Этамокситрифетол

Этамокситрифетол
Клинические данные
Другие имена	МЕР-25; НСК-19857
Маршруты ; администрация	Через рот
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	67-98-1 ;
ПабХим CID	6222 ;
ХимическийПаук	5987 ;
НЕКОТОРЫЙ	2НД166Ф554 ;
КЕГГ	C14596 ;
КЭБ	ЧЕБИ:34748 ;
ХЭМБЛ	ХЕМБЛ47647 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID6020806 ;
Химические и физические данные
Формула	С 27 Н 33 Н О 3
Молярная масса	419.565 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ

Этамокситрифетол (кодовое название разработки MER-25 ) представляет собой синтетический нестероидный антиэстроген , который клинически изучался в конце 1950-х и начале 1960-х годов, но так и не поступил на рынок. ^{[ 1 ]} О MER-25 впервые сообщили в 1958 году, и он стал первым открытым антиэстрогеном. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Он был описан как «по существу лишенный эстрогенной активности» и как обладающий «очень низкой эстрогенной активностью у всех протестированных видов». ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Однако некоторые эстрогенные эффекты в матке . наблюдались ^{[ 2 ]} таким образом, это не чистый антиэстроген (то есть тихий антагонист рецептора эстрогена (ER)), а технически селективный модулятор рецептора эстрогена (SERM). ^{[ 5 ]} Однако по сути это почти чистый антиэстроген. ^{[ 6 ]}

MER-25 оказывает антифертильное действие на животных и вызвал интерес как потенциальный гормональный контрацептив . ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Однако клиническая разработка была прекращена из-за его низкой эффективности и частоты неприемлемых центральной нервной системы побочных эффектов со стороны . ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}^{[ 7 ]} включая галлюцинации и психотические эпизоды , при применении более высоких доз. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} Также были описаны нежелательные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта . ^{[ 7 ]} До прекращения приема препарат Рой Герц также назначал трем пациентам с метастатическим раком молочной железы , и было обнаружено, что он облегчает боль в костях , предположительно из-за растворения костных метастазов . ^{[ 10 ]}^{[ 8 ]} оно привело к разработке тамоксифена для этого показания. Это было первое подобное исследование антиэстрогенной терапии такого типа для лечения рака молочной железы, и десять лет спустя ^{[ 8 ]} Препарат также оценивался с целью индукции овуляции и для лечения хронического мастита и рака эндометрия до того, как клинические разработки были прекращены. ^{[ 9 ]}

MER-25, простое трифенилэтанола , производное ^{[ 6 ]}^{[ 4 ]} структурно тесно связан с трифенилэтилена группой СЭРМ (ТПЭ), которая включает кломифен и тамоксифен. ^{[ 2 ]} Препарат, производное холестерина снижающего уровень трипаранола, (MER-29) (который сам был получен из эстрогена хлортрианизена (также известного как TACE)), ^{[ 9 ]}^{[ 11 ]} Первоначально его изучали на животных в Меррелл Доу как средство лечения ишемической болезни сердца . ^{[ 4 ]} Его антиэстрогенные свойства были обнаружены по счастливой случайности, когда Леонард Лернер, исследователь эндокринолог- компании, который занимался изучением фармакологии нестероидных эстрогенов, отметил структурное сходство MER-25 с эстрогенными производными TPE и решил проверить это соединение на эстрогенность. ^{[ 4 ]} Однако вместо ожидаемого эстрогенного эффекта Лернер обнаружил, что MER-25 блокирует действие эстрогенов. ^{[ 4 ]} Впоследствии Лернер принял участие в открытии кломифена, первого охарактеризованного сильно антиэстрогенного производного ТПЭ. ^{[ 4 ]} Структура кломифена аналогична структуре его предшественника MER-25. ^{[ 4 ]}^{[ 7 ]} Кломифен примерно в 10 раз более эффективен как антиэстроген, чем MER-25. ^{[ 7 ]}

Сродство этамокситрифетола к ЭР крысы составляет примерно 0,06% по отношению к эстрадиолу . ^{[ 12 ]}^{[ 13 ]} Для сравнения: сродство тамоксифена и афимоксифена (4-гидрокситамоксифена) к ЭР крысы относительно эстрадиола составило 1% и 252% соответственно. ^{[ 12 ]}^{[ 13 ]}

v
т
и
Сравнение раннего клинического опыта применения антиэстрогенов при распространенном раке молочной железы
Антиэстроген	Дозировка	Годы)	Скорость ответа	Побочные эффекты
Этамокситрифетол	500–4500 мг/день	1960	25%	Острые психотические эпизоды
Кломифен	100–300 мг/день	1964–1974	34%	Риски катаракты
Нафоксидин	180–240 мг/день	1976	31%	Катаракта , ихтиоз , светобоязнь.
Тамоксифен	20–40 мг/день	1971–1973	31%	Транзиторная тромбоцитопения ^а
Сноски: ^а = «Особым преимуществом этого препарата является низкая частота неприятных побочных эффектов (25)». «Побочные эффекты обычно были незначительными (26)». Источники: ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]}

