 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Золинза (вориностат) Капсулы. Полная информация по назначению» (PDF) . Merck & Co., Inc., Станция Уайтхаус, Нью-Джерси 08889, США . Проверено 1 сентября 2016 г.
- ^ «Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН). Рекомендуемые международные непатентованные наименования: Список 56» (PDF) . Информация ВОЗ о лекарствах . 20 (3): 232. 2006. Архивировано из оригинала (PDF) 5 июля 2011 года . Проверено 1 сентября 2016 г.
- ^ «ZOLINZA, исследовательское лекарство компании Merck для лечения прогрессирующей кожной Т-клеточной лимфомы (CTCL), получит приоритетное рассмотрение от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США» (пресс-релиз). Merck & Co., 7 июня 2006 г. Архивировано из оригинала 14 сентября 2006 г. Проверено 6 октября 2006 г.
- ^ Ли Дж.Х., Махендран А., Яо Ю., Нго Л., Вента-Перес Г., Чой М.Л. и др. (Сентябрь 2013). «Разработка ингибитора гистондеацетилазы 6 и его биологические эффекты» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (39): 15704–15709. Бибкод : 2013PNAS..11015704L . дои : 10.1073/pnas.1313893110 . ПМЦ 3785767 . ПМИД 24023063 .
- ^ Перейти обратно: а б Маркс П.А., Бреслоу Р. (январь 2007 г.). «Диметилсульфоксид в вориностат: разработка этого ингибитора деацетилазы гистонов в качестве противоракового препарата». Природная биотехнология . 25 (1): 84–90. дои : 10.1038/nbt1272 . ПМИД 17211407 . S2CID 12656582 .
- ^ «Вориностат» . База ингибиторов HDAC .
- ^ «Дозирование золинзы (вориностата), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» . Справочник Медскейп . ВебМД . Проверено 16 февраля 2014 г.
- ^ Френд С., Патулея М.С., Де Харвен Э. (сентябрь 1966 г.). «Созревание эритроцитов in vitro мышиных лейкозных клеток, индуцированных вирусом (Френд)» . Монография Национального института рака . 22 : 505–522. ПМИД 5923328 .
- ^ Френд С., Шер В., Холланд Дж.Г., Сато Т. (февраль 1971 г.). «Синтез гемоглобина в лейкозных клетках, индуцированных мышиным вирусом, in vitro: стимуляция дифференцировки эритроидов диметилсульфоксидом» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 68 (2): 378–382. Бибкод : 1971PNAS...68..378F . дои : 10.1073/pnas.68.2.378 . ПМЦ 388942 . ПМИД 5277089 .
- ^ Бреслоу Р. (2 декабря 2016 г.). «От ДМСО к противораковому соединению SAHA: необычный интеллектуальный путь разработки лекарств» . В Фишер Дж., Чайлдерс В.Е. (ред.). Успешное открытие лекарств . Вайнхайм, Германия: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. стр. 1–11. дои : 10.1002/9783527800315.ch1 . ISBN 978-3-527-80031-5 . Проверено 18 ноября 2022 г.
- ^ Перейти обратно: а б Маркс П.А., Докманович М. (декабрь 2005 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы: открытие и разработка в качестве противораковых средств» . Экспертное мнение об исследуемых препаратах . 14 (12): 1497–1511. дои : 10.1038/sj.bjc.6603463 . ПМК 2360770 . ПМИД 16307490 .
- ^ Кастольди Дж., Кунео А (май 2005 г.). «Грибовидный микоз/синдром Сезари» . Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии . Проверено 15 февраля 2008 г.
- ^ «Вориностат проявляет противораковую активность при рецидивирующих глиомах» (Пресс-релиз). Клиника Майо. 3 июня 2007 года . Проверено 3 июня 2007 г.
- ^ Рамалингам С.С., Мейтленд М.Л., Франкель П., Аргирис А.Е., Кочивас М., Гитлиц Б. и др. (январь 2010 г.). «Карбоплатин и паклитаксел в сочетании с вориностатом или плацебо для терапии первой линии распространенного немелкоклеточного рака легких» . Журнал клинической онкологии . 28 (1): 56–62. дои : 10.1200/JCO.2009.24.9094 . ПМЦ 2799233 . ПМИД 19933908 .
