Антагонист гонадотропин-рилизинг гормона
 |
| Антагонист гонадотропин-рилизинг гормона | |
|---|---|
| Класс препарата | |
 Цетрореликс — один из наиболее широко используемых антагонистов ГнРГ . | |
| Идентификаторы классов | |
| Синонимы | антагонисты рецептора GnRH; блокаторы ГнРГ; ингибиторы ГнРГ; Антигонадотропины |
| Использовать | Бесплодие ; Рак простаты ; Преждевременное половое созревание ; Рак молочной железы ; Эндометриоз ; миома матки ; Трансгендеры |
| Биологическая цель | рецептор ГнРГ |
| Химический класс | Пептиды ; Непептиды |
| Юридический статус | |
| В Викиданных | |
Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона ( антагонисты ГнРГ ) представляют собой класс препаратов, которые противодействуют рецептору гонадотропин -высвобождающего гормона (рецептору ГнРГ) и, таким образом, противодействуют действию гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнРГ). Их применяют при лечении рака простаты , эндометриоза , миомы матки , женского бесплодия , при вспомогательных репродуктивных технологиях и по другим показаниям.
Некоторые антагонисты ГнРГ, такие как цетрореликс , по структуре сходны с природным ГнРГ ( гормоном, вырабатываемым нейронами гипоталамуса), но обладают антагонистическим эффектом, в то время как другие антагонисты ГнРГ, такие как элаголикс и релуголикс , являются непептидными и имеют малый размер. Молекулярные соединения. Антагонисты ГнРГ конкурируют с природным ГнРГ за связывание с рецепторами ГнРГ, тем самым уменьшая или блокируя действие ГнРГ в организме.
Медицинское использование
[ редактировать ]Рак простаты
[ редактировать ]Тестостерон способствует росту многих опухолей простаты , и поэтому снижение циркулирующего тестостерона до очень низкого уровня ( кастрация ) часто является целью лечения мужчин с запущенным раком простаты. Антагонисты ГнРГ используются для быстрого подавления тестостерона без резкого повышения уровня тестостерона, которое наблюдается при лечении пациентов агонистами ГнРГ. [ 1 ] У пациентов с запущенным заболеванием этот всплеск уровня тестостерона может привести к обострению опухоли, что может спровоцировать ряд клинических симптомов, таких как боль в костях , обструкция уретры и сдавление спинного мозга . Фармацевтические агентства опубликовали предупреждения относительно этого явления в информации о назначении агонистов ГнРГ. Поскольку при приеме антагонистов ГнРГ не происходит всплеска тестостерона, пациентам нет необходимости принимать антиандрогены в качестве защиты от обострения во время лечения рака простаты. Агонисты ГнРГ также вызывают повышение уровня тестостерона после каждой повторной инъекции препарата – явление, которого не происходит при использовании антагонистов ГнРГ.
Снижение уровня тестостерона, которое происходит во время терапии антагонистами ГнРГ, впоследствии уменьшает размер рака простаты. Это, в свою очередь, приводит к снижению уровня простатспецифического антигена (ПСА) в крови пациента, и поэтому измерение уровня ПСА является способом мониторинга того, как пациенты с раком простаты реагируют на лечение. Антагонисты ГнРГ обладают немедленным началом действия, приводящим к быстрому и глубокому подавлению выработки тестостерона, и поэтому особенно ценны при лечении пациентов с раком простаты, где необходим быстрый контроль над заболеванием.
Антагонист ГнРГ абареликс был снят с рынка США в 2005 году и в настоящее время продается только в Германии для применения у пациентов с симптоматическим раком простаты. Дегареликс — антагонист ГнРГ, одобренный для применения у пациентов с распространенным гормоночувствительным раком простаты в Европе, а также в США. [ 2 ]
Лечение бесплодия
[ редактировать ]Антагонисты ГнРГ также используются в течение коротких периодов времени для предотвращения преждевременного выброса ЛГ и эндогенной овуляции у пациенток, подвергающихся гиперстимуляции яичников ФСГ при подготовке к экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО). [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Обычно их вводят в середине фолликулярной фазы в стимулированных циклах после введения гонадотропинов и перед введением ХГЧ, который вводится для стимуляции овуляции. Этот протокол, вероятно, будет полезен для женщин, которые, как ожидается, будут гиперреагировать, а также, вероятно, также для тех, которые, как ожидается, будут плохо реагировать на гиперстимуляцию яичников. [ 6 ] Вероятно, существует небольшая разница или вообще нет разницы между протоколами с антагонистами ГнРГ и протоколами с агонистами ГнРГ с точки зрения живорождения или риска выкидыша, но антагонисты ГнРГ, вероятно, снижают риск синдрома гиперстимуляции яичников. [ 7 ] Антагонистами ГнРГ, которые в настоящее время лицензированы для лечения бесплодия, являются цетрореликс и ганиреликс.