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Фишер Дж., Ганеллин Ч.Р., Ротелла Д.П. (15 октября 2012 г.). Открытие аналоговых лекарств III . Джон Уайли и сыновья. стр. 100-1 5–. ISBN 978-3-527-65110-8 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Максимов П.Ю., МакДэниел Р.Э., Джордан ВК (23 июля 2013 г.). «Открытие и фармакология нестероидных эстрогенов и антиэстрогенов» . Тамоксифен: новаторская медицина при раке молочной железы . Springer Science & Business Media. стр. 7–. ISBN 978-3-0348-0664-0 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Джордан В.К., Кох Р., Либерман М.Е. (1986). «Взаимосвязь структура-активность нестероидных эстрогенов и антиэстрогенов» . В Иордании ВК (ред.). Эстроген/антиэстрогенное действие и терапия рака молочной железы . Университет Висконсин Пресс. стр. 28, 154. ISBN. 978-0-299-10480-1 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Джордан ВК (27 мая 2013 г.). «Век расшифровки механизмов контроля действия эстрогена при раке молочной железы: истоки таргетной терапии и химиопрофилактики» . В Иордании ВК (ред.). Действие эстрогена, селективные модуляторы рецепторов эстрогена и женское здоровье: прогресс и перспективы . Всемирная научная. стр. 7, 112. ISBN. 978-1-84816-959-3 .
^ Клеменс Л.Г. (15 ноября 2012 г.). «Гипотеза ароматизации 1970-1990» . В Бальтазарте Дж., Болле Дж. (ред.). Мозговая ароматаза, эстрогены и поведение . ОУП США. стр. 161–. ISBN 978-0-19-984119-6 .
^ Jump up to: ^а ^б Уэйклинг А.Е. (5 февраля 2010 г.). «Чистый антиэстроген» . В Jorden VC, Furr BJ (ред.). Гормональная терапия при раке молочной железы и простаты . Springer Science & Business Media. стр. 4, 161. ISBN. 978-1-59259-152-7 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Харпер М.Дж. (1968). «Фармакологический контроль репродукции у женщин». Прогресс в исследованиях лекарств. Достижения в области исследований лекарственных средств. Прогресс фармацевтических исследований . 12 :47–136. дои : 10.1007/978-3-0348-7065-8_2 . ISBN 978-3-0348-7067-2 . ПМИД 4892528 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Пратт В.Б. (1994). «Детерминанты чувствительности к лекарствам» . Противораковые препараты . Издательство Оксфордского университета. стр. 21–. ISBN 978-0-19-506739-2 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Градишар В.Дж., Джордон ВК (15 января 1999 г.). «Фармакология и использование антиэстрогенов в лечении и химиопрофилактике рака молочной железы» . В Манни А. (ред.). Эндокринология рака молочной железы . Springer Science & Business Media. стр. 286–287. ISBN 978-1-59259-699-7 .
^ Парл ФФ (1 января 2000 г.). "Введение" . Эстрогены, рецепторы эстрогена и рак молочной железы . ИОС Пресс. стр. 13–. ISBN 978-0-9673355-4-4 .
^ Равина Э (11 января 2011 г.). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам . Джон Уайли и сыновья. стр. 178–. ISBN 978-3-527-32669-3 .
^ Jump up to: ^а ^б Чандер С.К., Сахота С.С., Эванс Т.Р., Лукмани Я.А. (декабрь 1993 г.). «Биологическая оценка новых антиэстрогенов для лечения рака молочной железы». Крит Рев Онкол Гематол . 15 (3): 243–69. дои : 10.1016/1040-8428(93)90044-5 . ПМИД 8142059 .
^ Jump up to: ^а ^б Келси В.Р., Грэри-младший Л.Е. (6 декабря 2012 г.). «Эндокринные разрушители: влияние на рецепторы половых стероидных гормонов и половое развитие» . В Кавлоке Р.Дж., Дастоне Г.П. (ред.). Токсичность лекарств в эмбриональном развитии II: Достижения в понимании механизмов врожденных дефектов: Понимание механизмов токсикантов человеческого развития . Springer Science & Business Media. стр. 437–. ISBN 978-3-642-60447-8 .
^ Дженсен Э.В., Джордан ВК (июнь 2003 г.). «Рецептор эстрогена: модель молекулярной медицины» . Клин. Рак Рез . 9 (6): 1980–9. ПМИД 12796359 .
^ Хауэлл А., Джордан ВК (2013). «Адъювантная антигормональная терапия». В Крейге СП (ред.). Действие эстрогена, селективные модуляторы рецепторов эстрогена и женское здоровье: прогресс и перспективы . Всемирная научная. стр. 229–254. дои : 10.1142/9781848169586_0010 . ISBN 978-1-84816-959-3 .

[FischerGanellin2012-1] Jump up to: ^а ^б Фишер Дж., Ганеллин Ч.Р., Ротелла Д.П. (15 октября 2012 г.). Открытие аналоговых лекарств III . Джон Уайли и сыновья. стр. 100-1 5–. ISBN 978-3-527-65110-8 .

