Энкломифен
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Андроксал |
| Другие имена | Энкломифен; ( Е )-Кломифен; РМИ-16289; Энкломид; Энкломифена цитрат; Энкломифена цитрат |
| Маршруты администрация | Через рот |
| Класс препарата | Селективный модулятор рецепторов эстрогена ; Прогонадотропин |
| Фармакокинетические данные | |
| Метаболизм | печень, CYP2D6 и CYP3A4 [ 2 ] |
| Период полувыведения | 10 часов [ 1 ] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 26 Н 28 Cl НЕТ О |
| Молярная масса | 405.97 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Энкломифен ( INN Tooltip ) или энкломифен ( USAN ), нестероидный селективный модулятор эстрогеновых рецепторов трифенилэтиленовой Международное группы, действует путем антагонизма эстрогенового рецептора (ER) в гипофизе , что уменьшает отрицательную обратную связь за счет эстрогена на оси гипоталамус-гипофиз-гонады , тем самым увеличивая гонадотропинов секрецию и, следовательно, гонадами выработку тестостерона . [ 3 ] Это один из двух стереоизомеров кломифена , который сам по себе представляет собой смесь 38% зукломифена и 62% энкломифена. [ 3 ] Энкломифен представляет собой ( E ) -стереоизомер кломифена, а зукломифен представляет собой ( Z )-стереоизомер. [ 4 ] [ 5 ] В то время как зукломифен более эстрогенен , энкломифен более антиэстрогенен . [ 3 ] Соответственно, в отличие от энкломифена, зукломифен обладает антигонадотропным действием за счет активации ЭР и снижает уровень тестостерона у мужчин. [ 3 ] Таким образом, изомерно чистый энкломифен более предпочтителен, чем кломифен, в качестве прогонадотропина для лечения мужского гипогонадизма. [ 3 ]
Энкломифен (бывшие пробные торговые марки Androxal и EnCyzix ) находился в стадии разработки для лечения мужского гипогонадизма и диабета 2 типа . [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 3 ] он находился на предварительной регистрации и на рассмотрении Управления по контролю за продуктами и лекарствами США К декабрю 2016 года и Европейского агентства по лекарственным средствам в Европейском Союзе . [ 6 ] В январе 2018 года Комитет по лекарственным средствам для применения человеком Европейского агентства по лекарственным средствам рекомендовал отказать в регистрации энкломифена для лечения вторичного гипогонадизма. [ 7 ] В апреле 2021 г. разработка энкломифена была прекращена по всем показаниям. [ 6 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Энкломифен в основном используется для лечения мужчин со стойким низким уровнем тестостерона в результате вторичного гипогонадотропного гипогонадизма. При вторичном гипогонадотропном гипогонадизме возникающий низкий уровень тестостерона объясняется нарушением работы гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Напротив, первичный гипогонадизм вызван дефектами яичек, из-за которых они не могут производить необходимое количество тестостерона.
В настоящее время не известно, что энкломифен, который стимулирует эндогенную выработку тестостерона, имеет общие побочные эффекты, связанные с заместительной терапией экзогенным тестостероном, такие как снижение сперматогенеза или бесплодие. [ 8 ] [ 9 ]
Противопоказания
[ редактировать ]Энкломифена цитрат противопоказан следующим группам лиц:
- Беременные женщины.
- Кормящие женщины.
- Женщины с необъяснимым маточным кровотечением.
- Женщины с разрастанием яичников или кистами, не связанными с синдромом поликистозных яичников.
- Пациенты с заболеваниями печени в анамнезе.
- Пациенты с неконтролируемой дисфункцией надпочечников или щитовидной железы.
- Пациент с известной аллергией на энкломифен или кломифен.
Побочные эффекты
[ редактировать ]Побочные эффекты энкломифена не были тщательно изучены. [ 10 ] Энкломифен является селективным модулятором рецепторов эстрогена (СЭРМ), который связан с повышенным риском тромбоэмболических осложнений . [ 11 ] Энкломифен, в отличие от заместительной терапии тестостероном, не связан с бесплодием или снижением сперматогенеза. [ 11 ]
Следующие нежелательные явления наблюдались у 1403 человек, участвовавших в исследованиях энкломифена фазы 2 и фазы 3: [ 11 ]
| Неблагоприятное событие | Частота % (N) |
|---|---|
| Головная боль | 1.6% (23) |
| Горячий прилив | 1.1% (16) |
| Тошнота | 1.0% (14) |
| Мышечные спазмы | 0.9% (12) |
| Головокружение | 0.7% (10) |
| Усталость | 0.6% (9) |
| Гематокрит повышен | 0.6% (9) |
| Эректильная дисфункция | 0.6% (8) |
| ПСА повышен | 0.6% (8) |
| Повышенный аппетит | 0.6% (8) |
| Видение размыто | 0.5% (7) |
| Агрессия | 0.5% (7) |
| Раздражительность | 0.5% (7) |
| Прыщи | 0.5% (7) |
| Тромбоз глубоких вен | 0.2% (3) |
| Легочная эмболия | 0.1% (1) |
| Ишемический инсульт (смертельный) | 0.1% (1) |
Механизм действия
[ редактировать ]Энкломифен является селективным антагонистом рецепторов эстрогена, оказывающим антагонистическое действие на рецепторы эстрогена в гипофизе, разрушая петлю отрицательной обратной связи с эстрогеном в направлении гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, что в конечном итоге приводит к увеличению секреции гонадотропинов.
