Тиболон

Тиболон
Клинические данные
Торговые названия	Ливиал, Тибелла, Тибофем и другие.
Другие имена	ТИБ; ОРГ-ОД-14; 7α-метилнорэтинодрел; 7α-Метил-17α-этинил-19-нор-δ 5(10) -тестостерон; 17α-этинил-7α-метилэстр-5(10)-ен-17β-ол-3-он; 7α-Метил-19-нор-17α-прегн-5(10)-ен-20-ин-17-ол-3-он
AHFS / Drugs.com	Профессиональные факты о наркотиках
Беременность ; категория	АТ : Д ; ;
Маршруты ; администрация	Через рот
Класс препарата	прогестаген ; Прогестин ; Эстроген ; Андрогены ; Анаболический стероид
код АТС	G03CX01 ( ВОЗ ) ;
Юридический статус
Юридический статус	AU : S4 (только по рецепту) ; Калифорния : Приложение IV ; Великобритания : POM (только по рецепту). ;
Фармакокинетические данные
Биодоступность	92%
Связывание с белками	96,3% (к альбумину ; низкое сродство к SHBG глобулину, связывающему половые гормоны Tooltip )
Метаболизм	Печень , кишечник ( гидроксилирование , изомеризация , конъюгация )
Метаболиты	• Д 4 - Тиболон ; • 3α-гидрокситиболон ; • 3β-гидрокситиболон ; • Сульфатные конъюгаты
Период полувыведения	45 часов
Экскреция	Почки : 40% ; Фекалии : 60%
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	5630-53-5 ;
ПабХим CID	444008 ;
Лекарственный Банк	ДБ09070 ;
ХимическийПаук	392038 ;
НЕКОТОРЫЙ	FF9X0205V2 ;
КЕГГ	D01639 ;
КЭБ	ЧЕБИ:32223 ;
ХЭМБЛ	ХЕМБЛ2103774 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID5023667 ;
Информационная карта ECHA	100.024.609
Химические и физические данные
Формула	С 21 Н 28 О 2
Молярная масса	312.453 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ
	(проверять)

Тиболон под торговой маркой Ливиал , продаваемый, среди прочего, , представляет собой препарат , который используется в менопаузальной гормональной терапии и при лечении постменопаузального остеопороза и эндометриоза . ^{[ 1 ]}^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}^{[ 11 ]} Лекарство доступно отдельно, не разрабатывается и не используется в сочетании с другими лекарствами. ^{[ 12 ]} Его принимают внутрь . ^{[ 1 ]}

Побочные эффекты тиболона включают, среди прочего, прыщи и усиление роста волос . ^{[ 8 ]} Тиболон представляет собой синтетический стероид со слабой эстрогенной , прогестагенной и андрогенной активностью и, следовательно, является рецепторов эстрогена агонистом , прогестерона и андрогенов . ^{[ 13 ]}^{[ 1 ]}^{[ 8 ]}^{[ 6 ]} Это пролекарство нескольких метаболитов . ^{[ 1 ]}^{[ 13 ]}^{[ 14 ]} Эстрогенные эффекты тиболона могут проявлять избирательность в тканях при их распределении. ^{[ 13 ]}^{[ 15 ]}^{[ 14 ]}^{[ 16 ]}

Тиболон был разработан в 1960-х годах и введен в медицинское применение в 1988 году. ^{[ 17 ]}^{[ 18 ]} Он широко продается по всему миру. ^{[ 12 ]}^{[ 19 ]} Лекарство недоступно в США. ^{[ 12 ]}^{[ 19 ]}

Медицинское использование

Тиболон используется для лечения менопаузы симптомов , таких как приливы и атрофия влагалища , постменопаузальный остеопороз и эндометриоз . ^{[ 1 ]}^{[ 20 ]}^{[ 11 ]} Он имеет аналогичную или большую эффективность по сравнению с более старыми препаратами гормональной терапии в менопаузе, но имеет аналогичный профиль побочных эффектов . ^{[ 21 ]}^{[ 22 ]}^{[ 23 ]} Его также исследовали как возможное средство лечения женской сексуальной дисфункции . ^{[ 24 ]}

Тиболон уменьшает приливы , предотвращает потерю костной массы , улучшает атрофию влагалища и урогенитальные симптомы (например, сухость влагалища , диспареунию ) и оказывает положительное влияние на настроение и сексуальную функцию . ^{[ 25 ]}^{[ 22 ]}^{[ 26 ]} Препарат может иметь больший эффект на либидо , чем стандартная гормональная терапия в период менопаузы, что может быть связано с его андрогенным действием. ^{[ 22 ]}^{[ 26 ]} Это связано с низким уровнем вагинальных кровотечений и болей в груди . ^{[ 25 ]}

2015 года Сетевой метаанализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что тиболон связан со значительным снижением риска рака молочной железы ( RR относительный риск Tooltip = 0,317). ^{[ 27 ]} Снижение риска было больше, чем наблюдалось при использовании большинства ингибиторов ароматазы и селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов , которые были включены в анализ. ^{[ 27 ]} Однако, как это ни парадоксально, другие исследования обнаружили доказательства, подтверждающие повышенный риск рака молочной железы при приеме тиболона. ^{[ 28 ]}^{[ 29 ]}

Доступные формы

Тиболон выпускается в форме пероральных таблеток по 2,5 мг . ^{[ 30 ]} Обычно его применяют один раз в день в дозе 1,25 или 2,5 мг. ^{[ 30 ]}

Побочные эффекты

В отчете Агентства здравоохранения и социальных служб по исследованиям и качеству здравоохранения, опубликованном в сентябре 2009 года, говорится, что тамоксифен , ралоксифен и тиболон, используемые для снижения риска рака молочной железы, значительно снижают частоту возникновения инвазивного рака молочной железы у женщин среднего и старшего возраста, но также увеличивают риск побочных эффектов . ^{[ 31 ]}

Тиболон может редко вызывать андрогенные побочные эффекты, такие как прыщи и повышенный рост волос на лице . ^{[ 8 ]} Было обнаружено, что такие побочные эффекты возникают у 3–6% женщин, получавших лечение. ^{[ 8 ]}

В 2016 году был опубликован Кокрейновский обзор краткосрочных и долгосрочных эффектов тиболона, включая побочные эффекты . ^{[ 32 ]} Возможные побочные эффекты тиболона включают внеплановое вагинальное кровотечение ( OR отношение шансов = 2,79; заболеваемость на 13–26% выше, чем у плацебо), повышенный риск рака молочной железы у женщин с раком молочной железы в анамнезе ( OR отношение шансов = 1,5), хотя очевидно, не без рака молочной железы в анамнезе ( OR отношение шансов подсказки = 0,52), повышенного риска цереброваскулярных событий (инсультов) ( OR отношение шансов подсказки = 1,74) и сердечно-сосудистых событий ( OR отношение шансов подсказки = 1,38) и повышенного риска ( рака эндометрия отношение OR шансов Tooltip = 2,04). ^{[ 32 ]} Однако большинство этих цифр основаны на доказательствах очень низкого качества. ^{[ 32 ]}

В большинстве исследований тиболон был связан с повышенным риском рака эндометрия . ^{[ 33 ]}

Фармакология

Фармакодинамика

Д ⁴-Тиболон , один из активных метаболитов тиболона.

Тиболон обладает сложной фармакологией и обладает слабой эстрогенной , прогестагенной и андрогенной активностью. ^{[ 8 ]}^{[ 1 ]}^{[ 6 ]} Тиболон, 3α-гидрокситиболон и 3β-гидрокситиболон действуют как агонисты эстрогена рецепторов . ^{[ 1 ]}^{[ 6 ]} Тиболон и его метаболит δ ⁴-тиболон действует как рецепторов прогестерона агонист и андрогенов , ^{[ 34 ]} тогда как 3α-гидрокситиболон и 3β-гидрокситиболон, наоборот, действуют как антагонисты этих рецепторов. ^{[ 6 ]} По сравнению с другими прогестинами тиболон, включая его метаболиты, обладает умеренной функциональной антиэстрогенной активностью (то есть прогестагенной активностью), умеренной эстрогенной активностью, высокой андрогенной активностью и отсутствием клинически значимой глюкокортикоидной , антиглюкокортикоидной , минералокортикоидной или антиминералокортикоидной активности. ^{[ 1 ]}^{[ 35 ]} Доза овуляцию, составляет 2,5 мг/день. тиболона, подавляющая ^{[ 1 ]}

Эстрогенная активность

Тиболон и два его основных активных метаболита , 3α-гидрокситиболон и 3β-гидрокситиболон , действуют как мощные , полностью активирующие агонисты рецептора эстрогена (ER), с большим предпочтением ERα . ^{[ 6 ]}^{[ 34 ]}^{[ 15 ]} Эти эстрогенные метаболиты тиболона обладают гораздо более слабой активностью в качестве эстрогенов, чем эстрадиол (например, имеют 3–29% сродства эстрадиола к ER эстрогеновому рецептору Tooltip ), но встречаются в относительно высоких концентрациях, достаточных для полных и выраженных эстрогенных реакций на происходить. ^{[ 1 ]}^{[ 15 ]}^{[ 36 ]}