[MaximovMcDaniel2013-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Максимов П.Ю., МакДэниел Р.Э., Джордан ВК (23 июля 2013 г.). «Открытие и фармакология нестероидных эстрогенов и антиэстрогенов» . Тамоксифен: новаторская медицина при раке молочной железы . Springer Science & Business Media. стр. 7–. ISBN 978-3-0348-0664-0 .

[Jordan1986-3] Jump up to: ^а ^б ^с Джордан В.К., Кох Р., Либерман М.Е. (1986). «Взаимосвязь структура-активность нестероидных эстрогенов и антиэстрогенов» . В Иордании ВК (ред.). Эстроген/антиэстрогенное действие и терапия рака молочной железы . Университет Висконсин Пресс. стр. 28, 154. ISBN. 978-0-299-10480-1 .

[Jordan2013-4] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Джордан ВК (27 мая 2013 г.). «Век расшифровки механизмов контроля действия эстрогена при раке молочной железы: истоки таргетной терапии и химиопрофилактики» . В Иордании ВК (ред.). Действие эстрогена, селективные модуляторы рецепторов эстрогена и женское здоровье: прогресс и перспективы . Всемирная научная. стр. 7, 112. ISBN. 978-1-84816-959-3 .

[BalthazartBall2012-5] Клеменс Л.Г. (15 ноября 2012 г.). «Гипотеза ароматизации 1970-1990» . В Бальтазарте Дж., Болле Дж. (ред.). Мозговая ароматаза, эстрогены и поведение . ОУП США. стр. 161–. ISBN 978-0-19-984119-6 .

[CRAIGFurr2010-6] Jump up to: ^а ^б Уэйклинг А.Е. (5 февраля 2010 г.). «Чистый антиэстроген» . В Jorden VC, Furr BJ (ред.). Гормональная терапия при раке молочной железы и простаты . Springer Science & Business Media. стр. 4, 161. ISBN. 978-1-59259-152-7 .

[Harper1968-7] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Харпер М.Дж. (1968). «Фармакологический контроль репродукции у женщин». Прогресс в исследованиях лекарств. Достижения в области исследований лекарственных средств. Прогресс фармацевтических исследований . 12 :47–136. дои : 10.1007/978-3-0348-7065-8_2 . ISBN 978-3-0348-7067-2 . ПМИД 4892528 .

[Pratt1994-8] Jump up to: ^а ^б ^с Пратт В.Б. (1994). «Детерминанты чувствительности к лекарствам» . Противораковые препараты . Издательство Оксфордского университета. стр. 21–. ISBN 978-0-19-506739-2 .

[Manni1999-9] Jump up to: ^а ^б ^с Градишар В.Дж., Джордон ВК (15 января 1999 г.). «Фармакология и использование антиэстрогенов в лечении и химиопрофилактике рака молочной железы» . В Манни А. (ред.). Эндокринология рака молочной железы . Springer Science & Business Media. стр. 286–287. ISBN 978-1-59259-699-7 .

[Parl2000-10] Парл ФФ (1 января 2000 г.). "Введение" . Эстрогены, рецепторы эстрогена и рак молочной железы . ИОС Пресс. стр. 13–. ISBN 978-0-9673355-4-4 .

[Ravina2011-11] Равина Э (11 января 2011 г.). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам . Джон Уайли и сыновья. стр. 178–. ISBN 978-3-527-32669-3 .

[pmid8142059-12] Jump up to: ^а ^б Чандер С.К., Сахота С.С., Эванс Т.Р., Лукмани Я.А. (декабрь 1993 г.). «Биологическая оценка новых антиэстрогенов для лечения рака молочной железы». Крит Рев Онкол Гематол . 15 (3): 243–69. дои : 10.1016/1040-8428(93)90044-5 . ПМИД 8142059 .

[KavlockDaston2012-13] Jump up to: ^а ^б Келси В.Р., Грэри-младший Л.Е. (6 декабря 2012 г.). «Эндокринные разрушители: влияние на рецепторы половых стероидных гормонов и половое развитие» . В Кавлоке Р.Дж., Дастоне Г.П. (ред.). Токсичность лекарств в эмбриональном развитии II: Достижения в понимании механизмов врожденных дефектов: Понимание механизмов токсикантов человеческого развития . Springer Science & Business Media. стр. 437–. ISBN 978-3-642-60447-8 .

[pmid12796359-14] Дженсен Э.В., Джордан ВК (июнь 2003 г.). «Рецептор эстрогена: модель молекулярной медицины» . Клин. Рак Рез . 9 (6): 1980–9. ПМИД 12796359 .

[HowellJordan2013-15] Хауэлл А., Джордан ВК (2013). «Адъювантная антигормональная терапия». В Крейге СП (ред.). Действие эстрогена, селективные модуляторы рецепторов эстрогена и женское здоровье: прогресс и перспективы . Всемирная научная. стр. 229–254. дои : 10.1142/9781848169586_0010 . ISBN 978-1-84816-959-3 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]