ЭРХ-11
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | Модулятор-связывающий корегулятор ERα-11 |
| Маршруты администрация | Через рот [ 1 ] [ 2 ] |
| Идентификаторы | |
| ПабХим CID | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 31 Н 36 Н 4 О 9 |
| Молярная масса | 608.648 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
ERX-11 , также известный как модулятор-11, связывающий корегулятор ERα , представляет собой новый антиэстроген и экспериментальный гормональный противоопухолевый агент , который исследуется для потенциального лечения эстроген-положительного рака молочной железы . [ 1 ] [ 2 ] Он не является конкурентным антагонистом рецептора эстрогена (ER), как обычные антиэстрогены, такие как тамоксифен или фулвестрант ; вместо связывания с сайтом связывания лиганда ER, ERX-11 взаимодействует с другой частью ERα и блокирует белок-белковые взаимодействия ERα с корегуляторами , которые необходимы рецептору для действия и регулирования экспрессии генов . [ 1 ] [ 2 ] Он был разработан для связывания с областью связывания корегулятора ERα и ингибирования взаимодействия ERα/ коактиватора , хотя его точный сайт связывания и способ действия еще полностью не выяснены и поняты. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Тем не менее, ясно, что ERX-11 связывается с доменом AF-2 ERα. [ 1 ]
ERX-11 представляет собой активное при пероральном приеме низкомолекулярное соединение трибензамида, , которое демонстрирует хорошую антиэстрогенную активность in vitro и минимальные признаки токсичности in vivo у животных, даже в дозах, значительно превышающих терапевтические. [ 1 ] [ 2 ] Соединение имитирует ядерного рецептора мотив связывания , который, по-видимому, имеет решающее значение для взаимодействия ERα с его коактиваторами. [ 1 ] [ 2 ] Он способен нарушать взаимодействия между ERα и 91 ERα-связывающими корегуляторами, включая SRC1 Tooltip 1 , коактиватор стероидного рецептора SRC3 и белок PELP1 . [ 1 ] [ 2 ] ERX-11 блокировал индуцированную эстрадиолом пролиферацию в 8 из 8 ER-положительных клеточных линий рака молочной железы , при этом IC 50 находились в диапазоне от 250 до 500 нМ, и был столь же эффективен, как тамоксифен и фулвестрант, в ингибировании роста. клеточных линий рака молочной железы ZR-75 и MCF-7 . [ 1 ] [ 2 ] Он был неактивен в ER-отрицательных клеточных линиях рака молочной железы. [ 1 ] [ 2 ]
В отличие от традиционных антиэстрогенов, таких как тамоксифен и фулвестрант, было обнаружено, что ERX-11 блокирует как лиганд-зависимую, так и лиганд-независимую передачу сигналов ER, а также передачу сигналов ER как в чувствительных, так и в резистентных к терапии клетках рака молочной железы. [ 1 ] [ 2 ] Кроме того, он нарушал взаимодействие между ERα и многими ERα-связывающими корегуляторами, на которые не влияют обычные антиэстрогены, такие как тамоксифен (33 из 88 белков, или 37,5%). [ 1 ] [ 2 ] Он также индуцировал апоптоз в клетках рака молочной железы, в отличие от тамоксифена. [ 1 ] [ 2 ] В настоящее время предпринимаются усилия по оценке ERX-11 в клинических испытаниях на людях . [ 2 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Радж Г.В., Саредди Г.Р., Ма С., Ли Т.К., Вишванадхапалли С., Ли Р. и др. (август 2017 г.). «Модуляторы связывания корегуляторов эстрогеновых рецепторов (ERX) эффективно воздействуют на рак молочной железы человека, положительный по эстрогеновым рецепторам» . электронная жизнь . 6 . дои : 10.7554/eLife.26857 . ПМК 5548489 . ПМИД 28786813 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Экуэ Д.Н., Унни Н., Радж Г.В. (апрель 2018 г.). «Новый класс препаратов для лечения эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы» . Экспертное обозрение клинической фармакологии . 11 (4): 325–328. дои : 10.1080/17512433.2018.1439736 . ПМИД 29439601 .
- ^ Цинь В, Се М, Цинь Икс, Фанг Ц, Инь Ф, Ли Зи (сентябрь 2018 г.). «Последние достижения в области антагонистов пептидомиметиков, нацеленных на взаимодействие альфа-коактиватора рецептора эстрогена в терапии рака». Письма по биоорганической и медицинской химии . 28 (17): 2827–2836. дои : 10.1016/j.bmcl.2018.05.062 . ПМИД 30025900 . S2CID 51702195 .
В 2017 году Радж и др. сообщили о небольшой молекуле соединения 12, которая была наиболее хорошо изученной небольшой молекулой для ингибирования взаимодействия ERα-коактиватора.50 Соединение 12 представляет собой трибензамид, который может ингибировать пролиферацию нескольких различных ERα-положительных клеток рака молочной железы. Примечательно, что это может регрессировать рост ERα-положительного ксенотрансплантата рака молочной железы in vivo. 12 был разработан для связывания с канавкой связывания коактиватора ERα, но механизм действия и точный сайт связывания еще полностью не выяснены.
- ^ Спельц Т.Э., Дэйнс Дж.М., Стендер Дж.Д., Фрейзор Дж., Мур Т.В. (март 2018 г.). «Прозрачный для клеток сшитый пептидный ингибитор взаимодействия эстрогенового рецептора и коактиватора» . АКС Химическая биология . 13 (3): 676–684. дои : 10.1021/acschembio.7b01016 . ПМК 6057476 . ПМИД 29309722 .
Молекула, ингибирующая взаимодействие ЭР/корегулятор, наиболее хорошо описана у Раджа и др., которые недавно описали ERX-11, небольшую молекулу, которая активна в нескольких различных моделях ER+ рака молочной железы, включая модель опухолевого ксенотрансплантата.18 ERX -11 представляет собой олигоамид, который был разработан для связывания с ER в области связывания корегулятора, но даже после тщательного экспериментирования и проектирования точное место связывания и механизм действия ERX-11 не полностью понятны, что демонстрирует трудный характер конструирования. ингибиторы этого белок-белкового взаимодействия.