✖


Jump to content

Этинилэстрадиол

Этинилэстрадиол
Клинические данные
Произношение / ˌ ɛ θ ɪ n ɪ l ˌ ɛ s t r ə ˈ d aɪ . əl /
Торговые названия Много
Other namesEthynylestradiol; Ethinyl estradiol; Ethinyl oestradiol; EE; EE2; 17α-Ethynylestradiol; 17α-Ethynylestra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diol; NSC-10973[1]
AHFS/Drugs.comInternational Drug Names
MedlinePlusa604032
Routes of
administration		• By mouth, Transdermal, Vaginal
Drug classEstrogen
ATC code
Legal status
Legal status
  • In general: ℞ (Prescription only)
Pharmacokinetic data
Bioavailability38–48%[2][3][4]
Protein binding97–98% (to albumin;[5] is not bound to SHBGTooltip sex hormone-binding globulin)[6]
MetabolismLiver (primarily CYP3A4)[9]
Metabolites• Ethinylestradiol sulfate[7][8]
• Others[7][8]
Elimination half-life7–36 hours[9][2][10][11]
ExcretionFeces: 62%[10]
Urine: 38%[10]
Identifiers
CAS Number
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.000.311 Edit this at Wikidata
Chemical and physical data
FormulaC20H24O2
Molar mass296.410 g·mol−1
3D model (JSmol)
Melting point182 to 184 °C (360 to 363 °F)
  (verify)

Этинилэстрадиол ( ЭЭ ) – препарат эстрогена , который широко используется в противозачаточных таблетках в сочетании с прогестинами . [7] [8] В прошлом ЭЭ широко использовался по различным показаниям, таким как лечение менопаузы симптомов , гинекологических заболеваний и некоторых гормоночувствительных видов рака . Обычно его принимают внутрь , но также используют в виде пластыря и вагинального кольца . [7] [12]

Общие побочные эффекты ЭЭ включают , среди прочего, болезненность и увеличение груди , головную боль , задержку жидкости и тошноту . [7] У мужчин ЭЭ может дополнительно вызывать развитие молочных желез , феминизацию в целом, гипогонадизм и сексуальную дисфункцию . Редкие, но серьезные побочные эффекты включают образование тромбов , повреждение печени и рак матки . [7]

ЭЭ является эстрогеном или агонистом эстрогеновых рецепторов , биологической мишенью эстрогенов, таких как эстрадиол . [7] Это синтетическое производное эстрадиола эстрогена , природного , и отличается от него по-разному. [7] По сравнению с эстрадиолом, ЭЭ более устойчив к метаболизму , имеет значительно улучшенную биодоступность при пероральном приеме и демонстрирует относительно повышенное воздействие на определенные части тела, такие как печень и матка . [7] These differences make EE more favorable for use in birth control pills than estradiol, though also result in an increased risk of blood clots and certain other rare adverse effects.[7]

EE was developed in the 1930s and was introduced for medical use in 1943.[13][14] The medication started being used in birth control pills in the 1960s.[15] Ethinylestradiol is found in almost all combined forms of birth control pills and is nearly the exclusive estrogen used for this purpose, making it one of the most widely used estrogens.[16][17]

In 2021, the combination with norethisterone was the 52nd most commonly prescribed medication in the United States, with more than 12 million prescriptions;[18][19] the version with norgestimate was the 76th most commonly prescribed medication in the US, with more than 8 million prescriptions;[18][20] the combination with levonorgestrel was the 144th most commonly prescribed medication in the US, with more than 4 million prescriptions;[18][21] the combination with etonogestrel was the 198th most commonly prescribed medication in the US, with more than 2 million prescriptions;[18][22] the combination with norgestrel was the 227th most commonly prescribed medication in the US, with more than 2 million prescriptions;[18][23] the combination with etynodiol was the 276th most commonly prescribed medication in the US, with more than 800,000 prescriptions;[18][24] the combination with drospirenone and levomefolic acid was the 277th most commonly prescribed medication in the US, with more than 800,000 prescriptions;[18][25]

Medical uses

[edit]

There are many uses for EE. It is most commonly used as contraception in combined oral contraceptives (COC), also known as birth control, to prevent pregnancy after sex. EE in its birth control formulation is not only used to prevent pregnancy, but can also be used to treat absence of menstruation, symptoms during menstruation, and acne.

EE is also used as menopausal hormone therapy.[26] The main reason for using HRT in menopausal women is to relieve common vasomotor symptoms such as hot flashes, night sweats, and flushing. Studies have found that estrogen replacement helps improve these symptoms when compared to a placebo.[27] Other common menopause symptoms, such as vaginal dryness (which can cause pain during sexual intercourse), vaginal itching, and depressed mood, can benefit from HRT. In addition to treatment of menopausal symptoms, EE has been used as a component of feminizing hormone therapy for transgender women.[28] However, it is no longer commonly used nor recommended for this purpose, with estradiol having largely superseded it.[28]

EE can also be used to treat hypogonadism in women, prevent osteoporosis in women, and has been used as palliative care for prostate cancer in men and breast cancer in women.[8][29] It has also been used to reduce sex drive in sex offenders.[30][31]

EE or any estrogen alone is contraindicated for women who have a uterus due to the increased risk of endometrial cancer; giving a progestogen with an estrogen mitigates the risk.[32]

Available forms

[edit]

EE is available in combination with a progestin in a vast number of COCs.[33] It is also available in combination with progestins as a transdermal contraceptive patch and as a contraceptive vaginal ring.[12] In addition, there is a single preparation (brand name FemHRT) containing very low doses of EE (2.5 and 5 μg) plus a progestin in an oral tablet that remains in use for menopausal hormone therapy.[12][26] EE was previously available by itself under brand names like Estinyl and Lynoral in the form of 0.002, 0.01, 0.02, 0.025, 0.05, 0.1, 0.5, and 1.0 mg (2, 10, 20, 25, 50, 100, 500, and 1000 μg) tablets.[34][35][36][37][38]

The amount of EE in COCs has reduced over the years.[8] Previously, COCs contained high doses of EE of as much as 100 μg/day.[39] Doses of more than 50 μg EE are considered high-dose, doses of 30 and 35 μg EE are considered low-dose, and doses of 10 to 25 μg EE are considered very low dose.[40] Today, COCs generally contain 10 to 50 μg EE.[40] The higher doses of EE were discontinued due to a high risk of VTE and cardiovascular problems.[39]

Contraindications

[edit]

EE should be avoided in individuals with a history of or known susceptibility to arterial or venous thrombosis (blood clots), due to an increased risk of cardiovascular problems such as venous thromboembolism (VTE), myocardial infarction, and ischemic stroke.[41] This includes women with:

Except when being used to treat it, EE should be avoided in women with current breast cancer due to a possible worsening of prognosis.[42]

EE should also be avoided in breastfeeding women who are less than 21 days postpartum due to an increased risk of VTE.[43] EE use in breastfeeding women who are at least 21 days postpartum should be discussed with a provider and include information on the advantages, disadvantages, and alternatives for using EE.[43]

Due to risk of cholestatic hepatotoxicity, it is widely considered that COCs containing EE should be avoided in women with a history of cholestasis of pregnancy, hepatic tumors, active hepatitis, and familial defects in biliary excretion.[44]

Side effects

[edit]
Dose of ethinylestradiol in birth control pills and risk of venous thromboembolism (VTE)
Ethinylestradiol doseNo. of VTE casesWoman-yearsVTE rateAdjusted RRa
Low (<50 μg)53127,0004.2 in 10,000 woman-years1.0
Intermediate (50 μg)6998,0007.0 in 10,000 woman-years1.5
High (>50 μg)2020,00010.0 in 10,000 woman-years1.7
All142245,0005.8 in 10,000 woman-years–
Footnotes: a = Relative to low-dose (not to non-use). Notes: In birth control pills containing a first-generation progestin, such as norethisterone or levonorgestrel. Sources: Main:[45][46] Additional:[47]

The severity of side effects can vary based on the dose and administration route of EE.[48] General side effects of EE are the same as for other estrogens and include breast tenderness, headache, fluid retention (bloating), nausea, dizziness, and weight gain.[10][44] The estrogen component of oral contraceptives, which is almost always EE, can cause breast tenderness and fullness.[34] In males, EE has additional side effects, including gynecomastia (breast development), feminization in general, hypogonadism, infertility, and sexual dysfunction (e.g., reduced libido and erectile dysfunction). In men who received high-dose estrogen therapy with 200 μg/day oral EE for more than three months, gynecomastia occurred in 98% and decreased libido occurred in 42 to 73%.[49]

Long-term effects

[edit]
Beneficial and adverse effects of ethinylestradiol-containing birth control pills
Beneficial effectsAdverse effects
DiseaseRRTooltip Relative riskDiseaseRRTooltip Relative risk
Iron-deficiency anemia0.58Cardiovascular diseases (total)1.5
Menorrhagia0.52Myocardial infarction (heart attack) (total)3.3
Irregular menstruation0.65Myocardial infarction (non-smokers)1.0
Intermenstrual bleeding0.72Myocardial infarction (light smokers)3.5
Dysmenorrhea0.37Myocardial infarction (heavy smokers)20
Pelvic inflammatory disease (incidence)0.50Cerebrovascular diseases (total)1.4
Pelvic inflammatory disease (hospitalization)0.22Cerebral thromboses (strokes)2.5
Trichomonas vaginitis0.56Subarachnoidal bleeding (heavy smokers)10
Benign breast disease0.69Pulmonary embolism3.0
Fibrocystic breast disease0.66Deep vein thromboses2.5
Benign breast fibroadenomas0.35Gall-bladder diseases3.0
Rheumatoid arthritis0.49Benign liver tumors50
Endometrial cancer0.40–0.50Hepatocellular carcinoma3.0
Ovarian cancer (incidence)0.37–0.64Erythema nodosum et multiforme3.0
Ovarian cancer (death)0.20Pruritus (itching)2.0
Benign follicular cysts (high-dose COCs)0.24Photosensitive eczema4.0
Acne vulgaris0.44Irritant agent eczema2.0
Low bone mineral density (later in life)0.35aDermatitis (eczema)2.0
Ectopic pregnancy0.19Chloasma (melasma)1.5
Cervicitis (6 years of use)3.0
Chlamydia infections2.5
Footnotes: a = Odds ratio. Sources: [50][34]

Blood clots

[edit]

VTE is a blood clot in a vein, and includes deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE).[7][51][52] Estrogens are known to increase the risk of VTE due to their effects on liver synthesis of coagulation factors.[7][51][52] EE carries a greater risk of blood clot formation and VTE than does natural estradiol, which is thought to be due to structural differences between the two compounds and different susceptibilities to liver inactivation.[7]

A 2012 meta-analysis estimated that the absolute risk of VTE is 2 per 10,000 women for non-use, 8 per 10,000 women for EE and levonorgestrel-containing birth control pills, and 10 to 15 per 10,000 women for birth control pills containing EE and a third- or fourth-generation progestin such as desogestrel or drospirenone.[53] For comparison, the absolute risk of VTE is generally estimated as 1 to 5 per 10,000 woman–years for non-use, 5 to 20 per 10,000 woman–years for pregnancy, and 40 to 65 per 10,000 woman–years for the postpartum period.[53] Modern COCs are associated with about a 2- to 4-fold higher risk of VTE than non-use.[53] The route of administration of EE does not appear to influence VTE risk, as EE/progestin-containing contraceptive vaginal rings and contraceptive patches have the same or even higher risk of VTE than COCs.[53][54] Pregnancy is associated with about a 4.3-fold increase in risk of VTE.[53] It has been estimated that at least 300 to 400 healthy young women die each year in the United States due to VTE caused by EE-containing birth control pills.[55]

Modern COCs contain 10 to 35 μg EE, but typically 20, 30, or 35 μg.[53][56] The initial formulations of COCs that were introduced in the 1960s contained 100 to 150 μg EE.[57][47][56] However, it was soon found that EE is associated with increased risk of VTE and that the risk is dose-dependent.[56] Following these events, the dose of EE was greatly reduced, and is now always less than 50 μg.[58][59][60] These lower doses have a significantly reduced risk of VTE with no loss of contraceptive effectiveness.[56] Gerstman et al. (1991) found that COCs containing more than 50 μg EE had 1.7-fold and COCs containing 50 μg EE 1.5-fold the risk of VTE of COCs containing less than 50 μg.[45] A 2014 Cochrane review found that COCs containing 50 μg EE with levonorgestrel had 2.1- to 2.3-fold the risk of COCs containing 30 μg or 20 μg EE with levonorgestrel, respectively.[53] COCs containing 20 μg EE are likewise associated with a significantly lower risk of cardiovascular events than COCs containing 30 or 40 μg EE.[61] However, discontinuation of COCs is more common with doses of EE from 10 to 20 μg due to problematic changes in bleeding patterns.[62]