- ^ Гарсия-Манеро Дж., Тамбаро Ф.П., Бекеле Н.Б., Ян Х., Раванди Ф., Джаббур Э. и др. (июнь 2012 г.). «Исследование фазы II вориностата с идарубицином и цитарабином у пациентов с впервые диагностированным острым миелогенным лейкозом или миелодиспластическим синдромом» . Журнал клинической онкологии . 30 (18): 2204–2210. дои : 10.1200/JCO.2011.38.3265 . ПМЦ 4879705 . ПМИД 22585696 .
- ^ Лангхольц Дж., Хэле М. (11 января 2012 г.). «Комбинация золинзы, идарубицина и цитарабина дает высокий уровень ответа у пациентов с МДС (ASH 2011)» . Маяк МДС . Архивировано из оригинала 30 октября 2014 г. Проверено 17 января 2012 г.
- ^ Шефер Э.В., Лоаиза-Бонилья А., Джакетт М., ДиПерсио Дж.Ф., Рой В., Слэк Дж. и др. (октябрь 2009 г.). «Исследование фазы 2 вориностата при остром миелолейкозе» . Гематологическая . 94 (10): 1375–1382. дои : 10.3324/haematol.2009.009217 . ПМК 2754953 . ПМИД 19794082 .
- ^ Номер клинического исследования NCT01319383 «Влияние вориностата на экспрессию РНК ВИЧ в покоящихся CD4+ Т-клетках ВИЧ+ больных на стабильной АРТ» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Арчин Н.М., Эспесет А., Паркер Д., Чима М., Хазуда Д., Марголис Д.М. (февраль 2009 г.). «Экспрессия латентного ВИЧ, индуцированная мощным ингибитором HDAC субероиланилидом гидроксамовой кислоты» . Исследования СПИДа и ретровирусы человека . 25 (2): 207–212. дои : 10.1089/aid.2008.0191 . ПМЦ 2853863 . ПМИД 19239360 .
- ^ Контрерас X, Швенекер М., Чен К.С., МакКьюн Дж.М., Дикс С.Г., Мартин Дж., Петерлин Б.М. (март 2009 г.). «Суберойланилид гидроксамовой кислоты реактивирует ВИЧ из латентно инфицированных клеток» . Журнал биологической химии . 284 (11): 6782–6789. дои : 10.1074/jbc.M807898200 . ПМЦ 2652322 . ПМИД 19136668 .
- ^ Бушекарей М., Хатт Д.М., Шайнер П., Флотт Т.Р., Балч В.Е. (ноябрь 2012 г.). «Ингибитор гистондеацетилазы (HDACi) субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA)-опосредованная коррекция дефицита α1-антитрипсина» . Журнал биологической химии . 287 (45): 38265–38278. дои : 10.1074/jbc.M112.404707 . ПМК 3488095 . ПМИД 22995909 .
- ^ Хатт Д.М., Герман Д., Родригес А.П., Ноэль С., Пилевски Дж.М., Маттесон Дж. и др. (январь 2010 г.). «Снижение активности гистондеацетилазы 7 восстанавливает функцию неправильно свернутого CFTR при муковисцидозе» . Химическая биология природы . 6 (1): 25–33. дои : 10.1038/nchembio.275 . ПМК 2901172 . ПМИД 19966789 .
- ^ Алам М.С., Гетц М., Халдар К. (февраль 2016 г.). «Хроническое введение ингибитора HDAC лечит как неврологическую, так и системную болезнь Нимана-Пика типа C на мышиной модели». Наука трансляционной медицины . 8 (326): 326ра23. doi : 10.1126/scitranslmed.aad9407 . ПМИД 26888431 . S2CID 5762569 .
- ^ «Препарат от рака может помочь в лечении инфекций, вызванных вирусом папилломы человека » ScienceDaily . 30 ноября 2018 года . Проверено 30 ноября 2018 г.