Расстройства матки
[ редактировать ]Элаголикс показан для лечения умеренных и тяжелых при эндометриозе болей , а релуголикс показан для лечения миомы матки .
Другое использование
[ редактировать ]Антагонисты ГнРГ исследуются при лечении женщин с гормоночувствительным раком молочной железы . [ 8 ] [ 9 ] У мужчин их исследуют при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы. [ 10 ] а также в качестве потенциальных противозачаточных средств. [ 11 ] Антагонисты ГнРГ могут использоваться в качестве блокаторов полового созревания у трансгендерной молодежи и для подавления уровня половых гормонов у трансгендерных подростков и взрослых, но в этом контексте они не изучались. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]
Доступные формы
[ редактировать ]| Имя | Торговая марка/кодовое название(я) | Разрешенное/предполагаемое использование | Тип | Маршрут(ы) | Запуск/статус * | Хиты |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Абареликс | пленаксис | Рак простаты | Пептид | В | 2003 | 116,000 |
| Цетрореликс | Цетротид | Женское бесплодие (вспомогательная репродукция) | Пептид | СК | 2000 | 134,000 |
| Дегареликс | Фирмагон | Рак простаты | Пептид | СК | 2008 | 291,000 |
| Элаголикс | Орилисса | Эндометриоз; Миома матки | Непептидный | Оральный | 2018 | 126,000 |
| Ганиреликс | Оргалутран | Женское бесплодие (вспомогательная репродукция) | Пептид | СК | 2000 | 134,000 |
| Линзаголикс | КЛХ-2109; ОБЕ-2109 | Эндометриоз; Миома матки | Непептидный | Оральный | Фаза III [ 16 ] | 9,730 |
| Релуголикс | Релюмина | Миома матки, рак простаты | Непептидный | Оральный | 2019 | 44,900 |
| Примечания: Запуск/статус = год запуска или статус разработки (по состоянию на февраль 2018 г.). Хиты = хиты поиска Google (по состоянию на февраль 2018 г.). | ||||||
В настоящее время одобренные антагонисты ГнРГ включают пептидные молекулы абареликс , цетрореликс , дегареликс и ганиреликс , а также низкомолекулярные соединения элаголикс и релуголикс . Антагонисты ГнРГ вводятся подкожно (цетрореликс, дегареликс, ганиреликс), внутримышечно ( абареликс) или перорально (элаголикс, релуголикс).
Еще один непептидный и перорально активный антагонист ГнРГ, находящийся в стадии разработки, — это линзаголикс . [ 17 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Как и все гормональные методы лечения, антагонисты ГнРГ обычно вызывают гормональные побочные эффекты, такие как приливы , головная боль , тошнота и увеличение веса . [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] При использовании в лечении бесплодия они также могут вызывать боли в животе и гиперстимуляцию яичников. [ 18 ] [ 20 ] Подкожное введение препаратов также связано с реакциями в месте инъекции. [ 19 ] [ 21 ] и абареликс (ни один из них не является агонистом ГнРГ, а является антагонистом) связан с системными аллергическими реакциями с немедленным началом. [ 22 ]
Фармакология
[ редактировать ]Антагонисты ГнРГ конкурентно и обратимо связываются с рецепторами ГнРГ в гипофизе , блокируя высвобождение лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) из передней доли гипофиза . [ 23 ] [ 24 ] У мужчин снижение ЛГ впоследствии приводит к быстрому подавлению тестостерона выработки в семенниках ; у женщин это приводит к подавлению эстрадиола и прогестерона выработки яичниками . Антагонисты ГнРГ способны подавлять выработку половых гормонов гонадами и снижать уровень половых гормонов до кастрационного уровня, или примерно на 95%.