У мужчин со вторичным гипогонадотропным гипогонадизмом это улучшает уровень тестостерона и подвижность сперматозоидов. Мужчины с вторичным гипогонадотропным гипогонадизмом имеют аномально низкий уровень тестостерона из-за низкого нормального уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Биологическая роль этих гормонов заключается в стимуляции эндогенной выработки тестостерона семенниками.
Общие симптомы вторичного гипогонадотропного гипогонадизма включают снижение либидо, энергии и настроения. Кроме того, у мужчин с низким уровнем тестостерона может наблюдаться остеопороз, увеличение висцерального жира и регресс вторичных половых признаков. [ 12 ] Энкломифен стимулирует эндогенную выработку тестостерона. Она работает иначе, чем традиционная заместительная терапия тестостероном, при которой тестостерон заменяется экзогенным источником.
Кроме того, исследования показали, что энкломифен увеличивает уровни общего и свободного тестостерона без непропорционального увеличения дигидротестостерона, что позволяет предположить, что он «нормализует пути выработки эндогенного тестостерона и восстанавливает нормальный уровень тестостерона у мужчин с вторичным гипогонадизмом». [ 13 ]
История
[ редактировать ]Энкломифен или Энкломифен (бывшие пробные торговые марки Androxal и EnCyzix ) находился в стадии разработки для лечения мужского гипогонадизма и диабета 2 типа . [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 3 ] он находился на предварительной регистрации и на рассмотрении Управления по контролю за продуктами и лекарствами США К декабрю 2016 года и Европейского агентства по лекарственным средствам в Европейском Союзе . [ 6 ] В январе 2018 года Комитет по лекарственным средствам для применения человеком Европейского агентства по лекарственным средствам рекомендовал отказать в регистрации энкломифена для лечения вторичного гипогонадизма. [ 7 ] В апреле 2021 г. разработка энкломифена была прекращена по всем показаниям. [ 6 ]
Цитрат кломифена, из которого получают цитрат энкломифена, является препаратом, одобренным Ассоциацией по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения ановуляторного или олигоовуляторного бесплодия и мужского бесплодия (индукция сперматогенеза). [ 14 ]
В пресс-релизе FDA для консультативного комитета по фармацевтическим рецептурам сравнивалась эффективность заместительной терапии тестостероном по сравнению с энкломифеном. Они написали, что, хотя заместительная терапия тестостероном часто приводила к побочным эффектам, таким как риск переноса, сверхнормальные уровни тестостерона, подавление сперматогенеза, подавление функции яичек и атрофия яичек, ни один из этих рисков не присутствует при приеме энкломифена. [ 15 ]
В 2009 году исследование показало, что «краткосрочные клинические данные по безопасности энкломифена были удовлетворительными и эквивалентны данным по безопасности гелей тестостерона и плацебо». [ 16 ]
В 2016 году исследование цитрата энкломифена показало, что «способность [цитрата энкломифена] лечить дефицит тестостерона у мужчин, сохраняя при этом фертильность, подтверждает роль цитрата энкломифена в лечении мужчин, для которых терапия тестостероном не является подходящим вариантом». [ 17 ]
В 2019 году было опубликовано исследование, которое показало, что «энкломифен повышает уровень тестостерона, одновременно стимулируя выработку [фолликулостимулирующего гормона] и [лютеинизирующего гормона]». [ 18 ]
Ключевое различие между цитратом энкломифена и традиционной заместительной терапией тестостерона заключается в том, что цитрат энкломифена стимулирует организм вырабатывать собственный тестостерон, в то время как традиционная заместительная терапия тестостероном заменяет низкие уровни тестостерона у мужчин экзогенным синтетическим тестостероном.
Исследование, проведенное в 2013 году, предложило следующую оценку потенциала цитрата энкломифена в повышении сексуальной функции у мужчин: «Если цитрат энкломифена может исправить центральный дефект у мужчин, который блокирует их способность вырабатывать [лютенизирующий гормон] и [фолликулостимулирующий гормон] и таким образом, для выработки как тестостерона, так и спермы в яичках этот препарат может оказаться превосходящим другие методы лечения». [ 12 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Миккельсон Т.Дж., Кробот П.Д., Кэмерон В.Дж., Диттерт Л.В., Чунги В., Манберг П.Дж. (сентябрь 1986 г.). «Фармакокинетика однократного приема кломифена цитрата у нормальных добровольцев». Фертильность и бесплодие . 46 (3): 392–396. дои : 10.1016/s0015-0282(16)49574-9 . ПМИД 3091405 .