Эстрогенные эффекты тиболона проявляют избирательность в тканях при их распределении, с желательным эффектом в костях , головном мозге и влагалище и отсутствием нежелательного действия в матке , молочной железе и печени . ^{[ 15 ]}^{[ 13 ]}^{[ 14 ]} Было высказано предположение, что наблюдения за селективностью тканей тиболоном являются результатом метаболизма , модуляции ферментов (например, эстрогенсульфатазы и эстрогенсульфотрансферазы ) и модуляции рецепторов , которые различаются в разных тканях-мишенях. ^{[ 34 ]}^{[ 15 ]} Эта селективность механически отличается от селективности селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (SERM), таких как тамоксифен , которые обеспечивают свою тканевую селективность посредством модуляции ER. ^{[ 34 ]}^{[ 15 ]} Таким образом, чтобы отличить его от SERM, тиболон по-разному описывался как «селективный тканевый регулятор эстрогенной активности» (STEAR). ^{[ 15 ]} «селективный модулятор фермента эстрогена» (SEEM), ^{[ 16 ]} или «тканеспецифический рецептор и интракринный медиатор» (TRIM). ^{[ 35 ]} В более широком смысле тиболон также описывается как «селективный регулятор прогестагена, эстрогена и андрогена» (SPEAR), что отражает тот факт, что он тканеселективен и регулирует действие не только эстрогенов, но и всех трех. из основных классов половых гормонов . ^{[ 35 ]} Хотя наблюдались признаки тканевой селективности тиболона, в клинических исследованиях этот препарат, как это ни парадоксально, был связан с повышенным риском рака эндометрия и рака молочной железы . ^{[ 32 ]}

В 2002 году сообщалось, что тиболон или его метаболит δ ⁴-тиболон преобразуется ароматазой в мощный эстроген 7α-метилэтинилэстрадиол у женщин, аналогично превращению норэтистерона в этинилэстрадиол . ^{[ 37 ]} Однако последовали споры и разногласия, когда другие исследователи оспорили эти выводы. ^{[ 38 ]}^{[ 39 ]}^{[ 40 ]}^{[ 41 ]}^{[ 42 ]}^{[ 43 ]} К 2008 году эти исследователи заявили, что тиболон не ароматизируется у женщин и что предыдущие результаты обнаружения 7α-метилэтинилэстрадиола были просто методологическим артефактом. ^{[ 40 ]}^{[ 42 ]}^{[ 43 ]} Соответственно, исследование 2009 года показало, что ингибитор ароматазы не оказывает влияния на эстрогенную активность тиболона или его метаболитов in vitro , в отличие от тестостерона . ^{[ 6 ]} Кроме того, другое исследование 2009 года показало, что эстрогенное воздействие тиболона на ожирение у крыс не требует ароматизации (на что указывает использование мышей с нокаутом ароматазы ), что также подтверждает, что 3α-гидрокситиболон и 3β-гидрокситиболон действительно ответственны за такие эффекты. . ^{[ 44 ]} Эти результаты также согласуются с тем фактом, что тиболон снижает уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), на 50% у женщин и не увеличивает риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) ( RR коэффициент риска Tooltip = 0,92), что не следует ожидать, если препарат образует мощный, устойчивый к метаболизму в печени эстроген, аналогичный этинилэстрадиолу, в значительных количествах. ^{[ 1 ]}^{[ 45 ]} (Для сравнения, было обнаружено, что комбинированные пероральные контрацептивы , содержащие этинилэстрадиол, в основном или полностью за счет эстрогенного компонента, повышают уровень ГСПГ на 200–400% и увеличивают риск ВТЭ примерно в 4 раза ( OR отношение шансов Tooltip = 4,03). )) ^{[ 46 ]}^{[ 47 ]}

Несмотря на вышесказанное, еще в 2011 году другие считали, что тиболон превращается в 7α-метилэтинилэстрадиол в небольших количествах. ^{[ 48 ]}^{[ 49 ]} Они утверждали, что производные 19-нортестостерона, такие как тиболон, из-за отсутствия метильной группы C19 действительно не являются субстратами классического фермента ароматазы, но вместо этого все еще трансформируются в соответствующие эстрогены другими цитохрома P450 монооксигеназами . ^{[ 41 ]}^{[ 48 ]}^{[ 49 ]} Соответственно, близкородственный по структуре ААС трестолон (7α-метил-19-нортестостерон или 17α-дезэтинил-δ ⁴-тиболон) трансформируется в 7α-метилэстрадиол плаценты микросомами человека in vitro . ^{[ 43 ]}^{[ 50 ]} Кроме того, при пероральном приеме норэтистерона (и, следовательно, подвергается метаболизму первого прохождения в печени) происходит значительно непропорциональное образование этинилэстрадиола по сравнению с парентеральным приемом. ^{[ 51 ]}^{[ 52 ]} несмотря на отсутствие ароматазы в печени взрослого человека. ^{[ 49 ]}^{[ 53 ]}

Прогестагенная активность

Тиболон и δ ⁴-тиболон действует как агонист рецептора прогестерона (PR). ^{[ 1 ]}^{[ 49 ]}^{[ 54 ]} Тиболон имеет низкое сродство - 6% от сродства прогестона к PR, в то время как δ ⁴-тиболон имеет высокое сродство - 90% от сродства прогестона к PR. ^{[ 1 ]}^{[ 49 ]} Однако, несмотря на свое высокое сродство к PR, δ ⁴-тиболон обладает лишь слабой прогестагенной активностью, около 13% от активности норэтистерона . ^{[ 1 ]}^{[ 49 ]} Слабая прогестагенная активность тиболона может оказаться недостаточной для полного противодействия эстрогенной активности тиболона в матке и может быть причиной повышенного риска рака эндометрия , который наблюдался при применении тиболона у женщин в крупных когортных исследованиях. ^{[ 1 ]}^{[ 49 ]}

Андрогенная активность

Тиболон, главным образом через δ ⁴-тиболон, обладает андрогенной активностью. ^{[ 49 ]}^{[ 1 ]} имеет лишь около 6% сродства метриболона к В то время как сам тиболон андрогенным рецепторам , δ ⁴-тиболон имеет относительно высокое сродство, составляющее около 35% сродства метриболона к этому рецептору. ^{[ 49 ]}^{[ 1 ]} В типичных клинических дозах у женщин андрогенное действие тиболона слабое. ^{[ 49 ]}^{[ 1 ]} Однако по сравнению с другими прогестинами 19-нортестостерона андрогенная активность тиболона высока и сравнима с эффективностью тестостерона . ^{[ 49 ]}^{[ 1 ]} Действительно, андрогенные эффекты тиболона оцениваются как более сильные, чем у всех других широко используемых прогестинов 19-нортестостерона (например, норэтистерона , левоноргестрела и других). ^{[ 49 ]}^{[ 1 ]}

Постулируется, что андрогенные эффекты тиболона связаны с уменьшением молочной железы клеток пролиферации , снижением риска рака молочной железы , улучшением сексуальной функции , менее неблагоприятными изменениями параметров гемостаза по сравнению с комбинациями эстроген-прогестаген и изменениями в синтезе белка в печени (например, При применении тиболона наблюдалось 30% снижение уровня холестерина ЛПВП , 20% снижение уровня триглицеридов и 50% снижение уровня ГСПГ. ^{[ 49 ]}^{[ 1 ]} Они также ответственны за андрогенные побочные эффекты тиболона, такие как прыщи и усиленный рост волос у некоторых женщин. ^{[ 8 ]}

Другая деятельность

Тиболон, 3α-гидрокситиболон и 3β-гидрокситиболон действуют как антагонисты глюкокортикоидных и минералокортикоидных рецепторов , отдавая предпочтение минералокортикоидным рецепторам. ^{[ 6 ]} Однако их сродство к этим рецепторам низкое, и тиболон не обладает клинически значимой глюкокортикоидной , антиглюкокортикоидной , минералокортикоидной или антиминералокортикоидной активностью. ^{[ 1 ]}^{[ 35 ]}