В отличие от агонистов ГнРГ, которые вызывают первоначальную стимуляцию гипоталамо -гипофизарно-гонадной оси (ось ГГГ), что приводит к резкому повышению уровня тестостерона или эстрогена, антагонисты ГнРГ начинают действовать немедленно и быстро снижают уровень половых гормонов без первоначального всплеск. [ 1 ] [ 25 ]
-
![Уровни тестостерона в течение первого месяца андрогенной депривационной терапии у мужчин с раком простаты, получавших подкожные инъекции антагониста ГнРГ (дегареликса) или агониста (лейпрорелина). Дозы составляли 240, затем 80 мг/мес и 7,5 мг/мес соответственно.[26]](//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/f8/Testosterone_levels_in_men_with_prostate_cancer_treated_with_GnRH_agonists_and_antagonists.png/300px-Testosterone_levels_in_men_with_prostate_cancer_treated_with_GnRH_agonists_and_antagonists.png)
Уровни тестостерона в течение первого месяца андрогенной депривационной терапии у мужчин с раком простаты, получавших подкожные инъекции антагониста ГнРГ (дегареликса) или агониста (лейпрорелина). Дозы составляли 240, затем 80 мг/мес и 7,5 мг/мес соответственно. [ 26 ] -
![Уровни тестостерона при длительной андрогенной депривационной терапии мужчин с раком предстательной железы различными агонистами ГнРГ, назначаемыми с интервалом в 3 месяца (гозерелин, трипторелин и лейпрорелин). Пунктирная линия — порог кастрационного диапазона.[27]](//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/39/Testosterone_levels_in_long-term_androgen_deprivation_therapy_with_different_GnRH_agonists.png/300px-Testosterone_levels_in_long-term_androgen_deprivation_therapy_with_different_GnRH_agonists.png)
Уровни тестостерона при длительной андрогенной депривационной терапии мужчин с раком предстательной железы различными агонистами ГнРГ, назначаемыми с интервалом в 3 месяца (гозерелин, трипторелин и лейпрорелин). Пунктирная линия — порог кастрационного диапазона. [ 27 ]
![Уровни тестостерона в течение первого месяца андрогенной депривационной терапии у мужчин с раком простаты, получавших подкожные инъекции антагониста ГнРГ (дегареликса) или агониста (лейпрорелина). Дозы составляли 240, затем 80 мг/мес и 7,5 мг/мес соответственно.[26]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/f8/Testosterone_levels_in_men_with_prostate_cancer_treated_with_GnRH_agonists_and_antagonists.png/300px-Testosterone_levels_in_men_with_prostate_cancer_treated_with_GnRH_agonists_and_antagonists.png)
![Уровни тестостерона при длительной андрогенной депривационной терапии мужчин с раком предстательной железы различными агонистами ГнРГ, назначаемыми с интервалом в 3 месяца (гозерелин, трипторелин и лейпрорелин). Пунктирная линия — порог кастрационного диапазона.[27]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/39/Testosterone_levels_in_long-term_androgen_deprivation_therapy_with_different_GnRH_agonists.png/300px-Testosterone_levels_in_long-term_androgen_deprivation_therapy_with_different_GnRH_agonists.png)
Химия
[ редактировать ]Антагонисты ГнРГ включают пептиды, такие как цетрореликс , и непептидные и низкомолекулярные соединения, такие как элаголикс . Пептидные антагонисты ГнРГ являются аналогами ГнРГ .
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Ван Поппель Х., Нильссон С. (июнь 2008 г.). Всплеск тестостерона: обоснование применения блокаторов гонадотропин-рилизинг-гормона? Урология 71: 1001-1006.
- ^ Андерсон Дж (май 2009 г.). Дегареликс: новый блокатор гонадотропин-рилизинг-гормона для лечения рака простаты. Будущий Онкол. 5: 433-443.