- ^ Гобади С., Грегори А., Крю Х.К., Ростами-Ходжеган А., Леннард М.С. (2008). «CYP2D6 в первую очередь отвечает за метаболизм кломифена». Метаболизм лекарственных средств и фармакокинетика . 23 (2): 101–105. дои : 10.2133/dmpk.23.101 . ПМИД 18445989 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Хилл С., Арутчелвам В., Куинтон Р. (февраль 2009 г.). «Энкломифен, антагонист рецепторов эстрогена для лечения дефицита тестостерона у мужчин» . Наркотики . 12 (2): 109–119. ПМИД 19204885 .
- ^ Jump up to: а б с Элкс Дж. (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: Химические данные: Химические данные, структуры и библиография . Спрингер. стр. 298–. ISBN 978-1-4757-2085-3 .
- ^ Jump up to: а б с Мортон И.К., Холл Дж.М. (31 октября 1999 г.). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы . Springer Science & Business Media. стр. 79–. ISBN 978-0-7514-0499-9 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж «Энкломифен – Репрос Терапевтика» . АдисИнсайт . Springer Nature Switzerland AG.
- ^ Jump up to: а б «ЭнЦизикс» . 17 сентября 2018 г.
- ^ Ходаморади К., Хосравизаде З., Пармар М., Кучакулла М., Рамасами Р., Арора Х. (январь 2021 г.). «Заместительная терапия экзогенным тестостероном в сравнении с повышением уровня эндогенного тестостерона: текущие и будущие перспективы» . Обзоры F&S . 2 (1): 32–42. дои : 10.1016/j.xfnr.2020.11.001 . ПМЦ 7894643 . ПМИД 33615283 .
- ^ Яздани Н., Мэтьюз Бранч С (март 2018 г.). «Ежедневное подкожное введение тестостерона для лечения дефицита тестостерона». Границы бионауки . 10 (2): 334–343. дои : 10.2741/e825 . ПМИД 29293461 .
- ^ Родригес К.М., Пастушак А.В., Липшульц Л.И. (август 2016 г.). «Энкломифена цитрат для лечения вторичного мужского гипогонадизма» . Экспертное заключение по фармакотерапии . 17 (11): 1561–1567. дои : 10.1080/14656566.2016.1204294 . ПМК 5009465 . ПМИД 27337642 .
- ^ Jump up to: а б с Комитет по лекарственным препаратам для применения человеком (CHMP) (25 января 2018 г.). «Отчет об оценке: EnCyzix» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 7 ноября 2023 г.
- ^ Jump up to: а б Каминецкий Ю., Вернер М., Фонтено Г., Виле Р.Д. (июнь 2013 г.). «Пероральный цитрат энкломифена стимулирует эндогенную выработку тестостерона и количество сперматозоидов у мужчин с низким уровнем тестостерона: сравнение с гелем тестостерона». Журнал сексуальной медицины . 10 (6): 1628–1635. дои : 10.1111/jsm.12116 . ПМИД 23530575 .
- ^ Виле Р.Д., Фонтено Г.К., Уиллетт М.С., Гарсия В.Д., Подольски Дж.С. (01 декабря 2014 г.). «Энкломифена цитрат стимулирует уровень тестостерона в сыворотке у мужчин с низким уровнем тестостерона в течение 14 дней». Журнал мужского здоровья . 11 (4): 196–205. дои : 10.1089/jomh.2014.0006 . ISSN 1875-6867 .
- ^ Мби Фе, депутат Кнессета, Вадхва Р. (2022 г.). «Кломифен» . СтатПерлс . Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing. ПМИД 32644718 . Проверено 29 ноября 2022 г.
- ^ Эльсайед М. «Энкломифена цитрат» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами .
- ^ Хилл С., Арутчелвам В., Куинтон Р. (февраль 2009 г.). «Энкломифен, антагонист рецепторов эстрогена для лечения дефицита тестостерона у мужчин» . Наркотики . 12 (2): 109–119. ПМИД 19204885 .
- ^ Родригес К.М., Пастушак А.В., Липшульц Л.И. (август 2016 г.). «Энкломифена цитрат для лечения вторичного мужского гипогонадизма» . Экспертное заключение по фармакотерапии . 17 (11): 1561–1567. дои : 10.1080/14656566.2016.1204294 . ПМК 5009465 . ПМИД 27337642 .
- ^ Эрл Дж.А., Ким Э.Д. (май 2019 г.). «Энкломифена цитрат: лечение, поддерживающее фертильность у мужчин с вторичным гипогонадизмом». Экспертный обзор эндокринологии и обмена веществ . 14 (3): 157–165. дои : 10.1080/17446651.2019.1612239 . ПМИД 31063005 . S2CID 146811440 .