Women with thrombophilia have a dramatically higher risk of VTE with EE-containing contraception than women without thrombophilia.[53][54] Depending on the condition, risk of VTE can be increased 5- to 50-fold relative to non-use in such women.[53][54]

Sex hormone-binding globulin (SHBG) levels indicate hepatic estrogenic exposure and may be a surrogate marker for coagulation and VTE risk with estrogen therapy, although this topic has been debated.[63][64][65] SHBG levels with birth control pills containing different progestins are increased by 1.5 to 2-fold with levonorgestrel, 2.5- to 4-fold with desogestrel and gestodene, 3.5- to 4-fold with drospirenone and dienogest, and 4- to 5-fold with cyproterone acetate.[63] Contraceptive vaginal rings and contraceptive patches likewise have been found to increase SHBG levels by 2.5-fold and 3.5-fold, respectively.[63] Birth control pills containing high doses of ethinylestradiol (>50 μg) can increase SHBG levels by 5- to 10-fold, which is similar to the increase that occurs during pregnancy.[66] Conversely, increases in SHBG levels are much lower with estradiol, especially when used parenterally.[67][68][69][70][71] High-dose parenteral polyestradiol phosphate therapy has been found to increase SHBG levels by about 1.5-fold.[70]

Risk of venous thromboembolism (VTE) with hormone therapy and birth control (QResearch/CPRD)
TypeRouteMedicationsOdds ratio (95% CITooltip confidence interval)
Menopausal hormone therapyOralEstradiol alone
    ≤1 mg/day
    >1 mg/day		1.27 (1.16–1.39)*
1.22 (1.09–1.37)*
1.35 (1.18–1.55)*
Conjugated estrogens alone
    ≤0.625 mg/day
    >0.625 mg/day		1.49 (1.39–1.60)*
1.40 (1.28–1.53)*
1.71 (1.51–1.93)*
Estradiol/medroxyprogesterone acetate1.44 (1.09–1.89)*
Estradiol/dydrogesterone
    ≤1 mg/day E2
    >1 mg/day E2		1.18 (0.98–1.42)
1.12 (0.90–1.40)
1.34 (0.94–1.90)
Estradiol/norethisterone
    ≤1 mg/day E2
    >1 mg/day E2		1.68 (1.57–1.80)*
1.38 (1.23–1.56)*
1.84 (1.69–2.00)*
Estradiol/norgestrel or estradiol/drospirenone1.42 (1.00–2.03)
Conjugated estrogens/medroxyprogesterone acetate2.10 (1.92–2.31)*
Conjugated estrogens/norgestrel
    ≤0.625 mg/day CEEs
    >0.625 mg/day CEEs		1.73 (1.57–1.91)*
1.53 (1.36–1.72)*
2.38 (1.99–2.85)*
Tibolone alone1.02 (0.90–1.15)
Raloxifene alone1.49 (1.24–1.79)*
TransdermalEstradiol alone
   ≤50 μg/day
   >50 μg/day		0.96 (0.88–1.04)
0.94 (0.85–1.03)
1.05 (0.88–1.24)
Estradiol/progestogen0.88 (0.73–1.01)
VaginalEstradiol alone0.84 (0.73–0.97)
Conjugated estrogens alone1.04 (0.76–1.43)
Combined birth controlOralEthinylestradiol/norethisterone2.56 (2.15–3.06)*
Ethinylestradiol/levonorgestrel2.38 (2.18–2.59)*
Ethinylestradiol/norgestimate2.53 (2.17–2.96)*
Ethinylestradiol/desogestrel4.28 (3.66–5.01)*
Ethinylestradiol/gestodene3.64 (3.00–4.43)*
Ethinylestradiol/drospirenone4.12 (3.43–4.96)*
Ethinylestradiol/cyproterone acetate4.27 (3.57–5.11)*

Cardiovascular issues

[edit]

When used orally at high dosages, for instance as a form of high-dose estrogen therapy in men with prostate cancer and in women with breast cancer, synthetic and non-bioidentical estrogens like EE and diethylstilbestrol are associated with fairly high rates of severe cardiovascular complications such as VTE, myocardial infarction, and stroke.[29][72][73] Diethylstilbestrol has been associated with an up to 35% risk of cardiovascular toxicity and death and a 15% incidence of VTE in men treated with it for prostate cancer.[72][73] EE has a to some degree lower risk of cardiovascular complications than does diethylstilbestrol when used in the treatment of prostate cancer in men.[8] However, both EE and diethylstilbestrol nonetheless have highly disproportionate effects on liver protein synthesis, which is thought to be responsible for their cardiovascular toxicity.[7][73]

In contrast to oral synthetic estrogens like EE and diethylstilbestrol, high-dosage polyestradiol phosphate and transdermal estradiol have not been found to increase the risk of cardiovascular mortality or thromboembolism in men with prostate cancer.[73][74][75] However, significantly increased cardiovascular morbidity has been observed with high-dosage polyestradiol phosphate.[73][74][75] In any case, these estrogens are considered to be much safer than oral synthetic estrogens like EE and diethylstilbestrol.[73][74][75] In addition, ethinylestradiol sulfonate (EES), an oral but parenteral-like long-lasting prodrug of EE, is used in the treatment of prostate cancer, and is said to have a considerably better profile of cardiovascular safety than EE.[8]

Because of its disproportionate effects on liver protein synthesis and associated cardiovascular risks, synthetic estrogens like EE and diethylstilbestrol are no longer used in menopausal hormone therapy.[8] They are also being replaced by parenteral forms of estradiol like polyestradiol phosphate and transdermal estradiol in the treatment of prostate cancer.[73]

Liver damage

[edit]

At the lower dosages that are now used in birth control pills, EE has been associated rarely with cholestatic hepatotoxicity similarly to 17α-alkylated androgens/anabolic steroids and 17α-ethynylated 19-nortestosterone progestins.[76][77] Cholestasis can manifest as pruritus and jaundice.[78] Glucuronide metabolites of EE, via effects on the ABCB11 (BSEP) and MRP2 (ABCC2) proteins and consequent changes in bile flow and bile salt excretion, appear to be responsible for the cholestasis.[79] Very high concentrations of estradiol, via its metabolite estradiol glucuronide, are also implicated in cholestasis, for instance in cholestasis of pregnancy.[77] However, the incidence and severity of cholestatic hepatotoxicity appear to be much greater with EE than with estradiol, which is thought to be due to the reactive C17α ethynyl substitution in EE as well as its greatly reduced susceptibility to hepatic metabolism.[44][80] Whereas abnormal liver function tests (LFTs) are normally found in about 1% of women not on birth control pills or taking lower-dose EE-containing birth control pills, this increases to more than 10% of women taking birth control pills containing 50 μg/day EE or more.[80][78] With birth control pills containing 50 μg/day EE, alanine aminotransferase (ALT) levels increase by 50%, hematocrit by 19%, and leukocytes by 50%, while gamma-glutamyltransferase (GGT) decreases by 30%.[80] However, the values usually remain in the normal range.[80] In addition to abnormal LFTs, pathological changes in partial liver functions and liver morphology can be observed in half of women on birth control pills with 50 μg/day EE.[80] EE-containing birth control pills have also been associated with a 25- to 50-fold increase in the risk of rare benign liver tumors and a 3- to 6-fold increase in the risk of hepatocellular carcinoma,[78][81][82] as well as greater risk of other liver complications.[83][84] At one time, EE-containing birth control pills were estimated to be responsible for 84% of all drug-related and histologically verified liver damage.[80] However, these risks now are reduced with modern lower-dose EE-containing birth control pills, with contain 35 μg/day EE or less.[78][82]

Uterine cancer

[edit]

The high doses of EE that were used in early COCs were associated with a significantly increased risk of endometrial cancer in certain preparations, for instance those containing the progestogen dimethisterone.[85] Unopposed estrogens like EE have carcinogenic effects in the endometrium and progestogens protect against these effects, but dimethisterone is a relatively weak progestogen and was unable to adequately antagonize the endometrial carcinogenic effects of EE, in turn resulting in the increased risk of endometrial cancer.[85] COCs containing dimethisterone have since been discontinued (with more potent progestogens used instead) and doses of EE in COCs in general have been dramatically reduced, abrogating the risk.[85] In turn, most studies of modern COCs have found a decreased risk of endometrial cancer.[86]

Ecological Effects

[edit]

Wastewater contains various estrogens, including EE, that are not completely broken down by wastewater treatment procedures.[87] The input of artificial estrogens into freshwater ecosystems affects fish and amphibian populations. Chronic exposure to low levels of EE over seven years led to the collapse of fathead minnow populations in an experimental lake in Ontario, Canada.[87] EE changed oogenesis in female fish and feminized male fish such that they produced a protein associated with egg maturation, vitellogenin, as well as early-stage eggs.[87] In amphibians, exposure to EE can reduce hatching success and alter gonadal development.[88] Exposure to hormones can change frogs' gonadal development even though it is encoded in their genes.[88] A study of mink frogs found more intersex tadpoles in those experimentally exposed to EE than those not exposed to EE, and green frogs showed much lower rates of hatching success.[88]

Overdose

[edit]
See also: Estrogen (medication) § Overdose

Estrogens like EE are relatively safe in acute overdose.[citation needed]

Interactions

[edit]

EE is metabolized by certain cytochrome P450 isoforms, including CYP3A4 and CYP2C9.[89] Thus, inducers of enzymes such as CYP3A4 can decrease circulating concentrations of EE.[44] Examples of inducers include anticonvulsants like phenytoin, primidone, ethosuximide, phenobarbital, and carbamazepine; azole antifungals like fluconazole; and rifamycin antibiotics like rifampin (rifampicin).[44] Conversely, inhibitors of CYP3A4 and other cytochrome P450 enzymes may increase circulating levels of EE.[44] An example is troleandomycin, which is a potent and highly selective inhibitor of CYP3A4.[44]

Paracetamol (acetaminophen) has been found to competitively inhibit the sulfation of EE, with pretreatment of 1,000 mg of paracetamol significantly increasing the AUC levels of EE (by 22%) and decreasing the AUC levels of ethinylestradiol sulfate (EE sulfate) in women.[44] The same has been found for ascorbic acid (vitamin C) and EE, although the significance of the interaction has been regarded as dubious.[44]

In contrast to estradiol, it is unlikely that there is a pharmacokinetic interaction between smoking (which potently induces certain cytochrome P450 enzymes and markedly increases the 2-hydroxylation of estradiol) and EE.[44] This suggests that estradiol and EE are metabolized by different cytochrome P450 enzymes.[44] There is, however, an increased risk of cardiovascular complications with smoking and EE, similarly to the case of smoking and other estrogens.[44]

EE is known to inhibit several cytochrome P450 enzymes, including CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4, and is possibly an inducer of CYP2A6.[90] As a result, it can affect the metabolism and concentrations of many other drugs.[90] Examples of known interactions include bupropion, caffeine, mephenytoin, midazolam, nicotine, nifedipine, omeprazole, propranolol, proguanil, selegiline, theophylline, and tizanidine.[90][44] One of the most notable interactions is that EE strongly increases levels of selegiline, a substrate of CYP2B6 and CYP2C19.[90] EE may also induce glucuronidation and possibly alter sulfation.[90] It has been found to increase the clearance of and reduce the concentrations of a variety of drugs known to be glucuronidated.[90] Examples include clofibrate, lamotrigine, lorazepam, oxazepam, and propranolol.[90]

Progestins, which are often used in combination with EE, are also known to inhibit cytochrome P450 enzymes, and this may contribute to drug interactions with EE-containing contraceptives as well.[90] Examples include gestodene, desogestrel, and etonogestrel, which are CYP3A4 and CYP2C19 inhibitors.[90] In addition, these progestins are known to progressively inhibit the metabolism of and increase concentrations of EE itself.[44]

Pharmacology

[edit]

Pharmacodynamics

[edit]

EE is an estrogen similarly to natural estrogens like estradiol and conjugated estrogens (Premarin) and synthetic estrogens like diethylstilbestrol. It binds to and activates both isoforms of the estrogen receptor, ERα and ERβ.[8] In one study, EE was found to have 233% and 38% of the affinity of estradiol for the ERα and ERβ, respectively.[91] In another study, it was found to possess 194% and 151% of the affinity of estradiol for the ERα and ERβ, respectively.[92] EE also appears to act as a potent agonist of the G protein-coupled estrogen receptor (GPER) (affinity unknown), a membrane estrogen receptor, similarly to estradiol.[93][94][95][96] Estrogens have antigonadotropic effects through activation of the ERα.[97] As a contraceptive, EE acts in concert with a progestin to inhibit the mid-cycle surge in luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH) via its antigonadotropic effects, thereby inhibiting folliculogenesis and preventing ovulation and hence the possibility of pregnancy.[98][99]