- ^ Бодри Д., Вернаев В., Гильен Дж. Дж. и др. (сентябрь 2006 г.). Сравнение протокола обострения терапии антагонистом ГнРГ и агонистом ГнРГ у доноров ооцитов: рандомизированное клиническое исследование. Хм. Репродукция. 21: 2246-2251.
- ^ Lambalk CB, Leader A, Olivennes F и др. (март 2006 г.). Лечение антагонистом ГнРГ ганиреликсом предотвращает преждевременное повышение уровня ЛГ и лютеинизацию при стимулированной внутриматочной инсеминации: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Хм. Репродукция. 21: 632-639.
- ^ Ли Т.Х., Лин Ю.Х., Сеоу К.М. и др. (июль 2008 г.). Эффективность цетрореликса для предотвращения преждевременного выброса лютеинизирующего гормона во время контролируемой стимуляции яичников летрозолом и гонадотропинами: рандомизированное исследование. Плодородный. Стерильный. 90: 113-120.
- ^ Ла Марка, А.; Сункара, СК (2013). «Индивидуализация контролируемой стимуляции яичников при ЭКО с использованием маркеров овариального резерва: от теории к практике» . Обновление репродукции человека . 20 (1): 124–40. дои : 10.1093/humupd/dmt037 . ПМИД 24077980 .
- ^ Аль-Инани, Х.Г.; Юсеф, Массачусетс; Айелеке, Р.О.; Браун, Дж; Лам, штат Вашингтон; Брукманс, Ф.Дж. (29 апреля 2016 г.). «Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона для вспомогательных репродуктивных технологий» (PDF) . Кокрановская база данных систематических обзоров . 4 (8): CD001750. дои : 10.1002/14651858.CD001750.pub4 . ПМЦ 8626739 . ПМИД 27126581 .
- ^ Энгель Дж.Б., Одеберт А., Фридман Р. и др. (октябрь 2007 г.). Дооперационное краткосрочное лечение миомы матки различными дозами ацетата цетрореликса: двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование. Евро. Дж. Обстет. Гинекол. Репродукция. Биол. 134: 225-232.
- ^ Вайс Дж. М., Дидрих К., Людвиг М. (2002). Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона: фармакология и клиническое применение у женщин. Обращаться. Эндокринол. 1: 281-291.
- ^ Дебрюйн Ф, Грес А.А., Арустамов Д.Л. (июль 2008 г.). Плацебо-контролируемое исследование фазы 2 с диапазоном доз подкожного введения антагониста ЛГРГ цетрореликса у пациентов с симптоматической доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Евро. Урол. 54: 170-177.
- ^ Эмори Дж.К. (март 2007 г.). Противозачаточные разработки для мужчин. Drugs Today (Barc.) 43: 179–192.
- ^ Хембри В.К., Коэн-Кеттенис П.Т., Гурен Л., Ханнема С.Е., Мейер В.Дж., Мурад М.Х., Розенталь С.М., Сафер Дж.Д., Тангприча В., Т'Сьоен Г.Г. (ноябрь 2017 г.). «Эндокринное лечение лиц с гендерной дисфорией/гендерно-неконгруэнтным поведением: Руководство по клинической практике эндокринного общества» . Дж. Клин. Эндокринол. Метаб . 102 (11): 3869–3903. дои : 10.1210/jc.2017-01658 . ПМИД 28945902 .
- ^ Рэндольф Дж. Ф. (декабрь 2018 г.). «Гендерподтверждающая гормональная терапия для трансгендерных женщин». Клин Обстет Гинекол . 61 (4): 705–721. дои : 10.1097/GRF.0000000000000396 . ПМИД 30256230 . S2CID 52821192 .
- ^ Вийк, Анна; Андерссон, Дэниел П.; Брисмар, Торкель Б.; Чанпен, Сетаре; Дейн, Сесилия; Экстрём, Томас Дж.; Фланаган, Джон Н.; Хольмберг, Матс; Кере, Юха; Лиля, Матс; Линдхольм, Мален Э.; Лундберг, Томми Р.; Марет, Ева; Мелин, Майкл; Олссон, Софи М.; Руллман, Эрик; Волен, Керстин; Арвер, Стефан; Густафссон, Томас (2018). «Метаболические и функциональные изменения у трансгендеров после лечения трансгендерными гормонами: дизайн и методы исследования лечения гендерной дисфории в Швеции (GETS)» . Коммуникации о современных клинических исследованиях . 10 : 148–153. дои : 10.1016/j.conctc.2018.04.005 . ISSN 2451-8654 . ПМК 6046513 . ПМИД 30023449 .