Фармакокинетика

Средняя при пероральном приеме составляет 92%. биодоступность тиболона ^{[ 5 ]} Связывание с белками плазмы составляет 96,3%. ^{[ 5 ]} Он связан с альбумином , а тиболон и его метаболиты имеют низкое сродство к ГСПГ. ^{[ 5 ]}^{[ 1 ]} Тиболон метаболизируется в печени и кишечнике . ^{[ 1 ]}^{[ 8 ]} Это пролекарство , которое быстро трансформируется в несколько метаболитов , включая δ ⁴-тиболон , 3α-гидрокситиболон и 3β-гидрокситиболон , а также сульфатные конъюгаты этих метаболитов. ^{[ 1 ]}^{[ 54 ]}^{[ 7 ]} 3α-Гидрокситиболон образуется 3α-гидроксистероиддегидрогеназой , 3β-гидрокситиболон образуется 3β-гидроксистероиддегидрогеназой , δ ⁴-тиболон образуется Δ ^5-4-изомераза , а сульфатные конъюгаты тиболона и его метаболитов образуются сульфотрансферазами , преимущественно SULT2A1 . ^{[ 35 ]} ^{[ 55 ]} Сульфатные конъюгаты могут быть преобразованы обратно в свободные стероиды с помощью стероидсульфатазы . ^{[ 56 ]} После однократного перорального приема тиболона 2,5 мг пиковые уровни тиболона в сыворотке составляли 1,6 нг/мл, δ ⁴-тиболон составлял 0,8 нг/мл, 3α-гидрокситиболон — 16,7 нг/мл и 3β-гидрокситиболон — 3,7 нг/мл через 1–2 часа. ^{[ 1 ]} Период полувыведения тиболона составляет 45 часов. ^{[ 8 ]} Выводится 40 с мочой % и калом 60%. ^{[ 5 ]}^{[ 8 ]}

Химия

Тиболон, также известный как 7α-метилнорэтинодрел, а также 7α-метил-17α-этинил-19-нор-δ. ⁵⁽¹⁰⁾ 10)-ен-17β-ол-3-он представляет собой синтетический эстран стероид и производное тестостерона -тестостерон или 7α-метил-17α-этинилэстр-5 ( и 19-нортестостерона . ^{[ 9 ]}^{[ 1 ]} Точнее, это производное норэтистерона (17α-этинил-19-нортестостерон) и член подгруппы эстрана семейства 19-нортестостерона прогестинов. ^{[ 1 ]}^{[ 57 ]}^{[ 58 ]}^{[ 17 ]} Тиболон представляет собой 7α-метиловое производное прогестина норэтинодрел (17α-этинил-δ ⁵⁽¹⁰⁾-19-нортестостерон). ^{[ 1 ]} Другие стероиды, родственные тиболону, включают прогестин норгестерон (17α-винил-δ ⁵⁽¹⁰⁾-19-нортестостерон) и анаболические стероиды трестолон (7α-метил-19-нортестостерон) и миболерон (7α,17α-диметил-19-нортестостерон). ^{[ 9 ]}

История

Тиболон был разработан в 1960-х годах. ^{[ 17 ]} Впервые он был представлен в Нидерландах в 1988 году, а затем в Великобритании в 1991 году. ^{[ 18 ]}^{[ 59 ]}

Общество и культура

Общие имена

Тиболон является непатентованным названием препарата и его INN международным непатентованным названием Tooltip , USAN Tooltip, принятым в США названием , BAN Tooltip, утвержденным в Великобритании , DCF Tooltip Dénomination Commune Française и JAN Tooltip, принятым японским названием . ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]} Он также известен под кодовым названием разработки ORG-OD-14 . ^{[ 8 ]}

Названия брендов

Тиболон продается под торговыми марками Livial, Tibofem и Ladybon, среди других. ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}^{[ 12 ]}

Доступность

Тиболон широко используется в Европейском Союзе, Азии, Австралазии и других странах мира, но недоступен в Соединенных Штатах. ^{[ 12 ]}^{[ 19 ]}^{[ 60 ]}

Юридический статус

Тиболон является Списка IV контролируемым веществом в Канаде в соответствии с Законом о контролируемых наркотиках и веществах 1996 года . ^{[ 2 ]}^{[ 61 ]} В соответствии с этим законом он классифицируется как анаболический стероид из-за его относительно высокой активности в качестве агониста AR и является единственным производным норэтистерона (17α-этинил-19-нортестостерона), которое классифицируется как таковое. ^{[ 2 ]}^{[ 61 ]} Тиболон запрещен WADA Всемирным антидопинговым агентством Tooltip как анаболический стероид категории S1, во многом из-за его превращения в метаболит тиболона дельта-4, который является мощным андрогеном. ^{[ 62 ]}