EE is a long-acting estrogen, with a nuclear retention of about 24 hours.[46]

Orally, EE is on the order of 100 times as potent by weight as natural estrogens like micronized estradiol and conjugated estrogens, which is largely due to substantially greater resistance to first-pass metabolism.[100][101][102] It is specifically in the range of 80 to 200 times as potent as estropipate (piperazine estrone sulfate), which has similar potency to micronized estradiol, in terms of systemic estrogenic potency.[103][104] In contrast, the potencies of EE and natural estrogens are similar when they are administered intravenously, due to the bypassing of first-pass metabolism.[56] Relative to its prodrug mestranol, EE is about 1.7 times as potent by weight orally.[101]

Affinities of estrogen receptor ligands for the ERα and ERβ
LigandOther namesRelative binding affinities (RBA, %)aAbsolute binding affinities (Ki, nM)aAction
ERαERβERαERβ
EstradiolE2; 17β-Estradiol1001000.115 (0.04–0.24)0.15 (0.10–2.08)Estrogen
EstroneE1; 17-Ketoestradiol16.39 (0.7–60)6.5 (1.36–52)0.445 (0.3–1.01)1.75 (0.35–9.24)Estrogen
EstriolE3; 16α-OH-17β-E212.65 (4.03–56)26 (14.0–44.6)0.45 (0.35–1.4)0.7 (0.63–0.7)Estrogen
EstetrolE4; 15α,16α-Di-OH-17β-E24.03.04.919Estrogen
Alfatradiol17α-Estradiol20.5 (7–80.1)8.195 (2–42)0.2–0.520.43–1.2Metabolite
16-Epiestriol16β-Hydroxy-17β-estradiol7.795 (4.94–63)50??Metabolite
17-Epiestriol16α-Hydroxy-17α-estradiol55.45 (29–103)79–80??Metabolite
16,17-Epiestriol16β-Hydroxy-17α-estradiol1.013??Metabolite
2-Hydroxyestradiol2-OH-E222 (7–81)11–352.51.3Metabolite
2-Methoxyestradiol2-MeO-E20.0027–2.01.0??Metabolite
4-Hydroxyestradiol4-OH-E213 (8–70)7–561.01.9Metabolite
4-Methoxyestradiol4-MeO-E22.01.0??Metabolite
2-Hydroxyestrone2-OH-E12.0–4.00.2–0.4??Metabolite
2-Methoxyestrone2-MeO-E1<0.001–<1<1??Metabolite
4-Hydroxyestrone4-OH-E11.0–2.01.0??Metabolite
4-Methoxyestrone4-MeO-E1<1<1??Metabolite
16α-Hydroxyestrone16α-OH-E1; 17-Ketoestriol2.0–6.535??Metabolite
2-Hydroxyestriol2-OH-E32.01.0??Metabolite
4-Methoxyestriol4-MeO-E31.01.0??Metabolite
Estradiol sulfateE2S; Estradiol 3-sulfate<1<1??Metabolite
Estradiol disulfateEstradiol 3,17β-disulfate0.0004???Metabolite
Estradiol 3-glucuronideE2-3G0.0079???Metabolite
Estradiol 17β-glucuronideE2-17G0.0015???Metabolite
Estradiol 3-gluc. 17β-sulfateE2-3G-17S0.0001???Metabolite
Estrone sulfateE1S; Estrone 3-sulfate<1<1>10>10Metabolite
Estradiol benzoateEB; Estradiol 3-benzoate10???Estrogen
Estradiol 17β-benzoateE2-17B11.332.6??Estrogen
Estrone methyl etherEstrone 3-methyl ether0.145???Estrogen
ent-Estradiol1-Estradiol1.31–12.349.44–80.07??Estrogen
Equilin7-Dehydroestrone13 (4.0–28.9)13.0–490.790.36Estrogen
Equilenin6,8-Didehydroestrone2.0–157.0–200.640.62Estrogen
17β-Dihydroequilin7-Dehydro-17β-estradiol7.9–1137.9–1080.090.17Estrogen
17α-Dihydroequilin7-Dehydro-17α-estradiol18.6 (18–41)14–320.240.57Estrogen
17β-Dihydroequilenin6,8-Didehydro-17β-estradiol35–6890–1000.150.20Estrogen
17α-Dihydroequilenin6,8-Didehydro-17α-estradiol20490.500.37Estrogen
Δ8-Estradiol8,9-Dehydro-17β-estradiol68720.150.25Estrogen
Δ8-Estrone8,9-Dehydroestrone19320.520.57Estrogen
EthinylestradiolEE; 17α-Ethynyl-17β-E2120.9 (68.8–480)44.4 (2.0–144)0.02–0.050.29–0.81Estrogen
MestranolEE 3-methyl ether?2.5??Estrogen
MoxestrolRU-2858; 11β-Methoxy-EE35–435–200.52.6Estrogen
Methylestradiol17α-Methyl-17β-estradiol7044??Estrogen
DiethylstilbestrolDES; Stilbestrol129.5 (89.1–468)219.63 (61.2–295)0.040.05Estrogen
HexestrolDihydrodiethylstilbestrol153.6 (31–302)60–2340.060.06Estrogen
DienestrolDehydrostilbestrol37 (20.4–223)56–4040.050.03Estrogen
Benzestrol (B2)–114???Estrogen
ChlorotrianiseneTACE1.74?15.30?Estrogen
TriphenylethyleneTPE0.074???Estrogen
TriphenylbromoethyleneTPBE2.69???Estrogen
TamoxifenICI-46,4743 (0.1–47)3.33 (0.28–6)3.4–9.692.5SERM
Afimoxifene4-Hydroxytamoxifen; 4-OHT100.1 (1.7–257)10 (0.98–339)2.3 (0.1–3.61)0.04–4.8SERM
Toremifene4-Chlorotamoxifen; 4-CT??7.14–20.315.4SERM
ClomifeneMRL-4125 (19.2–37.2)120.91.2SERM
CyclofenilF-6066; Sexovid151–152243??SERM
NafoxidineU-11,000A30.9–44160.30.8SERM
Raloxifene–41.2 (7.8–69)5.34 (0.54–16)0.188–0.5220.2SERM
ArzoxifeneLY-353,381??0.179?SERM
LasofoxifeneCP-336,15610.2–16619.00.229?SERM
OrmeloxifeneCentchroman??0.313?SERM
Levormeloxifene6720-CDRI; NNC-460,0201.551.88??SERM
OspemifeneDeaminohydroxytoremifene0.82–2.630.59–1.22??SERM
Bazedoxifene–??0.053?SERM
EtacstilGW-56384.3011.5??SERM
ICI-164,384–63.5 (3.70–97.7)1660.20.08Antiestrogen
FulvestrantICI-182,78043.5 (9.4–325)21.65 (2.05–40.5)0.421.3Antiestrogen
PropylpyrazoletriolPPT49 (10.0–89.1)0.120.4092.8ERα agonist
16α-LE216α-Lactone-17β-estradiol14.6–570.0890.27131ERα agonist
16α-Iodo-E216α-Iodo-17β-estradiol30.22.30??ERα agonist
MethylpiperidinopyrazoleMPP110.05??ERα antagonist
DiarylpropionitrileDPN0.12–0.256.6–1832.41.7ERβ agonist
8β-VE28β-Vinyl-17β-estradiol0.3522.0–8312.90.50ERβ agonist
PrinaberelERB-041; WAY-202,0410.2767–72??ERβ agonist
ERB-196WAY-202,196?180??ERβ agonist
ErteberelSERBA-1; LY-500,307??2.680.19ERβ agonist
SERBA-2–??14.51.54ERβ agonist
Coumestrol–9.225 (0.0117–94)64.125 (0.41–185)0.14–80.00.07–27.0Xenoestrogen
Genistein–0.445 (0.0012–16)33.42 (0.86–87)2.6–1260.3–12.8Xenoestrogen
Equol–0.2–0.2870.85 (0.10–2.85)??Xenoestrogen
Daidzein–0.07 (0.0018–9.3)0.7865 (0.04–17.1)2.085.3Xenoestrogen
Biochanin A–0.04 (0.022–0.15)0.6225 (0.010–1.2)1748.9Xenoestrogen
Kaempferol–0.07 (0.029–0.10)2.2 (0.002–3.00)??Xenoestrogen
Naringenin–0.0054 (<0.001–0.01)0.15 (0.11–0.33)??Xenoestrogen
8-Prenylnaringenin8-PN4.4???Xenoestrogen
Quercetin–<0.001–0.010.002–0.040??Xenoestrogen
Ipriflavone–<0.01<0.01??Xenoestrogen
Miroestrol–0.39???Xenoestrogen
Deoxymiroestrol–2.0???Xenoestrogen
β-Sitosterol–<0.001–0.0875<0.001–0.016??Xenoestrogen
Resveratrol–<0.001–0.0032???Xenoestrogen
α-Zearalenol–48 (13–52.5)???Xenoestrogen
β-Zearalenol–0.6 (0.032–13)???Xenoestrogen
Zeranolα-Zearalanol48–111???Xenoestrogen
Taleranolβ-Zearalanol16 (13–17.8)140.80.9Xenoestrogen
ZearalenoneZEN7.68 (2.04–28)9.45 (2.43–31.5)??Xenoestrogen
ZearalanoneZAN0.51???Xenoestrogen
Bisphenol ABPA0.0315 (0.008–1.0)0.135 (0.002–4.23)19535Xenoestrogen
EndosulfanEDS<0.001–<0.01<0.01??Xenoestrogen
KeponeChlordecone0.0069–0.2???Xenoestrogen
o,p'-DDT–0.0073–0.4???Xenoestrogen
p,p'-DDT–0.03???Xenoestrogen
Methoxychlorp,p'-Dimethoxy-DDT0.01 (<0.001–0.02)0.01–0.13??Xenoestrogen
HPTEHydroxychlor; p,p'-OH-DDT1.2–1.7???Xenoestrogen
TestosteroneT; 4-Androstenolone<0.0001–<0.01<0.002–0.040>5000>5000Androgen
DihydrotestosteroneDHT; 5α-Androstanolone0.01 (<0.001–0.05)0.0059–0.17221–>500073–1688Androgen
Nandrolone19-Nortestosterone; 19-NT0.010.2376553Androgen
DehydroepiandrosteroneDHEA; Prasterone0.038 (<0.001–0.04)0.019–0.07245–1053163–515Androgen
5-AndrostenediolA5; Androstenediol6173.60.9Androgen
4-Androstenediol–0.50.62319Androgen
4-AndrostenedioneA4; Androstenedione<0.01<0.01>10000>10000Androgen
3α-Androstanediol3α-Adiol0.070.326048Androgen
3β-Androstanediol3β-Adiol3762Androgen
Androstanedione5α-Androstanedione<0.01<0.01>10000>10000Androgen
Etiocholanedione5β-Androstanedione<0.01<0.01>10000>10000Androgen
Methyltestosterone17α-Methyltestosterone<0.0001???Androgen
Ethinyl-3α-androstanediol17α-Ethynyl-3α-adiol4.0<0.07??Estrogen
Ethinyl-3β-androstanediol17α-Ethynyl-3β-adiol505.6??Estrogen
ProgesteroneP4; 4-Pregnenedione<0.001–0.6<0.001–0.010??Progestogen
NorethisteroneNET; 17α-Ethynyl-19-NT0.085 (0.0015–<0.1)0.1 (0.01–0.3)1521084Progestogen
Norethynodrel5(10)-Norethisterone0.5 (0.3–0.7)<0.1–0.221453Progestogen
Tibolone7α-Methylnorethynodrel0.5 (0.45–2.0)0.2–0.076??Progestogen
Δ4-Tibolone7α-Methylnorethisterone0.069–<0.10.027–<0.1??Progestogen
3α-Hydroxytibolone–2.5 (1.06–5.0)0.6–0.8??Progestogen
3β-Hydroxytibolone–1.6 (0.75–1.9)0.070–0.1??Progestogen
Relative affinities of estrogens for steroid hormone receptors and blood proteins
EstrogenRelative binding affinities (%)
ERTooltip Estrogen receptorARTooltip Androgen receptorPRTooltip Progesterone receptorGRTooltip Glucocorticoid receptorMRTooltip Mineralocorticoid receptorSHBGTooltip Sex hormone-binding globulinCBGTooltip Corticosteroid binding globulin
Estradiol1007.92.60.60.138.7–12<0.1
Estradiol benzoate?????<0.1–0.16<0.1
Estradiol valerate2??????
Estrone11–35<1<1<1<12.7<0.1
Estrone sulfate22?????
Estriol10–15<1<1<1<1<0.1<0.1
Equilin40?????0
Alfatradiol15<1<1<1<1??
Epiestriol20<1<1<1<1??
Ethinylestradiol100–1121–315–251–3<10.18<0.1
Mestranol1????<0.1<0.1
Methylestradiol671–33–251–3<1??
Moxestrol12<0.10.83.2<0.1<0.2<0.1
Diethylstilbestrol?????<0.1<0.1
Relative oral potencies of estrogens
EstrogenHFTooltip Hot flashesVETooltip Vaginal epitheliumUCaTooltip Urinary calciumFSHTooltip Follicle-stimulating hormoneLHTooltip Luteinizing hormoneHDLTooltip High-density lipoprotein-CTooltip CholesterolSHBGTooltip Sex hormone-binding globulinCBGTooltip Corticosteroid-binding globulinAGTTooltip AngiotensinogenLiver
Estradiol1.01.01.01.01.01.01.01.01.01.0
Estrone???0.30.3?????
Estriol0.30.30.10.30.30.2???0.67
Estrone sulfate?0.90.90.8–0.90.90.50.90.5–0.71.4–1.50.56–1.7
Conjugated estrogens1.21.52.01.1–1.31.01.53.0–3.21.3–1.55.01.3–4.5
Equilin sulfate??1.0??6.07.56.07.5?
Ethinylestradiol12015040060–150100400500–600500–6003502.9–5.0
Diethylstilbestrol???2.9–3.4??26–2825–37205.7–7.5
Potencies of oral estrogens[data sources 1]
CompoundDosage for specific uses (mg usually)[a]
ETD[b]EPD[b]MSD[b]MSD[c]OID[c]TSD[c]
Estradiol (non-micronized)30≥120–3001206--
Estradiol (micronized)6–1260–8014–421–2>5>8
Estradiol valerate6–1260–8014–421–2->8
Estradiol benzoate-60–140----
Estriol≥20120–150[d]28–1261–6>5-
Estriol succinate-140–150[d]28–1262–6--
Estrone sulfate1260422--
Conjugated estrogens5–1260–808.4–250.625–1.25>3.757.5
Ethinylestradiol200 μg1–2280 μg20–40 μg100 μg100 μg
Mestranol300 μg1.5–3.0300–600 μg25–30 μg>80 μg-
Quinestrol300 μg2–4500 μg25–50 μg--
Methylestradiol-2----
Diethylstilbestrol2.520–30110.5–2.0>53
DES dipropionate-15–30----
Dienestrol530–40420.5–4.0--
Dienestrol diacetate3–530–60----
Hexestrol-70–110----
Chlorotrianisene->100-->48-
Methallenestril-400----
Sources and footnotes:

Antiandrogenic and antigonadotropic effects

[edit]
Testosterone levels with no treatment and with various estrogens in men with prostate cancer.[124] Determinations were made with an early radioimmunoassay (RIA).[124] Source was Shearer et al. (1973).[124]

EE is a potent functional antiandrogen in both women and men.[125] It mediates its antiandrogenic effects by 1) stimulating the production of sex hormone-binding globulin (SHBG) in the liver, which decreases free and thus bioactive concentrations of testosterone in the blood; and by 2) suppressing luteinizing hormone (LH) secretion from the pituitary gland, which decreases production of testosterone by the gonads.[125][126][33][127] Birth control pills that contain EE are useful in the treatment of androgen-dependent conditions like acne and hirsutism by virtue of their antiandrogenic effects.[125][128]

Birth control pills containing EE have been found in women to reduce total testosterone levels by 30% on average, to increase circulating SHBG levels by about 3-fold on average (but variable depending on progestin, range 1.5- to 5-fold increase), and to reduce free testosterone concentrations by 60% on average (range 40 to 80%).[129][63][130][33] Birth control pills containing high doses of EE can increase SHBG levels in women by as much as 5- to 10-fold.[66] This is similar to the 5- to 10-fold increase in SHBG levels that occurs during pregnancy.[66] Due to the marked increase in SHBG levels, free testosterone levels become very low during treatment with EE-containing birth control pills.[10] In men, a study found that treatment with a relatively low dosage of 20 μg/day EE for five weeks increased circulating SHBG levels by 150% and, due to the accompanying decrease in free testosterone levels, increased total circulating levels of testosterone by 50% (via upregulation of gonadal testosterone production due to reduced negative feedback by androgens on the hypothalamic–pituitary–gonadal axis).[126] The stimulation of hepatic SHBG production by EE is far stronger than with other estrogens like estradiol, owing to the high resistance of EE to inactivation in the liver and hence its disproportionate effects in this part of the body.[7][10][131]

Estrogens are antigonadotropins and are able to suppress the secretion of LH and FSH from the pituitary gland and by extension gonadal testosterone production.[132][133] High-dose estrogen therapy, including with EE, is able to suppress testosterone levels in men by around 95%, or into the castrate/female range.[134][132][133] The dosage of EE required for use as a component of hormone therapy for preoperative transgender women is 50 to 100 μg/day.[135] This high dosage is associated with a high incidence of VTE, particularly in those over the age of 40 years, and it has been said that it should not be used.[135] The dosage of EE used in the treatment of prostate cancer in men is 150 to 1,000 μg/day (0.15–1.0 mg/day).[8][136] A dosage of EE of 50 μg twice daily (100 μg/day total) has been found to suppress testosterone levels in men to an equivalent extent as 3 mg/day oral diethylstilbestrol, which is the minimum dosage of diethylstilbestrol required to consistently suppress testosterone levels into the castrate range.[137] The ovulation-inhibiting dose of EE by itself and not in combination with a progestin in women is 100 μg/day.[138][139] However, it has been found to be about 75 to 90% effective at inhibiting ovulation at a dosage of 20 μg/day and about 97 or 98% effective at a dosage of 50 μg/day.[140][141][142][143] In another study, ovulation occurred in 25.2% with an EE dose of 50 μg/day.[144]

Lower dosages of EE also have significant antigonadotropic effects.[135] A "very low" dosage of 15 μg/day EE has been described as the "borderline" amount required for suppression of LH and testosterone levels in men, and a study found that LH and testosterone levels were "reliably" suppressed in men by a dosage of 30 μg/day EE.[8] However, other clinical studies have found that 20 μg/day EE increased testosterone levels by 50% in men (as described above)[126] and that dosages of 32 μg/day and 42 μg/day EE suppressed FSH levels in men but did not significantly affect LH levels.[8] A stronger suppression of testosterone levels was observed in men following daily treatment with a combined oral contraceptive containing 50 μg ethinylestradiol and 0.5 mg norgestrel for 9 days.[8] However, investigation revealed that the progestin was the more important component responsible for the suppression in testosterone levels.[8] In accordance, the progestin component of COCs is primarily responsible for inhibition of ovulation in women.[8] A combination of 20 μg/day EE and 10 mg/day methyltestosterone was found to suppress FSH secretion in men to an extent sufficient to stop spermatogenesis.[8] Studies in women have found that 50 μg/day EE suppresses LH and FSH levels both by about 70% in postmenopausal women.[104]

In addition to its antigonadotropic effects, EE can significantly suppress androgen production by the adrenal glands at high concentrations.[8][145][146] One study found that treatment with a high dosage of 100 μg/day EE suppressed circulating adrenal androgen levels by 27 to 48% in transgender women.[8][145][146] This may additionally contribute to suppression of androgen levels by estrogens.[8][145][146]

Effects on liver protein synthesis

[edit]

EE has marked effects on liver protein synthesis, even at low dosages and regardless of route of administration.[8][7] These effects are mediated by its estrogenic activity.[8][7] The medication dose-dependently increases circulating levels of SHBG, corticosteroid-binding globulin (CBG), and thyroxine-binding globulin (TBG), and also affects a broad range of other liver proteins.[8][7] EE affects triglyceride levels at a dose as low as 1 μg/day and LDL and HDL cholesterol levels at a dose as low as 2.5 μg/day.[147] EE affects several hepatic proteins at a dosage as low as 5 μg/day.[8] At doses above 20 μg/day, the incremental effects of EE on liver protein synthesis become continuously smaller.[8]

EE at 5 μg/day has been found to increase SHBG levels by 100% in postmenopausal women, while a dosage of 20 μg/day EE increased them by 200%.[8] Androgens decrease hepatic SHBG production, and have been found to oppose the effects of EE on SHBG levels.[8] This is of particular relevance when it is considered that many progestins used in COCs have varying degrees of weak androgenic activity.[8] A combination of 20 μg/day EE and 0.25 mg/day levonorgestrel, a progestin with relatively high androgenicity, decreases SHBG levels by 50%; 30 μg/day EE and 0.25 mg/day levonorgestrel has no effect on SHBG levels; 30 μg/day EE and 0.15 mg/day levonorgestrel increases SHBG levels by 30%; and triphasic COCs containing EE and levonorgestrel increase SHBG levels by 100 to 150%.[8] The combination of 30 μg/day EE and 150 μg/day desogestrel, a progestin with relatively weak androgenicity than levonorgestrel, increases SHBG levels by 200%, while the combination of 35 μg/day EE and 2 mg/day cyproterone acetate, a progestin with potent antiandrogenic activity, increases SHBG levels by 400%.[8] As such, the type and dosage of progestin contained in COCs potently moderates the effects of EE on SHBG levels.[8]

Было обнаружено, что дозировка 10 мкг ЭЭ в день повышает уровень CBG на 50%, а доза 20 мкг ЭЭ в день повышает его на 100%. [8] Progestins that are progesterone derivatives have no effect on CBG levels, while androgenic progestins like the 19-nortestosterone derivatives have only a weak effect on CBG levels.[8] COCs may increase CBG levels by 100 to 150%.[8] A dosage of 5 μg/day EE has been found to increase TBG levels by 40%, while a dosage of 20 μg/day EE increased them by 60%.[8] Progestins that are progesterone derivatives do not affect TBG levels, while progestins with androgenic activity may decrease TBG levels.[8] Было обнаружено, что комбинация 30 мкг ЭЭ/день и 1 мг/день норэтистерона , умеренно андрогенного прогестина, повышает уровни ТБГ на 50–70%, в то время как комбинация 30 мкг ЭЭ/день и 150 мкг дезогестрела повышала их. на 100%. [8]

Отличия от эстрадиола

[ редактировать ]
Изменения уровней эстроген-чувствительных белков после лечения пероральным эстрадиолом или пероральным этинилэстрадиолом у женщин в постменопаузе. [70] [71] ФСГ является белком гипофиза и оказывает общее/системное эстрогенное действие, тогда как SHBG и белок зоны беременности PZP Tooltip являются печеночными белками и оказывают эстрогенное действие на печень. [70] [71]
Уровни ГСПГ у мужчин при 1) внутримышечном введении 320 мг полиэстрадиолфосфата один раз каждые 4 недели; 2) комбинация внутримышечного введения 80 мг полиэстрадиолфосфата один раз в 4 недели плюс 150 мкг/день перорального этинилэстрадиола; 3) только орхиэктомия. [69]

ЭЭ оказывает сильное и непропорциональное влияние на синтез белка в печени по сравнению с эстрадиолом. [7] Печень , а также матка экспрессируют 17β-гидроксистероиддегидрогеназу (17β-HSD), и этот фермент служит для инактивации эстрадиола и эффективного подавления его активности в этих тканях путем обратимого превращения его в гораздо менее мощный эстроген эстрон (который содержит примерно 4% эстрогенной активности эстрадиола). [7] В отличие от эстрадиола 17α-этинильная группа ЭЭ предотвращает окисление С17β-положения ЭЭ 17β-ГСД, и по этой причине ЭЭ не инактивируется в этих тканях и обладает в них гораздо более сильной относительной эстрогенной активностью. [7] [148] [11] В этом и заключается механизм непропорционально сильного воздействия ЭЭ на продукцию белка в печени. [7] [148] что приводит к значительному увеличению влияния на ВТЭ и сердечно-сосудистые риски по сравнению с эстрадиолом. [149]

С другой стороны, из-за потери инактивации ЭЭ с помощью 17β-HSD в эндометрии (матке) ЭЭ относительно более активен, чем эстрадиол в эндометрии, и по этой причине связан со значительно более низкой частотой вагинальных кровотечений. и пятнистость в сравнении. [7] Это особенно справедливо в случае комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами (например, КОК или менопаузальной ЗГТ), поскольку прогестагены индуцируют экспрессию 17β-HSD в эндометрии. [7] Уменьшение вагинальных кровотечений и кровянистых выделений при приеме ЭЭ является одной из основных причин его использования в КОК вместо эстрадиола. [3] несмотря на его потенциально худший профиль безопасности (связанный с его неблагоприятным воздействием на синтез белка в печени и частоту ВТЭ). [150]