- ^ Аарти Арасу (2016). «Клинический пример: уход за трансгендерами» . Труды Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе . 20 . Архивировано из оригинала 22 апреля 2019 г. Проверено 12 ноября 2018 г.
- ^ «Линзаголикс – Киссей Фармасьютикал/ОбсЕва – АдисИнсайт» .
- ^ Эззати, Мохаммед; Карр, Брюс Р. (2015). «Элаголикс, новый пероральный биодоступный антагонист ГнРГ, исследуемый для лечения боли, связанной с эндометриозом» . Женское здоровье . 11 (1): 19–28. дои : 10.2217/whe.14.68 . ISSN 1745-5057 . ПМИД 25581052 .
- ^ Перейти обратно: а б Сероно. Информация о назначении цетротида, 2009 г. По состоянию на 18 июня 2009 г.
- ^ Перейти обратно: а б Информация о рецептах Дегареликса в США, 2008 г. По состоянию на 28 апреля 2009 г.
- ^ Перейти обратно: а б Органон. Информация о назначении ганиреликса ацетата, 2009 г. По состоянию на 18 июня 2009 г.
- ^ Клотц Л., Боккон-Гибод Л., Шор Н.Д. и др. (декабрь 2008 г.). Эффективность и безопасность дегареликса: 12-месячное сравнительное рандомизированное открытое исследование III фазы в параллельных группах у пациентов с раком простаты. БЖУ. Межд. 102: 1531-1538.
- ^ Дебрюйн Ф., Бхат Дж., Гарник М.Б. (декабрь 2006 г.). Абареликс для инъекционной суспензии: первый в своем классе антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона при раке простаты. Будущий Онкол. 2: 677-696.
- ^ Брокуа П., Ривьер П.Дж., Конн П.М. и др. (апрель 2002 г.). Фармакологический профиль нового мощного антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона длительного действия: дегареликса. Дж. Фармакол. Эксп. Там. 301: 95-102.
- ^ Энгель Дж.Б., Шалли А.В. (февраль 2007 г.). Drug Insight: клиническое применение агонистов и антагонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона. Нат. Клин. Практика. Эндокринол. Метаб.: 3: 157-167.
- ^ Густофсон Р.Л., Сегарс Дж.Х., Ларсен Ф.В. (ноябрь 2006 г.). Ганиреликса ацетат вызывает быстрое снижение уровня эстрадиола, не оказывая при этом отрицательного влияния на созревание ооцитов у женщин, предварительно получавших лейпролид ацетат и находящихся в группе риска синдрома гиперстимуляции яичников. Хм. Репродукция. 21: 28:30-2837.
- ^ Клотц Л., Боккон-Гибод Л., Шор Н.Д., Андреу С., Перссон Б.Е., Кантор П., Йенсен Дж.К., Олесен Т.К., Шредер Ф.Х. (декабрь 2008 г.). «Эффективность и безопасность дегареликса: 12-месячное сравнительное рандомизированное открытое исследование III фазы в параллельных группах у пациентов с раком простаты». БЖУ Междунар . 102 (11): 1531–8. дои : 10.1111/j.1464-410X.2008.08183.x . ПМИД 19035858 .
- ^ Шим М., Банг В.Дж., О Сай, Ли Ю.С., Чо Дж.С. (июль 2019 г.). «Эффективность трех различных агонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона при химической кастрации пациентов с раком простаты: гозерелина по сравнению с трипторелином и лейпролидом» . Следователь Клин Урол . 60 (4): 244–250. дои : 10.4111/icu.2019.60.4.244 . ПМК 6607074 . ПМИД 31294133 .
- ^ Мезо Г., Манеа М. (декабрь 2009 г.). «Антагонисты лютеинизирующего рилизинг-гормона» . Экспертное мнение Ther Pat . 19 (12): 1771–85. дои : 10.1517/13543770903410237 . ПМИД 19939192 . S2CID 11906496 .