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в ^v ^В ^х ^и ^С ^аа ^аб ^и ^{объявление} ^но Куль Х. (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения». Климактерический . 8 (Приложение 1): 3–63. дои : 10.1080/13697130500148875 . ПМИД 16112947 . S2CID 24616324 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с «Закон о контролируемых наркотиках и веществах (SC 1996, ст. 19)» . Веб-сайт законов о правосудии . 2016-11-30.
^ «Краткая основа решения (SBD) для Тибеллы» . Здоровье Канады . 23 октября 2014 года . Проверено 29 мая 2022 г.
^ «Ливиал таблетки 2,5 мг – Краткое описание характеристик препарата (ОХЛП)» . (эмс) . 29 сентября 2020 г. Проверено 8 ноября 2020 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час «Таболон 2,5 мг» (PDF) . Отчет об общественной оценке . Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения Соединенного Королевства (MHRA). Архивировано из оригинала (PDF) 25 апреля 2018 г. Проверено 17 марта 2018 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж Эсканде А., Слуга Н., Рабеноэлина Ф., Аузу Г., Клоостербур Х., Кавайлес В. и др. (август 2009 г.). «Регуляция активности рецепторов стероидных гормонов тиболоном и его первичными метаболитами» (PDF) . Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 116 (1–2): 8–14. дои : 10.1016/j.jsbmb.2009.03.008 . ПМИД 19464167 . S2CID 18346113 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Фалани Дж.Л., Макрина Н., Фалани К.Н. (апрель 2004 г.). «Сульфатирование тиболона и метаболитов тиболона экспрессируемыми цитозольными сульфотрансферазами человека». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 88 (4–5): 383–391. дои : 10.1016/j.jsbmb.2004.01.005 . ПМИД 15145448 . S2CID 20064812 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л Альбертацци П., Ди Микко Р., Занарди Э. (ноябрь 1998 г.). «Тиболон: обзор». Матуритас . 30 (3): 295–305. дои : 10.1016/S0378-5122(98)00059-0 . ПМИД 9881330 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Ганеллин CR, Triggle DJ (21 ноября 1996 г.). Словарь фармакологических средств . ЦРК Пресс. стр. 1974–. ISBN 978-0-412-46630-4 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Мортон И.К., Холл Дж.М. (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы . Springer Science & Business Media. стр. 275–. ISBN 978-94-011-4439-1 .
^ Перейти обратно: ^а ^б «Тиболон» . АдисИнсайт .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и «Тиболон Интернешнл» . Наркотики.com .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Кано А (2 ноября 2017 г.). Менопауза: комплексный подход . Спрингер. стр. 103–. ISBN 978-3-319-59318-0 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Фальконе Т., Херд WW (14 июня 2017 г.). Клиническая репродуктивная медицина и хирургия: Практическое руководство . Спрингер. стр. 182–. ISBN 978-3-319-52210-4 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Шнайдер Х.П., Нафтолин Ф (22 сентября 2004 г.). Климактерическая медицина – Куда мы идем?: Материалы 4-го семинара Международного общества менопаузы . ЦРК Пресс. стр. 126–. ISBN 978-0-203-02496-6 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Кинг Т, Брукер MC (25 октября 2010 г.). Фармакология для женского здоровья . Джонс и Бартлетт Обучение. стр. 371–. ISBN 978-0-7637-5329-0 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Фриц М.А., Сперофф Л. (28 марта 2012 г.). Клиническая гинекологическая эндокринология и бесплодие . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 769–. ISBN 978-1-4511-4847-3 .
^ Перейти обратно: ^а ^б де Врис К.С., Бромли С.Е., Томас Х., Фармер Р.Д. (2005). «Тиболон и рак эндометрия: когортное и гнездовое исследование случай-контроль в Великобритании». Безопасность лекарств . 28 (3): 241–249. дои : 10.2165/00002018-200528030-00005 . ПМИД 15733028 . S2CID 19872216 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Сигал С.Дж., Мастроянни Л. (4 октября 2003 г.). Использование гормонов при менопаузе и мужской андропаузе: выбор для женщин и мужчин: выбор для женщин и мужчин . Издательство Оксфордского университета, США. стр. 73 –. ISBN 978-0-19-803620-3 .
^ Аль Кадри Х., Хасан С., Аль-Фозан Х.М., Хаджир А. (январь 2009 г.). Аль Кадри Х (ред.). «Гормональная терапия эндометриоза и хирургической менопаузы». Кокрейновская база данных систематических обзоров (1): CD005997. дои : 10.1002/14651858.CD005997.pub2 . ПМИД 19160262 .
^ Лазович Г., Радивоевич У., Маринкович Дж. (апрель 2008 г.). «Тиболон: способ победить многие недуги постменопаузы». Экспертное заключение по фармакотерапии . 9 (6): 1039–1047. дои : 10.1517/14656566.9.6.1039 . ПМИД 18377345 . S2CID 31195615 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Гарефалакис М., Хики М. (2008). «Роль андрогенов, прогестинов и тиболона в лечении симптомов менопаузы: обзор клинических данных» . Клинические вмешательства в старение . 3 (1): 1–8. дои : 10.2147/CIA.S1043 . ПМК 2544356 . ПМИД 18488873 .
^ Вавилис Д., Зафракас М., Гулис Д.Г., Пантазис К., Агорастос Т., Бонтис Дж.Н. (2009). «Гормональная терапия больных раком молочной железы в постменопаузе: опрос акушеров-гинекологов». Европейский журнал гинекологической онкологии . 30 (1): 82–84. ПМИД 19317264 .
^ Зиаи С., Могасеми М., Фагихзаде С. (апрель 2010 г.). «Сравнительное влияние традиционной заместительной гормональной терапии и тиболона на климактерические симптомы и сексуальную дисфункцию у женщин в постменопаузе». Климактерический . 13 (2): 147–156. дои : 10.1080/13697130903009195 . ПМИД 19731119 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Кенеманс П., Сперофф Л. (май 2005 г.). «Тиболон: клинические рекомендации и практические рекомендации. Отчет Международной консенсусной группы по тиболонам». Матуритас . 51 (1): 21–28. дои : 10.1016/j.maturitas.2005.02.011 . ПМИД 15883105 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Дэвис С.Р. (2002). «Влияние тиболона на настроение и либидо». Менопауза . 9 (3): 162–170. дои : 10.1097/00042192-200205000-00004 . ПМИД 11973439 . S2CID 11724490 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Моселлин С., Пилати П., Бриарава М., Нитти Д. (февраль 2016 г.). «Химиопрофилактика рака молочной железы: сетевой метаанализ рандомизированных контролируемых исследований» . Журнал Национального института рака . 108 (2). дои : 10.1093/jnci/djv318 . ПМИД 26582062 .
^ Эрел К.Т., Сентурк Л.М., Калели С. (октябрь 2006 г.). «Тиболон и рак молочной железы» . Последипломный медицинский журнал . 82 (972): 658–662. дои : 10.1136/pgmj.2005.037184 . ПМЦ 2653908 . ПМИД 17068276 .
^ Ван П.Х., Ченг М.Х., Чао Х.Т., Чао К.С. (июнь 2007 г.). «Влияние тиболона на грудь женщин в постменопаузе» . Тайваньский журнал акушерства и гинекологии . 46 (2): 121–126. дои : 10.1016/S1028-4559(07)60005-9 . ПМИД 17638619 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Мета (15 декабря 2013 г.). Постменопаузальный остеопороз: основные и клинические концепции . Издательство Jaypee Brothers. стр. 117–. ISBN 978-93-5090-833-4 .
^ «Лекарства эффективны в снижении риска рака молочной железы, но увеличивают риск побочных эффектов, говорится в новом докладе» . Министерство здравоохранения и социальных служб США — Агентство по исследованиям и качеству здравоохранения. Сентябрь 2009 года . Проверено 2 июня 2014 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Формозо Г., Перроне Е., Мальтони С., Бальдуцци С., Уилкинсон Дж., Басеви В. и др. (октябрь 2016 г.). «Краткосрочные и долгосрочные эффекты тиболона у женщин в постменопаузе» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 10 (10): CD008536. дои : 10.1002/14651858.CD008536.pub3 . ПМК 6458045 . ПМИД 27733017 .