Было обнаружено, что ЭЭ оказывает непропорциональное влияние на синтез белка в печени и риск ВТЭ, независимо от того, является ли путь введения пероральным, чрескожным или вагинальным, что указывает на то, что использование парентерального пути вместо перорального не приводит к пропорциональному действию ЭЭ на печень. относительно непеченочных действий. [148] [8] Однако влияние ЭЭ на синтез белка в печени в любом случае снижается при парентеральном введении. [8] Было обнаружено, что доза 10 мкг/день вагинального ЭЭ эквивалентна 50 мкг перорального ЭЭ с точки зрения воздействия на синтез белка в печени, например, стимуляция выработки печеночным ГСПГ. [8] Таким образом, было обнаружено, что парентеральный ЭЭ, который обходит первый проход через печень, который происходит при пероральном ЭЭ, оказывает в 5 раз меньшее влияние на синтез белка в печени по массе, чем пероральный ЭЭ. [8] В отличие от ЭЭ, а также перорального эстрадиола, трансдермальный эстрадиол практически не оказывает влияния на синтез белка в печени при типичных дозировках в период менопаузы. [7]

Сравнение эстрадиола и этинилэстрадиола
Параметры Эстрадиол Этинилэстрадиол
ER Подсказка Сродство к рецепторам эстрогена 1 × 10 10 М -1 2–5 × 10 11 М -1
Ядерное удержание 6–8 часов 24 часа
Период полувыведения 90 минут 7 часов
Субстрат для 17β-HSD Подсказка 17β-гидроксистероиддегидрогеназа ? Да Нет
Связан с ГСПГ. Подсказка Глобулин, связывающий половые гормоны ? Да Нет
Относительная при пероральном приеме печени активность 1 ~500–1,500
Относительная орального гипофиза активность 1 200
Источники: [70]

Фармакокинетика

[ редактировать ]

Поглощение

[ редактировать ]
Уровни ЭЭ натощак или при приеме пищи с высоким содержанием жиров после приема таблеток, содержащих однократную пероральную дозу 20 мкг ЭЭ и 2 мг норэтистерона ацетата у женщин. [151] [7]

Пероральная ЭЭ составляет в среднем 45% с широким диапазоном от биодоступность 20% до 74% (хотя чаще всего от 38 до 48%), что обусловлено высокой межиндивидуальной вариабельностью . [10] [4] Хотя биодоступность ЭЭ при пероральном приеме относительно низкая, она значительно выше, чем у микронизированного эстрадиола (5%). [2] [10] Было обнаружено , что после однократного приема ЭЭ в дозе 20 мкг в сочетании с 2 мг норэтистерона ацетата у женщин в постменопаузе концентрации ЭЭ достигают максимума 50 пг/мл в среднем в течение 1,5 часов. [7] После приема первой дозы средние уровни ЭЭ в целом дополнительно увеличиваются примерно на 50% до тех пор, пока не будут достигнуты равновесные концентрации ; [7] [151] равновесное состояние достигается после одной недели ежедневного приема. [8] Для сравнения: средние пиковые уровни эстрадиола, достигаемые при приеме 2 мг микронизированного эстрадиола или валерата эстрадиола, составляют 40 пг/мл после первой дозы и 80 пг/мл после трех недель приема. [7] Эти максимальные концентрации эстрадиола находятся в том же диапазоне, что и концентрации ЭЭ, которые образуются при пероральном приеме ЭЭ, которая в 100 раз ниже по весу, что соответствует примерно 100-кратному увеличению эффективности ЭЭ при пероральном приеме по сравнению с эстрадиолом. . [100] [7] В соответствии с высокой межиндивидуальной вариабельностью пероральной биодоступности ЭЭ, существует большая степень межиндивидуальных различий в уровнях ЭЭ. [7] [152] Было обнаружено, что доза ЭЭ 50 мкг/день позволяет достичь широкого диапазона уровней ЭЭ в крови, от примерно 100 до 2000 пг/мл. [153] [152] прием ЭЭ в сочетании с пищей с высоким содержанием жиров Было обнаружено, что не влияет на среднюю AUC уровней ЭЭ, но при этом значительно снижает пиковые концентрации. [151] [7]

Уровни ЭЭ после однократного приема 50 мкг внутривенной инъекции в несколько раз выше, чем уровни ЭЭ после однократного приема 50 мг перорально. [153] Помимо разницы в уровнях, ход выбывания в обоих маршрутах аналогичен. [153]

ЭЭ могут существовать гендерные различия В фармакокинетике , например, ЭЭ может иметь более высокую эффективность при пероральном приеме у женщин, чем у мужчин. [8] Исследование показало, что комбинация 60 мкг/день ЭЭ и 0,25 мг/день левоноргестрела у женщин и мужчин приводила к пиковым уровням ЭЭ 495 пг/мл и 251 пг/мл, уровням площади под кривой ЭЭ 6,216 пг/мл/час и 2,850 пг/мл/час, а период полувыведения составляет 16,5 часов и 10,2 часа соответственно. [8] Было высказано предположение, что это явление может представлять собой «механизм защиты» мужчин от воздействия эстрогена из окружающей среды . [8]

Распределение

[ редактировать ]

Связывание ЭЭ с белками плазмы составляет от 97 до 98%, и он связывается почти исключительно с альбумином . [5] [7] [10] [154] В отличие от эстрадиола, который с высоким сродством связывается с ГСПГ, EE имеет очень низкое сродство к этому белку, около 2% от сродства эстрадиола, и, следовательно, не связывается с ним существенно. [155]

Метаболизм

[ редактировать ]

Из-за высокого метаболизма первого прохождения в кишечнике и печени только 1% пероральной дозы ЭЭ попадает в кровообращение в виде самого ЭЭ. [7] Во время метаболизма первого прохождения ЭЭ активно конъюгируется посредством глюкуронидации и сульфатирования с образованием гормонально инертных глюкуронидов этинилэстрадиола и сульфата этинилэстрадиола (сульфат ЭЭ), а уровни сульфата ЭЭ в кровообращении в 6–22 раза выше, чем уровни ЭЭ. [7] [4] Для сравнения, при пероральном приеме 2 мг микронизированного эстрадиола уровни эстрона и сульфата эстрона в 4-6 и 200 раз выше, чем уровни эстрадиола соответственно. [7] В отличие от эстрадиола, ЭЭ из-за стерических затруднений со стороны этинильной группы C17α не метаболизируется и не инактивируется 17β-HSD. [11] и это основной фактор, ответственный за резкое увеличение эффективности перорального ЭЭ по сравнению с пероральным эстрадиолом. [7] ЭЭ также не метаболизируется в эстрадиол. [156]

Помимо сульфатной конъюгации, ЭЭ в основном метаболизируется путем гидроксилирования в катехол-эстрогены . [7] В основном это происходит за счет 2-гидроксилирования в 2-гидрокси-EE, которое катализируется преимущественно CYP3A4 . [10] Также сообщалось о гидроксилировании ЭЭ в положениях C4, C6α и C16β с образованием 4-, 6α- и 16β-гидрокси-ЭЭ, но, по-видимому, оно лишь в небольшой степени способствует его метаболизму. [10] 2- и 4-метокси-ЭЭ образуются также путем трансформации катехол-О-метилтрансферазой 2- и 4-гидрокси-ЭЭ. [7] В отличие от эстрадиола, 16α-гидроксилирование ЭЭ не происходит из-за стерических затруднений со стороны его этинильной группы при C17α. [10] [7] Этинилирование ЭЭ в значительной степени необратимо, поэтому ЭЭ не метаболизируется в эстрадиол, в отличие от сложных эфиров эстрадиола . [7] Обзор показал, что диапазон периода полувыведения ЭЭ, о котором сообщается в литературе, составляет от 13,1 до 27,0 часов. [2] В другом обзоре сообщается, что период полувыведения ЭЭ составляет от 10 до 20 часов. [10] Однако другие источники сообщают, что период полувыведения ЭЭ составляет всего 7 часов. [11] и до 36 часов. [9]

В отличие от эстрадиола, при котором наблюдается быстрый рост его уровня и который остается повышенным на платообразной кривой в течение многих часов, уровни ЭЭ быстро падают после достижения пика. [7] Считается, что это связано с тем, что эстрон и сульфат эстрона могут обратимо превращаться обратно в эстрадиол и служить гормонально инертным резервуаром для эстрадиола, тогда как резервуар сульфата ЭЭ для ЭЭ по сравнению с этим намного меньше. [7] [4] В любом случае за счет образования сульфата ЭЭ энтерогепатическая рециркуляция аналогично эстрадиолу, хотя и в меньшей степени. участвует в фармакокинетике ЭЭ [7] [157] Вклад энтерогепатической рециркуляции в общий уровень ЭЭ в крови составляет от 12 до 20% или менее и не наблюдается постоянно. [8] [157] Вторичный пик уровня ЭЭ через 10–14 часов после приема часто можно наблюдать при пероральном приеме ЭЭ. [157]

ЭЭ после окислительного образования очень реактивного метаболита необратимо ингибирует цитохрома Р450, ферменты участвующие в его метаболизме, и это также может играть роль в повышении эффективности ЭЭ по сравнению с эстрадиолом. [7] Действительно, считается, что ЭЭ оказывает заметное влияние на метаболизм в печени, и это, среди прочего, одна из причин того, что природные эстрогены, такие как эстрадиол, могут быть предпочтительными. [154] Через 1 год терапии наблюдалось двукратное накопление уровней ЭЭ при приеме КОК, содержащих ЭЭ. [157]

Устранение

[ редактировать ]

ЭЭ выводится 62% с калом и 38% с мочой . [10]

Химия

[ редактировать ]

ЭЭ, также известный как 17α-этинилэстрадиол или как 17α-этинилэстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диол, представляет собой эстрановый стероид и производное эстрадиола с синтетический этинильной заменой в положении C17α. [1] [158] 17α-этинилирование эстрадиола с образованием ЭЭ аналогично 17α-замене тестостерона с образованием производных тестостерона, таких как 17α-этинилированные прогестины, такие как этистерон (17α-этинилтестостерон) и норэтистерон (17α-этинил-19-нортестостерон), а также 17α . -алкилированные андрогены / анаболические стероиды, такие как метилтестостерон (17α-метилтестостерон).

Аналоги

[ редактировать ]
Смотрите также: Список эстрогенов § 17α-замещенные производные эстрадиола

Существует ряд производных от EE. [1] [158] К ним относятся местранол (EE 3-метиловый эфир), хинестрол (EE 3-циклопентиловый эфир), этинилэстрадиолсульфонат (EE 3-изопропилсульфонат) и моксэстрол (11β-метокси-EE). [1] [158] [8] Первые три являются пролекарствами ЭЭ, а второй - нет. [8] Существует несколько аналогов EE с другими заменами в положении C17α. [1] [158] Примеры включают производные эстрадиола метилэстрадиол (17α-метилэстрадиол) и этилэстрадиол (17α-этилэстрадиол), а также эстриола производные этинилэстриол (17α-этинилэстрадиол) и нилестриол (3-циклопентиловый эфир 17α-этинилэстриола). [1] [158] Андростановые аналоги ЭЭ со значительной, хотя и слабой эстрогенной активностью включают этиниландростенедиол (17α-этинил-5-андростенедиол), 17α-этинил-3β-андростандиол , 17α-этинил-3α-андростендиол и метандриол (17α-метил-5-андростенедиол).

История

[ редактировать ]

ЭЭ был первым перорально активным синтетическим эстрогеном и был описан в 1938 году Гансом Херлоффом Инхоффеном и Вальтером Хольвегом из Schering AG в Берлине . [159] [160] [161] [162] [163] Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в июне 1943 года и продавался компанией Schering под торговой маркой Estinyl. [14] FDA отозвало одобрение эстинила с 4 июня 2004 г. по запросу компании Schering , которая прекратила его продажу. [164]

ЭЭ никогда не применялся для внутримышечных инъекций . [165]

ЭЭ был впервые использован в КОК в качестве альтернативы местранолу в 1964 году и вскоре после этого заменил местранол в КОК. [15]

Ранние КОК содержали от 40 до 100 мкг ЭЭ/день и от 50 до 150 мкг/день местранола. [166] [167]

Общество и культура

[ редактировать ]

Общие имена

[ редактировать ]

Этинилэстрадиол является английским непатентованным названием препарата и его INN международным непатентованным названием Tooltip , USAN Tooltip, принятым в США названием , BAN Tooltip, одобренным в Великобритании , и JAN Tooltip, принятым японским названием . [168] [1] [169] [158] Его также писали как этинилэстрадиол , этинилэстрадиол и этинилэстрадиол (все имели одинаковое произношение), и последнее раньше было BAN одобренным в Великобритании названием Tooltip, но в конечном итоге было изменено. [168] [1] [158] Кроме того, в название ЭЭ часто включают пробел, например, этинилэстрадиол (а также его варианты), и это его в подсказке Фармакопеи США в Фармакопее США . название [168] [158] Родовое название EE на французском языке и его DCF наименование в подсказке Commune Française — этинилэстрадиол , на испанском языке — этинилэстрадиол , на итальянском языке и его наименование в подсказке DCIT Comune Italiana — этинилэстрадиол , а на латыни — этинилэстрадиол . [168] [158]

название препарата часто сокращают как ЕЕ или ЕЕ2 В медицинской литературе .