^ Сьёгрен Л.Л., Мёрх Л.С., Лёккегор Э. (сентябрь 2016 г.). «Заместительная гормональная терапия и риск рака эндометрия: систематический обзор». Матуритас . 91 : 25–35. дои : 10.1016/j.maturitas.2016.05.013 . ПМИД 27451318 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Фальконе Т., Херд WW (22 мая 2013 г.). Клиническая репродуктивная медицина и хирургия: Практическое руководство . Springer Science & Business Media. стр. 152–. ISBN 978-1-4614-6837-0 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Перди Д.В. (сентябрь 2002 г.). «Что такое тиболон и это КОПЬЕ?». Климактерический . 5 (3): 236–239. дои : 10.1080/cmt.5.3.236.239 . ПМИД 12419081 . S2CID 9924409 .
^ Шунен В.Г., Декерс Г.Х., де Гуйер М.Е., де Рис Р., Клоостербур Х.Дж. (ноябрь 2000 г.). «Гормональные свойства норэтистерона, 7-альфа-метилнорэтистерона и их производных» Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 74 (4): 213–222. дои : 10.1016/s0960-0760(00) 00125-4 ПМИД 11162927 . S2CID 19797254 .
^ Виграц И., Сенгер Н., Куль Х. (2002). «Образование 7-альфа-метилэтинилэстрадиола во время лечения тиболоном». Менопауза . 9 (4): 293–295. дои : 10.1097/00042192-200207000-00011 . ПМИД 12082366 . S2CID 34806156 .
^ де Гойер М.Е., Опперс-Тиемиссен Х.М., Лейсен Д., Верхёль Х.А., Клоостербур Х.Дж. (март 2003 г.). «Тиболон не преобразуется человеческой ароматазой в 7альфа-метил-17альфа-этинилэстрадиол (7альфа-MEE): анализы с помощью чувствительных биоанализов на эстрогены и андрогены и с помощью LC-MSMS». Стероиды . 68 (3): 235–243. дои : 10.1016/S0039-128X(02)00184-8 . ПМИД 12628686 . S2CID 29486350 .
^ Раобайкади Б., Парсонс М.Ф., Рид М.Дж., Пурохит А. (июль 2006 г.). «Отсутствие ароматизации 3-кето-4-енового метаболита тиболона до эстрогенного производного». Стероиды . 71 (7): 639–646. doi : 10.1016/j.steroids.2006.03.006 . ПМИД 16712888 . S2CID 29109808 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Захария Л.К., Джексон Э.К., Клоостербур Х.Дж., Имтурн Б., Дубей Р.К. (2006). «Превращение тиболона в 7-альфа-метилэтинилэстрадиол с использованием газовой хроматографии-масс-спектрометрии и жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии: интерпретация и клиническое значение». Менопауза . 13 (6): 926–934. дои : 10.1097/01.gme.0000227331.49081.d7 . ПМИД 17006378 . S2CID 36623115 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Куль Х., Виграц I (август 2007 г.). «Могут ли производные 19-нортестостерона ароматизироваться в печени взрослых людей? Есть ли клинические последствия?». Климактерический . 10 (4): 344–353. дои : 10.1080/13697130701380434 . ПМИД 17653961 . S2CID 20759583 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Дрёге М.Дж., Оостебринг Ф., Остинг Э., Верхёль Х.А., Клоостербур Х.Дж. (2007). «7альфа-метилэтинилэстрадиол не является метаболитом тиболона, а является артефактом химического стресса». Менопауза . 14 (3, часть 1): 474–480. дои : 10.1097/01.gme.0000247015.63877.d4 . ПМИД 17237734 . S2CID 26948113 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Клоостербур HJ (апрель 2008 г.). «Тиболон не ароматизируется у женщин в постменопаузе». Климактерический . 11 (2): 175, ответ автора 175-175, ответ автора 176. doi : 10.1080/13697130701752087 . ПМИД 18365860 . S2CID 37940652 .
^ Ван Синдерен М.Л., Бун В.К., Эдервин А.Г., Клоостербур Х.Дж., Симпсон Э.Р., Джонс М.Э. (2009). «Эстрогенный компонент тиболона снижает ожирение у самок мышей с нокаутом ароматазы». Менопауза . 16 (3): 582–588. дои : 10.1097/gme.0b013e31818fb20b . ПМИД 19182696 . S2CID 9631629 .
^ Рену С., Делл'Аньелло С., Суисса С. (май 2010 г.). «Заместительная гормональная терапия и риск венозной тромбоэмболии: популяционное исследование» . Журнал тромбозов и гемостаза . 8 (5): 979–986. дои : 10.1111/j.1538-7836.2010.03839.x . ПМИД 20230416 . S2CID 1728585 .
^ Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека; Всемирная организация здравоохранения; Международное агентство по исследованию рака (2007). Комбинированные эстроген-прогестагенные контрацептивы и комбинированная эстроген-прогестагенная менопаузальная терапия . Всемирная организация здравоохранения. стр. 157–. ISBN 978-92-832-1291-1 .
^ Хейт Дж.А., Спенсер Ф.А., Уайт Р.Х. (январь 2016 г.). «Эпидемиология венозной тромбоэмболии» . Журнал тромбозов и тромболизиса . 41 (1): 3–14. дои : 10.1007/s11239-015-1311-6 . ПМЦ 4715842 . ПМИД 26780736 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Куль Х, Виграц I (2007). «Преобразование TIB в MEE in vivo, а не артефакт, возникающий под воздействием тепла». Менопауза . 14 (2): 331–4, ответ автора 334–5. дои : 10.1097/01.gme.0000264447.18842.da . ПМИД 17496790 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м Куль Х (2011). «Фармакология прогестагенов» (PDF) . Журнал репродуктивной медицины и эндокринологии . 8 (Специальный выпуск 1): 157–176.
^ ЛаМорт А., Кумар Н., Бардин К.В., Сундарам К. (февраль 1994 г.). «Ароматизация 7-альфа-метил-19-нортестостерона микросомами плаценты человека in vitro». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 48 (2–3): 297–304. дои : 10.1016/0960-0760(94)90160-0 . ПМИД 8142308 . S2CID 54252942 .
^ Кунц В., Хойнер А., Хюмпель М., Зайферт В., Михаэлис К. (декабрь 1997 г.). «Превращение норэтистерона и норэтистерона ацетата in vivo в этинилэтрадиол у женщин в постменопаузе». Контрацепция . 56 (6): 379–385. дои : 10.1016/S0010-7824(97)00174-1 . ПМИД 9494772 .
^ Фридрих С., Берсе М., Кляйн С., Роде Б., Хёхель Дж. (июнь 2018 г.). «Образование этинилэстрадиола in vivo после внутримышечного введения норэтистерона энантата». Журнал клинической фармакологии . 58 (6): 781–789. дои : 10.1002/jcph.1079 . ПМИД 29522253 . S2CID 3813229 .
^ Хата С., Мики Ю., Сайто Р., Исида К., Ватанабэ М., Сасано Х. (июнь 2013 г.). «Ароматаза в печени человека и ее заболевания» . Раковая медицина . 2 (3): 305–315. дои : 10.1002/cam4.85 . ПМК 3699842 . ПМИД 23930207 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Верховен CH, Вос RM, Делбрессин LP (2002). «Метаболизм тиболона in vivo у животных». Европейский журнал метаболизма лекарств и фармакокинетики . 27 (1): 1–10. дои : 10.1007/BF03190399 . ПМИД 11996321 . S2CID 5906796 .
^ Ван М., Эбмайер CC, Олин-младший, Андерсон Р.Дж. (май 2006 г.). «Сульфатирование метаболитов тиболона сульфотрансферазами печени и тонкого кишечника человека в постменопаузе (SULT)» . Стероиды . 71 (5): 343–351. doi : 10.1016/j.steroids.2005.11.003 . ПМИД 16360722 . S2CID 92612 .
^ Фалани Дж.Л., Фалани CN (2007). «Взаимодействие цитозольных сульфотрансфераз человека и стероидсульфатазы в метаболизме тиболона и ралоксифена» . Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 107 (3–5): 202–210. дои : 10.1016/j.jsbmb.2007.03.046 . ПМК 2697607 . ПМИД 17662596 .
^ Паскуалини-младший (17 июля 2002 г.). Рак молочной железы: прогноз, лечение и профилактика . ЦРК Пресс. стр. 222–. ISBN 978-0-203-90924-9 .
^ Яо АП (2005). Тенденции в исследованиях рака молочной железы . Издательство Нова. стр. 58–. ISBN 978-1-59454-134-6 .
^ Бернинг Б., Беннинк Х.Дж., Фаузер BC (июнь 2001 г.). «Тиболон и его влияние на кости: обзор». Климактерический . 4 (2): 120–136. дои : 10.1080/cmt.4.2.120.136 . ПМИД 11428176 . S2CID 5555829 .
^ Гольдштейн И., Местон С.М. , Дэвис С., Трейш А. (17 ноября 2005 г.). Женская сексуальная функция и дисфункция: исследование, диагностика и лечение . ЦРК Пресс. стр. 556–. ISBN 978-1-84214-263-9 .
^ Перейти обратно: ^а ^б «Приложение IV Закона о контролируемых наркотиках и веществах (разделы 2, 4–7.1, 10, 29, 55 и 60)» . Веб-сайт законов о правосудии . 29.10.2020 . Проверено 8 ноября 2020 г.
^ «Список запрещенных веществ 2022 года: ВЕЩЕСТВА И МЕТОДЫ, ЗАПРЕЩЕННЫЕ ВСЕ ВРЕМЯ» (PDF) . Всемирное антидопинговое агентство . ВАДА . Проверено 21 февраля 2022 г.