Названия брендов

[ редактировать ]

ЭЭ продается как самостоятельный пероральный препарат под торговыми марками Esteed , Estinyl , Feminone , Lynoral , Menolyn , Novestrol , Palonyl , Spanestrin и Ylestrol , среди других, хотя большинство или все эти препараты в настоящее время сняты с производства. [170] [171] [158] Он продается под очень большим количеством торговых марок по всему миру в сочетании с прогестинами для использования в качестве перорального контрацептива. [168] Кроме того, ЭЭ продается в США в сочетании с норэлгестромином под торговыми марками Орто Евра и Ксулан в качестве противозачаточного пластыря , в сочетании с этоногестрелом под торговой маркой NuvaRing в качестве противозачаточного вагинального кольца и в сочетании с ацетатом норэтистерона под торговой маркой назовите FemHRT в заместительной гормональной терапии для лечения симптомов менопаузы. [12]

Доступность

[ редактировать ]

Этинилэстрадиол продается по всему миру. [168] [158] Он продается исключительно или почти исключительно в сочетании с прогестинами. [168]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Элкс Дж. (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: Химические данные: Химические данные, структуры и библиография . Спрингер. стр. 522–. ISBN  978-1-4757-2085-3 .
  2. ^ Перейти обратно: а б с д Гольдцихер Дж.В., Броуди С.А. (декабрь 1990 г.). «Фармакокинетика этинилэстрадиола и местранола». Американский журнал акушерства и гинекологии . 163 (6, ч. 2): 2114–2119. дои : 10.1016/0002-9378(90)90550-Q . ПМИД   2256522 .
  3. ^ Перейти обратно: а б Фруццетти Ф, Тремольер Ф, Битцер Дж (май 2012 г.). «Обзор разработки комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих эстрадиол: акцент на валерат эстрадиола/диеногест» . Гинекологическая эндокринология . 28 (5): 400–408. дои : 10.3109/09513590.2012.662547 . ПМК   3399636 . ПМИД   22468839 .
  4. ^ Перейти обратно: а б с д Фотерби К. (август 1996 г.). «Биодоступность пероральных половых стероидов, используемых в оральной контрацепции и заместительной гормональной терапии». Контрацепция . 54 (2): 59–69. дои : 10.1016/0010-7824(96)00136-9 . ПМИД   8842581 .
  5. ^ Перейти обратно: а б Факты и сравнения (фирма), Ovid Technologies, Inc (2005). Факты о наркотиках и сравнения, 2005: Карманная версия . Факты и сравнения. п. 121. ИСБН  978-1-57439-179-4 .
  6. ^ Микромедэкс (1 января 2003 г.). USP DI 2003: Информация о лекарствах для медицинских работников . Томсон Микромедекс. стр. 1253, 1258, 1266. ISBN.  978-1-56363-429-1 .
  7. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и С аа аб и объявление но из в ах есть также и аль являюсь а к ап ак с как Куль Х. (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения». Климактерический . 8 (Приложение 1): 3–63. дои : 10.1080/13697130500148875 . ПМИД   16112947 . S2CID   24616324 .
  8. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и С аа аб и объявление но из в ах есть также и аль являюсь а к ап ак с как в В Эттель М., Шиллингер Э (6 декабря 2012 г.). Эстрогены и антиэстрогены II: фармакология и клиническое применение эстрогенов и антиэстрогенов . Springer Science & Business Media. стр. 4, 10, 15, 165, 247–248, 276–291, 363–408, 424, 514, 540, 543, 581. ISBN.  978-3-642-60107-1 . Сродство связывания EE2 с рецептором эстрогена аналогично сродству эстрадиола. [...] При ежедневном приеме уровни EE2 повышаются до устойчивого состояния, которое достигается примерно через 1 неделю.
  9. ^ Перейти обратно: а б с Хьюз К.Л., Уотерс, доктор медицины (23 марта 2016 г.). Трансляционная токсикология: определение новой терапевтической дисциплины . Хумана Пресс. стр. 73–. ISBN  978-3-319-27449-2 .
  10. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н Станчик Ф.З., Арчер Д.Ф., Бхавнани Б.Р. (июнь 2013 г.). «Этинилэстрадиол и 17β-эстрадиол в комбинированных пероральных контрацептивах: фармакокинетика, фармакодинамика и оценка риска». Контрацепция . 87 (6): 706–727. дои : 10.1016/j.contraception.2012.12.011 . ПМИД   23375353 .
  11. ^ Перейти обратно: а б с д Шелленбергер Т.Э. (1986). «Фармакология эстрогенов». Климактерический период в перспективе . стр. 393–410. дои : 10.1007/978-94-009-4145-8_36 . ISBN  978-94-010-8339-3 . Этинилэстрадиол — синтетический и сравнительно мощный эстроген. В результате алкилирования в положении 17-C он не является субстратом для 17β-дегидрогеназы, фермента, который превращает природный эстрадиол-17β в менее мощный эстрон в органах-мишенях.
  12. ^ Перейти обратно: а б с д «Drugs@FDA: Лекарственные препараты, одобренные FDA» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Проверено 22 декабря 2016 г.
  13. ^ Фишер Дж., Ганеллин С.Р. (2006). Открытие аналоговых лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 482. ИСБН  978-3-527-60749-5 .
  14. ^ Перейти обратно: а б США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (2007). «История одобрения: Эстинил (этинилэстрадиол) NDA 005292» . поиск: Эстинил
  15. ^ Перейти обратно: а б Грюн Дж.Г., Казер Р.Р. (11 ноября 2013 г.). Гормональная регуляция менструального цикла: эволюция представлений . Springer Science & Business Media. стр. 185–. ISBN  978-1-4899-3496-3 . В 1964 году этинилэстрадиол был представлен в качестве альтернативы местранолу в качестве эстрогенного [...]
  16. ^ Эванс Дж., Саттон Э.Л. (май 2015 г.). «Оральная контрацепция». Медицинские клиники Северной Америки . 99 (3): 479–503. дои : 10.1016/j.mcna.2015.01.004 . ПМИД   25841596 .
  17. ^ Шупе Д., Хазелтин Ф.П. (6 декабря 2012 г.). Контрацепция . Springer Science & Business Media. стр. 112–. ISBN  978-1-4612-2730-4 .
  18. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г «Топ-300 2021 года» . КлинКальк . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Проверено 14 января 2024 г.
  19. ^ «Этинилэстрадиол; Норэтиндрон – статистика использования лекарств» . КлинКальк . Проверено 14 января 2024 г.
  20. ^ «Этинилэстрадиол; Норгестимат – Статистика употребления лекарств» . КлинКальк . Проверено 14 января 2024 г.
  21. ^ «Этинилэстрадиол; Левоноргестрел – статистика употребления лекарств» . КлинКальк . Проверено 14 января 2024 г.
  22. ^ «Этинилэстрадиол; Этоногестрел – Статистика использования лекарств» . КлинКальк . Проверено 14 января 2024 г.
  23. ^ «Этинилэстрадиол; Норгестрел – Статистика употребления лекарств» . КлинКальк . Проверено 14 января 2024 г.
  24. ^ «Этинилэстрадиол; Этинодиол - Статистика употребления лекарств» . КлинКальк . Архивировано из оригинала 18 января 2024 года . Проверено 14 января 2024 г.
  25. ^ «Дроспиренон; Этинилэстрадиол; Левомефолат – статистика применения лекарств» . КлинКальк . Проверено 14 января 2024 г.
  26. ^ Перейти обратно: а б Роуэн Дж.П., Саймон Дж.А., Сперофф Л., Эллман Х. (июнь 2006 г.). «Эффекты низких доз норэтиндрона ацетата и этинилэстрадиола (0,5 мг/2,5 мкг) у женщин с симптомами постменопаузы: обновленный анализ трех рандомизированных контролируемых исследований». Клиническая терапия . 28 (6): 921–932. doi : 10.1016/j.clinthera.2006.06.013 . ПМИД   16860174 .
  27. ^ Хамода Х., Панай Н., Арья Р., Саввас М. (декабрь 2016 г.). «Рекомендации Британского общества менопаузы и Концерна по женскому здоровью, 2016 г., по заместительной гормональной терапии у женщин в период менопаузы» . Пострепродуктивное здоровье . 22 (4): 165–183. дои : 10.1177/2053369116680501 . hdl : 1983/d96e4479-2ccc-44c3-963c-d3918b1e325b .
  28. ^ Перейти обратно: а б Унгер, Калифорния (декабрь 2016 г.). «Гормональная терапия для трансгендерных пациентов» . Трансляционная андрология и урология . 5 (6): 877–884. дои : 10.21037/tau.2016.09.04 . ПМК   5182227 . ПМИД   28078219 .
  29. ^ Перейти обратно: а б Коелинг Беннинк Х.Дж., Верховен С., Дутман А.Е., Тийссен Дж. (январь 2017 г.). «Использование высоких доз эстрогенов для лечения рака молочной железы» . Матуритас . 95 : 11–23. дои : 10.1016/j.maturitas.2016.10.010 . ПМИД   27889048 .
  30. ^ Тибо Ф., Де Ла Барра Ф., Гордон Х., Косинс П., Брэдфорд Дж. М. (июнь 2010 г.). «Руководство Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP) по биологическому лечению парафилий». Всемирный журнал биологической психиатрии . 11 (4): 604–655. дои : 10.3109/15622971003671628 . ПМИД   20459370 . S2CID   14949511 .
  31. ^ Бэнкрофт Дж., Теннент Дж., Лукас К., Касс Дж. (сентябрь 1974 г.). «Контроль девиантного сексуального поведения с помощью лекарств. I. Поведенческие изменения после приема эстрогенов и антиандрогенов». Британский журнал психиатрии . 125 (586): 310–315. дои : 10.1192/bjp.125.3.310 . ПМИД   4607733 . S2CID   10971754 .
  32. ^ «Менопаузальная гормональная терапия и риск рака» . Американское онкологическое общество. 13 февраля 2015 г.
  33. ^ Перейти обратно: а б с Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека, Всемирная организация здравоохранения, Международное агентство по исследованию рака (2007). Комбинированные эстроген-прогестагенные контрацептивы и комбинированная эстроген-прогестагенная менопаузальная терапия . Всемирная организация здравоохранения. С. 157, 433–. ISBN  978-92-832-1291-1 .
  34. ^ Перейти обратно: а б с Беккер К.Л. (2001). Принципы и практика эндокринологии и обмена веществ . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 1027. ИСБН  978-0-7817-1750-2 .
  35. ^ Издательство ДИАНА (1995). Утвержденные лекарственные препараты, прошедшие терапевтическую оценку . Издательство ДИАНА. п. 3-122. ISBN  978-0-7881-0405-3 . ЭТИНИЛ ЭСТРАДИОЛ: ТАБЛЕТКА; ПЕРОРАЛЬНО: ЭСТИНИЛ: ШЕРИНГ: 0,02 мг; 0,05 мг; 0,5 мг
  36. ^ Утвержденные рецептурные лекарственные препараты, прошедшие оценку терапевтической эквивалентности . Министерство здравоохранения и социальных служб США, Служба общественного здравоохранения, Управление по контролю за продуктами и лекарствами, Бюро по лекарствам. 1980. OCLC   7074861 .
  37. ^ Мюллер (19 июня 1998 г.). Европейский индекс лекарств: Европейская регистрация лекарств, четвертое издание (4-е изд.). ЦРК Пресс. стр. 457–. ISBN  978-3-7692-2114-5 . Этинилэстрадиол 0,05мг КПР 0,05мг Этинилэстрадиол (G03CA01) (FR) Этинилэстрадиол таблетки 50 мкг Этинилэстрадиол (G03CA01) (RUS) Этинилэстрадиол 25мкг (Jenapharm) Драже: Этинилэстрадиол 25мкг (G03CA01) (DE) эстрадиол пч 0,002мг СЛР 0,002мг этинилэстрадиол (FR) Этинилэстрадиол таблетка 0,05 мг этинилэстрадиол 0,05 мг (G03CA01) (NL) [...] Этифоллин таб 0,5 мг (Nycomed pharma a/s) этинилэстрадиол (L02AA03) (NO) Этинилэстрадиол 50 мкг (Nycomed pharma) а/с) этинилэстрадиол (G03CA01) (NO)