Дальнейшее чтение

«Тиболон (Ливиал) — новый стероид для лечения менопаузы». Бюллетень по лекарственным средствам и терапии . 29 (20): 77–78. Сентябрь 1991 г. PMID 1935591 .
Росс Л.А., Олдер Э.М. (февраль 1995 г.). «Тиболон и климактерические симптомы». Матуритас . 21 (2): 127–136. дои : 10.1016/0378-5122(94)00888-E . ПМИД 7752950 .
Раймер Дж. М. (июнь 1998 г.). «Эффекты тиболона». Гинекологическая эндокринология . 12 (3): 213–220. дои : 10.3109/09513599809015548 . ПМИД 9675570 .
Гинзбург Дж., Прелевич ГМ (1999). «Тиболон и профиль липидов/липопротеинов сыворотки: играет ли он роль в защите сердечно-сосудистой системы у женщин в постменопаузе?». Менопауза . 6 (2): 87–89. дои : 10.1097/00042192-199906020-00002 . ПМИД 10374212 .
Гомпель А., Джейкоб Д., де Шамбин С., Мимун М., Декруа Ю., Ростен В., Пуату П. (май 1999 г.). «[Действие SERM и SAS (тиболона) на ткань молочной железы]». Контрацепция, фертильность, сексуальность (на французском языке). 27 (5): 368–375. ПМИД 10401183 .
Моделонд Т., Бруйе Ж.П., Пюжоль П. (сентябрь 1999 г.). «[Антиэстрогены, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СЭРМ), тиболон: способы действия]». Контрацепция, фертильность, сексуальность (на французском языке). 27 (9): 620–624. ПМИД 10540506 .
Холст Т. (апрель 2000 г.). «[Альтернативы заместительной гормональной терапии: ралоксифен и тиболон]». Журнал медицинского обучения и обеспечения качества (на немецком языке). 94 (3): 205–209. ПМИД 10802895 .
Паласиос С. (январь 2001 г.). «Тиболон: что означает тканеспецифическая активность?». Матуритас . 37 (3): 159–165. дои : 10.1016/S0378-5122(00)00184-5 . ПМИД 11173177 .
Клоостербур HJ (2001). «Тиболон: стероид с тканеспецифичным действием». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 76 (1–5): 231–238. дои : 10.1016/S0960-0760(01)00044-9 . ПМИД 11384882 . S2CID 8139376 .
«Тиболон: новый тип заместительной гормональной терапии». Гарвардский журнал по женскому здоровью . 9 (5): 5 декабря 2001 г. PMID 11751099 .
Модельска К., Каммингс С. (январь 2002 г.). «Тиболон для женщин в постменопаузе: систематический обзор рандомизированных исследований» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 87 (1): 16–23. дои : 10.1210/jcem.87.1.8141 . ПМИД 11788614 .
Горай I (март 2002 г.). «[Разрабатываемые препараты для лечения остеопороза: Тиболон]». Нихон Ринсё. Японский журнал клинической медицины (на японском языке). 60 (Приложение 3): 552–571. ПМИД 11979954 .
Жамин С., Понселе С., Мадлена П. (сентябрь 2002 г.). «[Тиболоне]». Presse Médicale (на французском языке). 31 (28): 1314–1322. ПМИД 12355994 .
Регистрация JY (октябрь 2002 г.). «[Гормональное лечение в постменопаузе: традиционная заместительная гормональная терапия или тиболон? Влияние на кости]». Журнал гинекологии, акушерства и репродуктивной биологии (на французском языке). 31 (6): 541–549. ПМИД 12407324 .
Клоостербур Х.Дж., Ederveen AG (декабрь 2002 г.). «За и против существующих методов лечения остеопороза: сравнение тиболона, SERM и лечения эстрогеном (+/- прогестагеном)». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 83 (1–5): 157–165. дои : 10.1016/S0960-0760(03)00055-4 . ПМИД 12650712 . S2CID 25443489 .
де Гойер М.Э., Декерс Г.Х., Шунен В.Г., Верхёль Х.А., Клоостербур Х.Дж. (январь 2003 г.). «Профилирование рецепторов и эндокринные взаимодействия тиболона». Стероиды . 68 (1): 21–30. дои : 10.1016/S0039-128X(02)00112-5 . ПМИД 12475720 . S2CID 40426061 .
Свегл Дж. М., Келли М. В. (май 2004 г.). «Тиболон: уникальный вариант заместительной гормональной терапии». Анналы фармакотерапии . 38 (5): 874–881. дои : 10.1345/aph.1D462 . ПМИД 15026563 . S2CID 20473128 .
Горай I (февраль 2004 г.). «[Тиболоне]». Нихон Ринсё. Японский журнал клинической медицины (на японском языке). 62 (Приложение 2): 555–559. ПМИД 15035189 .
Девогелаер Дж. П. (апрель 2004 г.). «Обзор воздействия тиболона на скелет». Экспертное заключение по фармакотерапии . 5 (4): 941–949. дои : 10.1517/14656566.5.4.941 . ПМИД 15102576 . S2CID 25827970 .
Рид MJ, Клоостербур HJ (август 2004 г.). «Тиболон: селективный тканевый регулятор эстрогенной активности (STEAR)». Матуритас . 48 (Приложение 1): S4–S6. дои : 10.1016/j.maturitas.2004.02.013 . ПМИД 15337241 .
Клоостербур HJ (август 2004 г.). «Тканеселективность: механизм действия тиболона». Матуритас . 48 (Приложение 1): S30–S40. дои : 10.1016/j.maturitas.2004.02.012 . ПМИД 15337246 .
Клоостербур HJ (сентябрь 2004 г.). «Тканеселективное воздействие тиболона на грудь». Матуритас . 49 (1): С5–С15. дои : 10.1016/j.maturitas.2004.06.022 . ПМИД 15351102 .
фон Шульц Б. (сентябрь 2004 г.). «Влияние тиболона и ГТ на основе эстрогена на пролиферацию клеток молочной железы и маммографическую плотность». Матуритас . 49 (1): С16–С21. дои : 10.1016/j.maturitas.2004.06.011 . ПМИД 15351103 .
Лю Дж. Х. (декабрь 2005 г.). «Терапевтические эффекты прогестинов, андрогенов и тиболона при симптомах менопаузы». Американский медицинский журнал . 118 (12): 88–92. doi : 10.1016/j.amjmed.2005.09.040 . ПМИД 16414332 .
Верхёль Х.А., Клоостербур Х.Дж. (декабрь 2006 г.). «Метаболизм экзогенных половых стероидов и влияние на функции мозга с акцентом на тиболон». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 102 (1–5): 195–204. дои : 10.1016/j.jsbmb.2006.09.037 . ПМИД 17113982 . S2CID 33499701 .
Эттингер Б. (май 2007 г.). «Тиболон для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза». Матуритас . 57 (1): 35–38. дои : 10.1016/j.maturitas.2007.02.008 . ПМИД 17350774 .
Нотеловиц М. (январь 2007 г.). «Постменопаузальная терапия тиболоном: биологические принципы и прикладная клиническая практика» . МедГенМед . 9 (1):2. ПМК 1924982 . ПМИД 17435612 .
Якобсен Д.Е., Самсон М.М., Кезич С., Верхаар Х.Дж. (сентябрь 2007 г.). «Постменопаузальная ЗГТ и тиболон в отношении мышечной силы и состава тела». Матуритас . 58 (1): 7–18. дои : 10.1016/j.maturitas.2007.04.012 . ПМИД 17576043 .
Камписи Р., Маренго Ф.Д. (2007). «Сердечно-сосудистые эффекты тиболона: селективный тканевый регулятор эстрогенной активности» . Обзоры сердечно-сосудистых препаратов . 25 (2): 132–145. дои : 10.1111/j.1527-3466.2007.00007.x . ПМИД 17614936 .
Карранса Лира С (октябрь 2008 г.). «[Связь между гормональной терапией и тиболоном с SERM при росте миомов у женщин в постменопаузе]». Гинекология и акушерство Мексики (на испанском языке). 76 (10): 610–614. ПМИД 19062511 .
Хуан К.Э., Бабер Р. (август 2010 г.). «Обновленные клинические рекомендации по использованию тиболона у азиатских женщин» . Климактерический . 13 (4): 317–327. дои : 10.3109/13697131003681458 . ПМЦ 2942871 . ПМИД 20443720 .
Билья Н., Маффей С., Лелло С., Наппи Р.Э. (ноябрь 2010 г.). «Тиболон у женщин в постменопаузе: обзор, основанный на недавних рандомизированных контролируемых клинических исследованиях». Гинекологическая эндокринология . 26 (11): 804–814. дои : 10.3109/09513590.2010.495437 . ПМИД 20586550 . S2CID 7203038 .
Котани К., Сахебкар А., Сербан С., Андрика Ф., Тот П.П., Джонс С.Р. и др. (сентябрь 2015 г.). «Тиболон снижает уровень липопротеина (а) у женщин в постменопаузе: систематический обзор и метаанализ 12 исследований с 1009 пациентками» . Атеросклероз . 242 (1): 87–96. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2015.06.056 . ПМИД 26186655 .
Пинто-Альмазан Р., Сегура-Урибе Х.Дж., Фарфан-Гарсия Э.Д., Герра-Араиса К. (2017). «Влияние тиболона на центральную нервную систему: клинические и экспериментальные подходы» . БиоМед Исследования Интернэшнл . 2017 : 8630764. doi : 10.1155/2017/8630764 . ПМК 5278195 . ПМИД 28191467 .
Анагностис П., Галанис П., Чацистергиу В., Стивенсон Дж.К., Годсленд И.Ф., Ламбриноудаки И. и др. (май 2017 г.). «Влияние заместительной гормональной терапии и тиболона на концентрацию липопротеина (а) у женщин в постменопаузе: систематический обзор и метаанализ». Матуритас . 99 : 27–36. дои : 10.1016/j.maturitas.2017.02.009 . hdl : 10044/1/48763 . ПМИД 28364865 .
Лёккегор EC, Мёрх Л.С. (июнь 2018 г.). «Тиболон и риск развития гинекологического гормоночувствительного рака» . Международный журнал рака . 142 (12): 2435–2440. дои : 10.1002/ijc.31267 . ПМИД 29349823 .

[pmid16112947-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в ^v ^В ^х ^и ^С ^аа ^аб ^и ^{объявление} ^но Куль Х. (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения». Климактерический . 8 (Приложение 1): 3–63. дои : 10.1080/13697130500148875 . ПМИД 16112947 . S2CID 24616324 .

[CDSA1996-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с «Закон о контролируемых наркотиках и веществах (SC 1996, ст. 19)» . Веб-сайт законов о правосудии . 2016-11-30.

[3] «Краткая основа решения (SBD) для Тибеллы» . Здоровье Канады . 23 октября 2014 года . Проверено 29 мая 2022 г.

[4] «Ливиал таблетки 2,5 мг – Краткое описание характеристик препарата (ОХЛП)» . (эмс) . 29 сентября 2020 г. Проверено 8 ноября 2020 г.

[MHRA-PAR-5] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час «Таболон 2,5 мг» (PDF) . Отчет об общественной оценке . Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения Соединенного Королевства (MHRA). Архивировано из оригинала (PDF) 25 апреля 2018 г. Проверено 17 марта 2018 г.

[pmid19464167-6] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж Эсканде А., Слуга Н., Рабеноэлина Ф., Аузу Г., Клоостербур Х., Кавайлес В. и др. (август 2009 г.). «Регуляция активности рецепторов стероидных гормонов тиболоном и его первичными метаболитами» (PDF) . Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 116 (1–2): 8–14. дои : 10.1016/j.jsbmb.2009.03.008 . ПМИД 19464167 . S2CID 18346113 .

[pmid15145448-7] Перейти обратно: ^а ^б ^с Фалани Дж.Л., Макрина Н., Фалани К.Н. (апрель 2004 г.). «Сульфатирование тиболона и метаболитов тиболона экспрессируемыми цитозольными сульфотрансферазами человека». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 88 (4–5): 383–391. дои : 10.1016/j.jsbmb.2004.01.005 . ПМИД 15145448 . S2CID 20064812 .

[pmid9881330-8] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л Альбертацци П., Ди Микко Р., Занарди Э. (ноябрь 1998 г.). «Тиболон: обзор». Матуритас . 30 (3): 295–305. дои : 10.1016/S0378-5122(98)00059-0 . ПМИД 9881330 .

[GanellinTriggle1996-9] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Ганеллин CR, Triggle DJ (21 ноября 1996 г.). Словарь фармакологических средств . ЦРК Пресс. стр. 1974–. ISBN 978-0-412-46630-4 .

[MortonHall2012-10] Перейти обратно: ^а ^б ^с Мортон И.К., Холл Дж.М. (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы . Springer Science & Business Media. стр. 275–. ISBN 978-94-011-4439-1 .

[AdisInsight-11] Перейти обратно: ^а ^б «Тиболон» . АдисИнсайт .

[Drugs.com-12] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и «Тиболон Интернешнл» . Наркотики.com .