  38. ^ С. Монфардини, К. Бруннер, Д. Кроутер, С. Экхардт, Д. Олив, С. Таннебергер, А. Веронези, JMA Уайтхаус, Р. Виттес, ред. (6 декабря 2012 г.). Руководство по взрослой и детской медицинской онкологии . Springer Science & Business Media. стр. 78–. ISBN  978-3-642-82489-0 . OCLC   1058058829 . Этинилэстрадиол (Линорал, таблетки по 0,05 мг, 0,1 мг, 1 мг)
  39. ^ Перейти обратно: а б Лип Г.И., Холл Дж.Э. (28 июня 2007 г.). Комплексная электронная книга по гипертонии . Elsevier Науки о здоровье. стр. 865–. ISBN  978-0-323-07067-6 .
  40. ^ Перейти обратно: а б Олдридж Б.К., Корелли Р.Л., Эрнст М.Е. (1 февраля 2012 г.). Прикладная терапия Кода-Кимбла и Янга: клиническое применение лекарств . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 1072–. ISBN  978-1-60913-713-7 .
  41. ^ «Отдельные практические рекомендации США по использованию противозачаточных средств, 2016 г.» (PDF) . Рекомендации и отчеты . Том. 65, нет. 4. Центры по контролю и профилактике заболеваний. 29 июля 2016 г.
  42. ^ «Отдельные практические рекомендации США по использованию противозачаточных средств, 2016 г.» (PDF) . Рекомендации и отчеты . Том. 65, нет. 4. Центры по контролю и профилактике заболеваний. 29 июля 2016 г.
  43. ^ Перейти обратно: а б «Медицинские критерии приемлемости использования противозачаточных средств в США, 2016 г.» (PDF) . Рекомендации и отчеты . Том. 65, нет. 3. Центры по контролю и профилактике заболеваний. 29 июля 2016 г.
  44. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н Аронсон Дж. К. (21 февраля 2009 г.). Побочные эффекты эндокринных и метаболических препаратов Мейлера . Эльзевир. стр. 177, 219, 223, 224, 230, 232, 239, 242. ISBN.  978-0-08-093292-7 .
  45. ^ Перейти обратно: а б Герстман Б.Б., Пайпер Дж.М., Томита Д.К., Фергюсон В.Дж., Стадель Б.В., Лундин Ф.Е. (январь 1991 г.). «Доза пероральных контрацептивов эстрогена и риск тромбоэмболии глубоких вен». Американский журнал эпидемиологии . 133 (1): 32–37. doi : 10.1093/oxfordjournals.aje.a115799 . ПМИД   1983896 .
  46. ^ Перейти обратно: а б Руннебаум Б., Рабе Т., ред. (17 апреля 2013 г.). «Контрацепция» . Гинекологическая эндокринология и репродуктивная медицина: Том 1: Гинекологическая эндокринология . Издательство Спрингер. стр. 411–512. ISBN  978-3-662-07635-4 .
  47. ^ Перейти обратно: а б Герстман Б.Б., Гросс Т.П., Кеннеди Д.Л., Беннетт Р.К., Томита Д.К., Стадель Б.В. (январь 1991 г.). «Тенденции в составе и использовании пероральных контрацептивов в США, 1964-88» . Американский журнал общественного здравоохранения . 81 (1): 90–96. дои : 10.2105/ajph.81.1.90 . ПМК   1404924 . ПМИД   1983923 .
  48. ^ Галло М.Ф., Нанда К., Граймс Д.А., Лопес Л.М., Шульц К.Ф. (август 2013 г.). «Комбинированные пероральные контрацептивы с эстрогеном 20 мкг по сравнению с > 20 мкг для контрацепции» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2013 (8): CD003989. дои : 10.1002/14651858.CD003989.pub5 . ПМЦ   7173696 . ПМИД   23904209 .
  49. ^ Пинкус Дж. (22 октября 2013 г.). Гормоны и атеросклероз: материалы конференции, состоявшейся в Брайтоне, штат Юта, 11-14 марта 1958 г. Эльзевир Наука. стр. 411–. ISBN  978-1-4832-7064-7 .
  50. ^ Эттель М., Шиллингер Э (6 декабря 2012 г.). Эстрогены и антиэстрогены II: фармакология и клиническое применение эстрогенов и антиэстрогенов . Springer Science & Business Media. п. 390. ИСБН  978-3-642-60107-1 .
  51. ^ Перейти обратно: а б Легато MJ (29 октября 2009 г.). Принципы гендерно-специфической медицины . Академическая пресса. стр. 225–234. ISBN  978-0-08-092150-1 .
  52. ^ Перейти обратно: а б Штейн П.Д. (5 апреля 2016 г.). Легочная эмболия . Уайли. стр. 187–. ISBN  978-1-119-03909-9 .
  53. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Пфайфер С., Баттс С., Думесик Д., Фоссум Г., Грасия С., Ла Барбера А. и др. (Практический комитет Американского общества репродуктивной медицины) (январь 2017 г.). «Комбинированная гормональная контрацепция и риск венозной тромбоэмболии: рекомендации» . Фертильность и бесплодие . 107 (1): 43–51. doi : 10.1016/j.fertnstert.2016.09.027 . ПМИД   27793376 .
  54. ^ Перейти обратно: а б с Плю-Бюро Дж., Майтро-Мантеле Л., Хьюгон-Роден Дж., Канонико М. (февраль 2013 г.). «Гормональные контрацептивы и венозная тромбоэмболия: эпидемиологические новости». Лучшие практики и исследования. Клиническая эндокринология и обмен веществ . 27 (1): 25–34. дои : 10.1016/j.beem.2012.11.002 . ПМИД   23384743 .
  55. ^ Кинан Л., Керр Т., Дуэйн М., Ван Ганди К. (ноябрь 2018 г.). «Систематический обзор гормональной контрацепции и риска венозного тромбоза» . Ежеквартальный журнал Линакра . 85 (4): 470–477. дои : 10.1177/0024363918816683 . ПМК   6322116 . ПМИД   32431379 .
  56. ^ Перейти обратно: а б с д и Фальконе Т., Херд WW (2007). Клиническая репродуктивная медицина и хирургия . Elsevier Науки о здоровье. стр. 388–. ISBN  978-0-323-03309-1 .
  57. ^ Кристин-Мэтр С (2017). «Использование заместительной гормональной терапии у женщин с эндокринными заболеваниями» . Гормональные исследования в педиатрии . 87 (4): 215–223. дои : 10.1159/000457125 . ПМИД   28376481 .
  58. ^ Беккер К.Л. (2001). Принципы и практика эндокринологии и обмена веществ . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 1024, 1027, 1035, 2153. ISBN.  978-0-7817-1750-2 . Низкие дозы КОК содержат <50 мкг эстрогена и являются основным выбором для пероральной контрацепции. КОК, содержащие ≥50 мкг эстрогена, больше не следует регулярно использовать для контрацепции. [...] Эстрогеновый компонент КОК может вызвать чувство переполнения и болезненности груди.
  59. ^ Комитет по взаимосвязи между оральными контрацептивами и раком молочной железы (1 января 1991 г.). Оральные контрацептивы и рак молочной железы . Национальные академии. стр. 143–. ISBN  978-0-309-04493-6 . НПД: 13774. Следуя рекомендации Консультативного комитета по препаратам для лечения бесплодия и материнства, Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) недавно распорядилось удалить с рынка все оральные контрацептивы с содержанием этинилэстрадиола более 50 мкг.
  60. ^ Исследование репродуктивной токсикологии этинилэстрадиола для нескольких поколений (CAS № 57636) на крысах SpragueDawley (исследования с кормом) . Издательство ДИАНА. стр. 27–. ISBN  978-1-4379-4231-6 . Составы пероральных контрацептивов, содержащие более 50 мкг этинилэстрадиола, были удалены с рынка США в 1989 году, а продаваемые в настоящее время составы обычно содержат от 20 до 35 мкг этинилэстрадиола.
  61. ^ Sitruk-Ware R (ноябрь 2016 г.). «Гормональная контрацепция и тромбозы» . Фертильность и бесплодие . 106 (6): 1289–1294. doi : 10.1016/j.fertnstert.2016.08.039 . ПМИД   27678035 .
  62. ^ Галло М.Ф., Нанда К., Граймс Д.А., Лопес Л.М., Шульц К.Ф. (август 2013 г.). «Комбинированные пероральные контрацептивы с эстрогеном 20 мкг по сравнению с > 20 мкг для контрацепции» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2013 (8): CD003989. дои : 10.1002/14651858.CD003989.pub5 . ПМЦ   7173696 . ПМИД   23904209 .
  63. ^ Перейти обратно: а б с д Одлинд В., Милсом I, Перссон I, Виктор А (июнь 2002 г.). «Могут ли изменения в глобулине, связывающем половые гормоны, предсказать риск венозной тромбоэмболии при приеме комбинированных пероральных контрацептивов?». Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 81 (6): 482–490. ПМИД   12047300 .
  64. ^ Рапс М., Хельмерхорст Ф., Флейшер К., Томассен С., Розендал Ф., Розинг Дж. и др. (июнь 2012 г.). «Глобулин, связывающий половые гормоны, как маркер тромботического риска гормональных контрацептивов» . Журнал тромбозов и гемостаза . 10 (6): 992–997. дои : 10.1111/j.1538-7836.2012.04720.x . ПМИД   22469296 . S2CID   20803995 .
  65. ^ Станчик Ф.З., Граймс Д.А. (сентябрь 2008 г.). «Глобулин, связывающий половые гормоны: не суррогатный маркер венозной тромбоэмболии у женщин, использующих пероральные контрацептивы». Контрацепция . 78 (3): 201–203. doi : 10.1016/j.contraception.2008.04.004 . ПМИД   18692609 .
  66. ^ Перейти обратно: а б с Уинтерс С.Дж., Хухтаниеми, IT (25 апреля 2017 г.). Мужской гипогонадизм: основные, клинические и терапевтические принципы . Хумана Пресс. стр. 307–. ISBN  978-3-319-53298-1 .
  67. ^ Нотеловиц М. (март 2006 г.). «Клиническое мнение: биологические и фармакологические принципы терапии эстрогенами при симптоматической менопаузе» . МедГенМед . 8 (1): 85. ПМК   1682006 . ПМИД   16915215 .
  68. ^ Гудман, член парламента (февраль 2012 г.). «Все ли эстрогены одинаковы? Обзор пероральной и трансдермальной терапии». Журнал женского здоровья . 21 (2): 161–169. дои : 10.1089/jwh.2011.2839 . ПМИД   22011208 .
  69. ^ Перейти обратно: а б Стеге Р., Карлстрем К., Коллсте Л., Эрикссон А., Хенрикссон П., Пусетт А. (1988). «Терапия одним препаратом полиэстрадиолфосфата при раке предстательной железы». Американский журнал клинической онкологии . 11 (Приложение 2): S101–S103. дои : 10.1097/00000421-198801102-00024 . ПМИД   3242384 . S2CID   32650111 .
  70. ^ Перейти обратно: а б с д и фон Шульц Б., Карлстрем К., Коллсте Л., Эрикссон А., Хенрикссон П., Пусетт А. и др. (1989). «Эстрогенная терапия и функция печени - метаболические эффекты перорального и парентерального введения». Простата . 14 (4): 389–395. дои : 10.1002/pros.2990140410 . ПМИД   2664738 . S2CID   21510744 .
  71. ^ Перейти обратно: а б с Оттоссон У.Б., Карлстрем К., Йоханссон Б.Г., фон Шульц Б. (1986). «Эстрогенная индукция белков печени и холестерина липопротеинов высокой плотности: сравнение валерата эстрадиола и этинилэстрадиола». Гинекологическое и акушерское обследование . 22 (4): 198–205. дои : 10.1159/000298914 . ПМИД   3817605 .
  72. ^ Перейти обратно: а б Туро Р., Смольски М., Эслер Р., Куджава М.Л., Бромидж С.Дж., Окли Н. и др. (февраль 2014 г.). «Диэтилстильбоэстрол для лечения рака простаты: прошлое, настоящее и будущее». Скандинавский журнал урологии . 48 (1): 4–14. дои : 10.3109/21681805.2013.861508 . ПМИД   24256023 . S2CID   34563641 . [ мертвая ссылка ]