[Cano2017-13] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Кано А (2 ноября 2017 г.). Менопауза: комплексный подход . Спрингер. стр. 103–. ISBN 978-3-319-59318-0 .

[FalconeHurd2017-14] Перейти обратно: ^а ^б ^с Фальконе Т., Херд WW (14 июня 2017 г.). Клиническая репродуктивная медицина и хирургия: Практическое руководство . Спрингер. стр. 182–. ISBN 978-3-319-52210-4 .

[SchneiderNaftolin2004-15] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Шнайдер Х.П., Нафтолин Ф (22 сентября 2004 г.). Климактерическая медицина – Куда мы идем?: Материалы 4-го семинара Международного общества менопаузы . ЦРК Пресс. стр. 126–. ISBN 978-0-203-02496-6 .

[KingBrucker2010-16] Перейти обратно: ^а ^б Кинг Т, Брукер MC (25 октября 2010 г.). Фармакология для женского здоровья . Джонс и Бартлетт Обучение. стр. 371–. ISBN 978-0-7637-5329-0 .

[FritzSperoff2012-17] Перейти обратно: ^а ^б ^с Фриц М.А., Сперофф Л. (28 марта 2012 г.). Клиническая гинекологическая эндокринология и бесплодие . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 769–. ISBN 978-1-4511-4847-3 .

[de_VriesBromley2005-18] Перейти обратно: ^а ^б де Врис К.С., Бромли С.Е., Томас Х., Фармер Р.Д. (2005). «Тиболон и рак эндометрия: когортное и гнездовое исследование случай-контроль в Великобритании». Безопасность лекарств . 28 (3): 241–249. дои : 10.2165/00002018-200528030-00005 . ПМИД 15733028 . S2CID 19872216 .

[CouncilMedicine2003-19] Перейти обратно: ^а ^б ^с Сигал С.Дж., Мастроянни Л. (4 октября 2003 г.). Использование гормонов при менопаузе и мужской андропаузе: выбор для женщин и мужчин: выбор для женщин и мужчин . Издательство Оксфордского университета, США. стр. 73 –. ISBN 978-0-19-803620-3 .

[pmid19160262-20] Аль Кадри Х., Хасан С., Аль-Фозан Х.М., Хаджир А. (январь 2009 г.). Аль Кадри Х (ред.). «Гормональная терапия эндометриоза и хирургической менопаузы». Кокрейновская база данных систематических обзоров (1): CD005997. дои : 10.1002/14651858.CD005997.pub2 . ПМИД 19160262 .

[pmid18377345-21] Лазович Г., Радивоевич У., Маринкович Дж. (апрель 2008 г.). «Тиболон: способ победить многие недуги постменопаузы». Экспертное заключение по фармакотерапии . 9 (6): 1039–1047. дои : 10.1517/14656566.9.6.1039 . ПМИД 18377345 . S2CID 31195615 .

[pmid18488873-22] Перейти обратно: ^а ^б ^с Гарефалакис М., Хики М. (2008). «Роль андрогенов, прогестинов и тиболона в лечении симптомов менопаузы: обзор клинических данных» . Клинические вмешательства в старение . 3 (1): 1–8. дои : 10.2147/CIA.S1043 . ПМК 2544356 . ПМИД 18488873 .

[pmid19317264-23] Вавилис Д., Зафракас М., Гулис Д.Г., Пантазис К., Агорастос Т., Бонтис Дж.Н. (2009). «Гормональная терапия больных раком молочной железы в постменопаузе: опрос акушеров-гинекологов». Европейский журнал гинекологической онкологии . 30 (1): 82–84. ПМИД 19317264 .

[pmid19731119-24] Зиаи С., Могасеми М., Фагихзаде С. (апрель 2010 г.). «Сравнительное влияние традиционной заместительной гормональной терапии и тиболона на климактерические симптомы и сексуальную дисфункцию у женщин в постменопаузе». Климактерический . 13 (2): 147–156. дои : 10.1080/13697130903009195 . ПМИД 19731119 .

[pmid15883105-25] Перейти обратно: ^а ^б Кенеманс П., Сперофф Л. (май 2005 г.). «Тиболон: клинические рекомендации и практические рекомендации. Отчет Международной консенсусной группы по тиболонам». Матуритас . 51 (1): 21–28. дои : 10.1016/j.maturitas.2005.02.011 . ПМИД 15883105 .

[pmid11973439-26] Перейти обратно: ^а ^б Дэвис С.Р. (2002). «Влияние тиболона на настроение и либидо». Менопауза . 9 (3): 162–170. дои : 10.1097/00042192-200205000-00004 . ПМИД 11973439 . S2CID 11724490 .

[pmid26582062-27] Перейти обратно: ^а ^б Моселлин С., Пилати П., Бриарава М., Нитти Д. (февраль 2016 г.). «Химиопрофилактика рака молочной железы: сетевой метаанализ рандомизированных контролируемых исследований» . Журнал Национального института рака . 108 (2). дои : 10.1093/jnci/djv318 . ПМИД 26582062 .

[pmid17068276-28] Эрел К.Т., Сентурк Л.М., Калели С. (октябрь 2006 г.). «Тиболон и рак молочной железы» . Последипломный медицинский журнал . 82 (972): 658–662. дои : 10.1136/pgmj.2005.037184 . ПМЦ 2653908 . ПМИД 17068276 .

[pmid17638619-29] Ван П.Х., Ченг М.Х., Чао Х.Т., Чао К.С. (июнь 2007 г.). «Влияние тиболона на грудь женщин в постменопаузе» . Тайваньский журнал акушерства и гинекологии . 46 (2): 121–126. дои : 10.1016/S1028-4559(07)60005-9 . ПМИД 17638619 .

[Meeta2013-30] Перейти обратно: ^а ^б Мета (15 декабря 2013 г.). Постменопаузальный остеопороз: основные и клинические концепции . Издательство Jaypee Brothers. стр. 117–. ISBN 978-93-5090-833-4 .

[AHRQ2009-31] «Лекарства эффективны в снижении риска рака молочной железы, но увеличивают риск побочных эффектов, говорится в новом докладе» . Министерство здравоохранения и социальных служб США — Агентство по исследованиям и качеству здравоохранения. Сентябрь 2009 года . Проверено 2 июня 2014 г.

[:0-32] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Формозо Г., Перроне Е., Мальтони С., Бальдуцци С., Уилкинсон Дж., Басеви В. и др. (октябрь 2016 г.). «Краткосрочные и долгосрочные эффекты тиболона у женщин в постменопаузе» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 10 (10): CD008536. дои : 10.1002/14651858.CD008536.pub3 . ПМК 6458045 . ПМИД 27733017 .

[pmid27451318-33] Сьёгрен Л.Л., Мёрх Л.С., Лёккегор Э. (сентябрь 2016 г.). «Заместительная гормональная терапия и риск рака эндометрия: систематический обзор». Матуритас . 91 : 25–35. дои : 10.1016/j.maturitas.2016.05.013 . ПМИД 27451318 .

[FalconeHurd2013-34] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Фальконе Т., Херд WW (22 мая 2013 г.). Клиническая репродуктивная медицина и хирургия: Практическое руководство . Springer Science & Business Media. стр. 152–. ISBN 978-1-4614-6837-0 .

[pmid12419081-35] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Перди Д.В. (сентябрь 2002 г.). «Что такое тиболон и это КОПЬЕ?». Климактерический . 5 (3): 236–239. дои : 10.1080/cmt.5.3.236.239 . ПМИД 12419081 . S2CID 9924409 .

[pmid11162927-36] Шунен В.Г., Декерс Г.Х., де Гуйер М.Е., де Рис Р., Клоостербур Х.Дж. (ноябрь 2000 г.). «Гормональные свойства норэтистерона, 7-альфа-метилнорэтистерона и их производных» Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 74 (4): 213–222. дои : 10.1016/s0960-0760(00) 00125-4 ПМИД 11162927 . S2CID 19797254 .

[pmid12082366-37] Виграц И., Сенгер Н., Куль Х. (2002). «Образование 7-альфа-метилэтинилэстрадиола во время лечения тиболоном». Менопауза . 9 (4): 293–295. дои : 10.1097/00042192-200207000-00011 . ПМИД 12082366 . S2CID 34806156 .

[pmid12628686-38] де Гойер М.Е., Опперс-Тиемиссен Х.М., Лейсен Д., Верхёль Х.А., Клоостербур Х.Дж. (март 2003 г.). «Тиболон не преобразуется человеческой ароматазой в 7альфа-метил-17альфа-этинилэстрадиол (7альфа-MEE): анализы с помощью чувствительных биоанализов на эстрогены и андрогены и с помощью LC-MSMS». Стероиды . 68 (3): 235–243. дои : 10.1016/S0039-128X(02)00184-8 . ПМИД 12628686 . S2CID 29486350 .

[pmid16712888-39] Раобайкади Б., Парсонс М.Ф., Рид М.Дж., Пурохит А. (июль 2006 г.). «Отсутствие ароматизации 3-кето-4-енового метаболита тиболона до эстрогенного производного». Стероиды . 71 (7): 639–646. doi : 10.1016/j.steroids.2006.03.006 . ПМИД 16712888 . S2CID 29109808 .

[pmid17006378-40] Перейти обратно: ^а ^б Захария Л.К., Джексон Э.К., Клоостербур Х.Дж., Имтурн Б., Дубей Р.К. (2006). «Превращение тиболона в 7-альфа-метилэтинилэстрадиол с использованием газовой хроматографии-масс-спектрометрии и жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии: интерпретация и клиническое значение». Менопауза . 13 (6): 926–934. дои : 10.1097/01.gme.0000227331.49081.d7 . ПМИД 17006378 . S2CID 36623115 .

[pmid17653961-41] Перейти обратно: ^а ^б Куль Х., Виграц I (август 2007 г.). «Могут ли производные 19-нортестостерона ароматизироваться в печени взрослых людей? Есть ли клинические последствия?». Климактерический . 10 (4): 344–353. дои : 10.1080/13697130701380434 . ПМИД 17653961 . S2CID 20759583 .

[pmid17237734-42] Перейти обратно: ^а ^б Дрёге М.Дж., Оостебринг Ф., Остинг Э., Верхёль Х.А., Клоостербур Х.Дж. (2007). «7альфа-метилэтинилэстрадиол не является метаболитом тиболона, а является артефактом химического стресса». Менопауза . 14 (3, часть 1): 474–480. дои : 10.1097/01.gme.0000247015.63877.d4 . ПМИД 17237734 . S2CID 26948113 .

[pmid18365860-43] Перейти обратно: ^а ^б ^с Клоостербур HJ (апрель 2008 г.). «Тиболон не ароматизируется у женщин в постменопаузе». Климактерический . 11 (2): 175, ответ автора 175-175, ответ автора 176. doi : 10.1080/13697130701752087 . ПМИД 18365860 . S2CID 37940652 .

[pmid19182696-44] Ван Синдерен М.Л., Бун В.К., Эдервин А.Г., Клоостербур Х.Дж., Симпсон Э.Р., Джонс М.Э. (2009). «Эстрогенный компонент тиболона снижает ожирение у самок мышей с нокаутом ароматазы». Менопауза . 16 (3): 582–588. дои : 10.1097/gme.0b013e31818fb20b . ПМИД 19182696 . S2CID 9631629 .

[pmid20230416-45] Рену С., Делл'Аньелло С., Суисса С. (май 2010 г.). «Заместительная гормональная терапия и риск венозной тромбоэмболии: популяционное исследование» . Журнал тромбозов и гемостаза . 8 (5): 979–986. дои : 10.1111/j.1538-7836.2010.03839.x . ПМИД 20230416 . S2CID 1728585 .

[HumansOrganization2007-46] Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека; Всемирная организация здравоохранения; Международное агентство по исследованию рака (2007). Комбинированные эстроген-прогестагенные контрацептивы и комбинированная эстроген-прогестагенная менопаузальная терапия . Всемирная организация здравоохранения. стр. 157–. ISBN 978-92-832-1291-1 .

[pmid26780736-47] Хейт Дж.А., Спенсер Ф.А., Уайт Р.Х. (январь 2016 г.). «Эпидемиология венозной тромбоэмболии» . Журнал тромбозов и тромболизиса . 41 (1): 3–14. дои : 10.1007/s11239-015-1311-6 . ПМЦ 4715842 . ПМИД 26780736 .

[pmid17496790-48] Перейти обратно: ^а ^б Куль Х, Виграц I (2007). «Преобразование TIB в MEE in vivo, а не артефакт, возникающий под воздействием тепла». Менопауза . 14 (2): 331–4, ответ автора 334–5. дои : 10.1097/01.gme.0000264447.18842.da . ПМИД 17496790 .

[Kuhl2011-49] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м Куль Х (2011). «Фармакология прогестагенов» (PDF) . Журнал репродуктивной медицины и эндокринологии . 8 (Специальный выпуск 1): 157–176.

[pmid8142308-50] ЛаМорт А., Кумар Н., Бардин К.В., Сундарам К. (февраль 1994 г.). «Ароматизация 7-альфа-метил-19-нортестостерона микросомами плаценты человека in vitro». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 48 (2–3): 297–304. дои : 10.1016/0960-0760(94)90160-0 . ПМИД 8142308 . S2CID 54252942 .

[pmid9494772-51] Кунц В., Хойнер А., Хюмпель М., Зайферт В., Михаэлис К. (декабрь 1997 г.). «Превращение норэтистерона и норэтистерона ацетата in vivo в этинилэтрадиол у женщин в постменопаузе». Контрацепция . 56 (6): 379–385. дои : 10.1016/S0010-7824(97)00174-1 . ПМИД 9494772 .

[pmid29522253-52] Фридрих С., Берсе М., Кляйн С., Роде Б., Хёхель Дж. (июнь 2018 г.). «Образование этинилэстрадиола in vivo после внутримышечного введения норэтистерона энантата». Журнал клинической фармакологии . 58 (6): 781–789. дои : 10.1002/jcph.1079 . ПМИД 29522253 . S2CID 3813229 .

[pmid23930207-53] Хата С., Мики Ю., Сайто Р., Исида К., Ватанабэ М., Сасано Х. (июнь 2013 г.). «Ароматаза в печени человека и ее заболевания» . Раковая медицина . 2 (3): 305–315. дои : 10.1002/cam4.85 . ПМК 3699842 . ПМИД 23930207 .

[pmid11996321-54] Перейти обратно: ^а ^б Верховен CH, Вос RM, Делбрессин LP (2002). «Метаболизм тиболона in vivo у животных». Европейский журнал метаболизма лекарств и фармакокинетики . 27 (1): 1–10. дои : 10.1007/BF03190399 . ПМИД 11996321 . S2CID 5906796 .

[pmid16360722-55] Ван М., Эбмайер CC, Олин-младший, Андерсон Р.Дж. (май 2006 г.). «Сульфатирование метаболитов тиболона сульфотрансферазами печени и тонкого кишечника человека в постменопаузе (SULT)» . Стероиды . 71 (5): 343–351. doi : 10.1016/j.steroids.2005.11.003 . ПМИД 16360722 . S2CID 92612 .

[pmid17662596-56] Фалани Дж.Л., Фалани CN (2007). «Взаимодействие цитозольных сульфотрансфераз человека и стероидсульфатазы в метаболизме тиболона и ралоксифена» . Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 107 (3–5): 202–210. дои : 10.1016/j.jsbmb.2007.03.046 . ПМК 2697607 . ПМИД 17662596 .

[Pasqualini2002-57] Паскуалини-младший (17 июля 2002 г.). Рак молочной железы: прогноз, лечение и профилактика . ЦРК Пресс. стр. 222–. ISBN 978-0-203-90924-9 .

[Yao2005-58] Яо АП (2005). Тенденции в исследованиях рака молочной железы . Издательство Нова. стр. 58–. ISBN 978-1-59454-134-6 .

[BerningCoelingh_Bennink2009-59] Бернинг Б., Беннинк Х.Дж., Фаузер BC (июнь 2001 г.). «Тиболон и его влияние на кости: обзор». Климактерический . 4 (2): 120–136. дои : 10.1080/cmt.4.2.120.136 . ПМИД 11428176 . S2CID 5555829 .

[GoldsteinMeston2005-60] Гольдштейн И., Местон С.М. , Дэвис С., Трейш А. (17 ноября 2005 г.). Женская сексуальная функция и дисфункция: исследование, диагностика и лечение . ЦРК Пресс. стр. 556–. ISBN 978-1-84214-263-9 .

[CDSA-61] Перейти обратно: ^а ^б «Приложение IV Закона о контролируемых наркотиках и веществах (разделы 2, 4–7.1, 10, 29, 55 и 60)» . Веб-сайт законов о правосудии . 29.10.2020 . Проверено 8 ноября 2020 г.

[62] «Список запрещенных веществ 2022 года: ВЕЩЕСТВА И МЕТОДЫ, ЗАПРЕЩЕННЫЕ ВСЕ ВРЕМЯ» (PDF) . Всемирное антидопинговое агентство . ВАДА . Проверено 21 февраля 2022 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 8 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]

[ 40 ]

[ 41 ]

[ 42 ]

[ 43 ]

[ 44 ]

[ 45 ]

[ 46 ]

[ 47 ]

[ 48 ]

[ 49 ]

[ 50 ]

[ 51 ]

[ 52 ]

[ 53 ]

[ 54 ]

[ 55 ]

[ 56 ]

[ 57 ]

[ 58 ]

[ 59 ]

[ 60 ]

[ 61 ]

[ 62 ]