  73. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Филлипс I, Шах С.И., Дуонг Т., Абель П., Лэнгли Р.Э. (2014). «Андрогендепривационная терапия и повторное появление парентерального эстрогена при раке простаты» . Обзор онкологии и гематологии . 10 (1): 42–47. дои : 10.17925/ohr.2014.10.1.42 . ПМК   4052190 . ПМИД   24932461 .
  74. ^ Перейти обратно: а б с Хонг В.К., Холланд Дж.К. (2010). Холланд-Фрай онкологическая медицина 8 . PMPH-США. стр. 753–. ISBN  978-1-60795-014-1 .
  75. ^ Перейти обратно: а б с Рассел Н., Чунг А., Гроссманн М. (август 2017 г.). «Эстрадиол для смягчения побочных эффектов андрогендепривационной терапии» . Эндокринный рак . 24 (8): Р297–Р313. дои : 10.1530/ERC-17-0153 . ПМИД   28667081 .
  76. ^ Траунер М., Янсен П.Дж. (2004). Молекулярный патогенез холестаза . Springer Science & Business Media. стр. 260–. ISBN  978-0-306-48240-3 .
  77. ^ Перейти обратно: а б Клавьен П.А., Бэйли Дж. (15 апреля 2008 г.). Заболевания желчного пузыря и желчевыводящих путей: диагностика и лечение . Джон Уайли и сыновья. стр. 363–. ISBN  978-0-470-98697-4 .
  78. ^ Перейти обратно: а б с д Куль Х (1999). «Гормональная контрацепция». Эстрогены и антиэстрогены II . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том. 135/2. Шпрингер Берлин Гейдельберг. стр. 363–407. дои : 10.1007/978-3-642-60107-1_18 . eISSN   1865-0325 . ISBN  978-3-642-64261-6 . ISSN   0171-2004 .
  79. ^ О'Брайен П.Дж., Брюс В.Р. (2010). Эндогенные токсины: диета, генетика, болезни и лечение . Джон Уайли и сыновья. стр. 302–. ISBN  978-3-527-32363-0 .
  80. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Куль Х. (декабрь 1990 г.). «[Ингибиторы овуляции: значение дозы эстрогена]» [Ингибиторы овуляции: значение дозы эстрогена]. Акушерство и гинекология (на немецком языке). 50 (12): 910–922. дои : 10.1055/s-2008-1026392 . ПМИД   2086334 . S2CID   73398961 .
  81. ^ Шринат А.П., Калун А. (январь 2022 г.). «Гепатоцеллюлярная аденома». Аденома печени . СтатПерлс. ПМИД   30020636 .
  82. ^ Перейти обратно: а б Джаннитрапани Л., Сореси М., Ла Спада Э., Сервелло М., Д'Алессандро Н., Монтальто Дж. (ноябрь 2006 г.). «Половые гормоны и риск опухоли печени». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1089 (1): 228–236. Бибкод : 2006NYASA1089..228G . дои : 10.1196/анналы.1386.044 . ПМИД   17261770 . S2CID   7932937 .
  83. ^ Поннатапура Дж., Килар А., Берк Л.М., Локхарт М.Е., Абуалруз А.Р., Таппуни Р. и др. (июль 2019 г.). «Печеночные осложнения от приема пероральных контрацептивов и эстрогена на МРТ: противоречия и обновленная информация - аденома и не только». Магнитно-резонансная томография . 60 : 110–121. дои : 10.1016/j.mri.2019.04.010 . ПМИД   31009688 . S2CID   128359413 .
  84. ^ Перарнау Дж. М., Бак Ю. (август 2008 г.). «Поражение сосудов печени, связанное с беременностью, приемом пероральных контрацептивов и заместительной терапией эстрогенами». Семинары по заболеваниям печени . 28 (3): 315–327. дои : 10.1055/s-0028-1085099 . ПМИД   18814084 . S2CID   260318275 .
  85. ^ Перейти обратно: а б с Блаустейн А (11 ноября 2013 г.). Патология женских половых путей . Springer Science & Business Media. стр. 291–. ISBN  978-1-4757-1767-9 .
  86. ^ Сурвит Э.А., Альбертс Д. (6 декабря 2012 г.). Рак эндометрия . Springer Science & Business Media. стр. 11–. ISBN  978-1-4613-0867-6 .
  87. ^ Перейти обратно: а б с Кидд К.А., Бланчфилд П.Дж., Миллс К.Х., Вице-президент Palace, Эванс Р.Э., Лазорчак Дж.М. и др. (май 2007 г.). «Коллапс популяции рыб после воздействия синтетического эстрогена» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (21): 8897–8901. Бибкод : 2007PNAS..104.8897K . дои : 10.1073/pnas.0609568104 . ПМЦ   1874224 . ПМИД   17517636 .
  88. ^ Перейти обратно: а б с Пак Би Джей, Кидд К. (август 2005 г.). «Влияние синтетического эстрогена этинилэстрадиола на ранние стадии жизни норковых лягушек и зеленых лягушек в дикой природе и на месте». Экологическая токсикология и химия . 24 (8): 2027–2036. дои : 10.1897/04-227R.1 . ПМИД   16152976 . S2CID   32669410 .
  89. ^ Ван Б., Санчес Р.И., Франклин Р.Б., Эванс, округ Колумбия, Хаски С.Е. (ноябрь 2004 г.). «Участие CYP3A4 и CYP2C9 в метаболизме 17-альфа-этинилэстрадиола». Метаболизм и распределение лекарств . 32 (11): 1209–1212. дои : 10.1124/dmd.104.000182 . ПМИД   15304426 . S2CID   86245855 .
  90. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Чжан Х., Цуй Д., Ван Б., Хан Ю.Х., Балимане П., Ян З. и др. (2007). «Фармакокинетические лекарственные взаимодействия с участием 17-альфа-этинилэстрадиола: новый взгляд на старый препарат». Клиническая фармакокинетика . 46 (2): 133–157. дои : 10.2165/00003088-200746020-00003 . ПМИД   17253885 . S2CID   71784426 .
  91. ^ Эсканде А., Пиллон А., Слуга Н., Краведи Дж. П., Ларреа Ф., Мюн П. и др. (май 2006 г.). «Оценка селективности лиганда с использованием репортерных клеточных линий, стабильно экспрессирующих альфа- или бета-рецептор эстрогена». Биохимическая фармакология . 71 (10): 1459–1469. дои : 10.1016/j.bcp.2006.02.002 . ПМИД   16554039 .
  92. ^ Джеякумар М., Карлсон К.Э., Гюнтер-младший, Катценелленбоген Дж.А. (апрель 2011 г.). «Исследование аспектов активности эстрогена: анализ связывания лигандов и сродства связывания коактиваторов» . Журнал биологической химии . 286 (15): 12971–12982. дои : 10.1074/jbc.M110.205112 . ПМК   3075970 . ПМИД   21321128 .
  93. ^ Просниц Э.Р., Артерберн Дж.Б. (июль 2015 г.). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. XCVII. G-белковый рецептор эстрогена и его фармакологические модуляторы» . Фармакологические обзоры . 67 (3): 505–540. дои : 10.1124/пр.114.009712 . ПМК   4485017 . ПМИД   26023144 .
  94. ^ Йейтс М.А., Ли Ю., Члебек П.Дж., Оффнер Х. (апрель 2010 г.). «GPR30, но не рецептор-альфа эстрогена, имеет решающее значение в лечении экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита пероральным этинилэстрадиолом» . БМК Иммунология . 11:20 . дои : 10.1186/1471-2172-11-20 . ПМК   2864220 . ПМИД   20403194 .
  95. ^ Просниц Э.Р., Бартон М. (август 2011 г.). «Связанный с G-белком эстрогеновый рецептор GPER в здоровье и болезни» . Обзоры природы. Эндокринология . 7 (12): 715–726. дои : 10.1038/nrendo.2011.122 . ПМЦ   3474542 . ПМИД   21844907 . Дальнейшие исследования показали, что терапевтический эффект этинилэстрадиола при установленном ЭАЭ опосредован через GPER, но не через ERα, и, возможно, связан с выработкой противовоспалительного цитокина Il-10.115
  96. ^ Просниц Э.Р., Бартон М. (май 2014 г.). «Биология эстрогена: новое понимание функции GPER и клинических возможностей» . Молекулярная и клеточная эндокринология . 389 (1–2): 71–83. дои : 10.1016/j.mce.2014.02.002 . ПМК   4040308 . ПМИД   24530924 . Кроме того, было показано, что терапевтический эффект этинилэстрадиола при уже развившемся заболевании требует экспрессии GPER, но не ERα, и связан с выработкой противовоспалительного цитокина IL-10 (Yates et al., 2010).
  97. ^ Куэйнор С.Д., Страдтман Э.В., Ким Х.Г., Шен Ю., Чорич Л.П., Шрайхофер Д.А. и др. (июль 2013 г.). «Задержка полового созревания и резистентность к эстрогену у женщины с альфа-вариантом рецептора эстрогена» . Медицинский журнал Новой Англии . 369 (2): 164–171. дои : 10.1056/NEJMoa1303611 . ПМЦ   3823379 . ПМИД   23841731 .
  98. ^ Крейг CR, Ститцель Р.Э. (2004). Современная фармакология с клиническим применением . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 708–. ISBN  978-0-7817-3762-3 .
  99. ^ Аллахбадиа Г., Агравал Р. (2007). Синдром поликистозных яичников . Аньшань. стр. 257–. ISBN  978-1-904798-74-3 .
  100. ^ Перейти обратно: а б Гомель В., Манро М.Г., Роу Т.С. (1990). Гинекология: практический подход . Уильямс и Уилкинс. п. 132 134. ISBN  978-0-683-03631-2 . Синтетический эстроген этинилэстрадиол, чаще используемый в пероральных контрацептивах, имеет биологическую активность, в 100 раз превышающую биологическую активность нативного и конъюгированного вещества.
  101. ^ Перейти обратно: а б Шупе Д (7 ноября 2007 г.). Справочник по контрацепции: Руководство по практическому управлению . Springer Science & Business Media. стр. 23–. ISBN  978-1-59745-150-5 . EE2 примерно в 100 раз превосходит эквивалентную массу конъюгированного лошадиного эстрогена или сульфата эстрона для стимуляции синтеза печеночных белков. [...] EE2 примерно в 1,7 раза сильнее, чем местранол той же массы.
  102. ^ МакКонахи Н. (21 ноября 2013 г.). Сексуальное поведение: проблемы и управление . Springer Science & Business Media. стр. 177–. ISBN  978-1-4899-1133-9 . Мейер и др. обнаружили, что этинилэстрадиол в 75–100 раз более эффективен, чем конъюгированный эстроген, исходя из доз, необходимых для снижения уровня тестостерона до уровня взрослых женщин, причем необходимы 0,1 мг первого и от 7,5 до 10 мг второго.
  103. ^ Чабнер Б., Лонго Д.Л. (1996). Химиотерапия и биотерапия рака: принципы и практика . Издательство Липпинкотт-Рэйвен. п. 186. ИСБН  978-0-397-51418-2 . Относительная эффективность некоторых эстрогенов оценивалась путем определения влияния на ФСГ в плазме, измерения системного эффекта, а также по увеличению ГСПГ, КБГ и ангиотензиногена, все из которых указывают на влияние на печень. Сульфат пиперазина эстрона и микронизированный эстрадиол были одинаково эффективны в отношении увеличения ГСПГ, тогда как конъюгированные эстрогены были в 3,2 раза более эффективными, DES был в 28,4 раза более эффективным, а этинилэстрадиол был в 600 раз более эффективным. Что касается снижения ФСГ, конъюгированные эстрогены были в 1,4 раза, ДЭС - в 3,8 раза, а этинилэстрадиол был в 80-200 раз более эффективным, чем сульфат пиперазина эстрона.
  104. ^ Перейти обратно: а б Мащак К.А., Лобо Р.А., Дозоно-Такано Р., Эггена П., Накамура Р.М., Бреннер П.Ф. и др. (ноябрь 1982 г.). «Сравнение фармакодинамических свойств различных препаратов эстрогена». Американский журнал акушерства и гинекологии . 144 (5): 511–518. дои : 10.1016/0002-9378(82)90218-6 . ПМИД   6291391 .
  105. ^ Лауритцен С. (сентябрь 1990 г.). «Клиническое применение эстрогенов и прогестагенов». Матуритас . 12 (3): 199–214. дои : 10.1016/0378-5122(90)90004-П . ПМИД   2215269 .
  106. ^ Лауритцен С. (июнь 1977 г.). «[Эстрогенная терапия на практике. 3. Эстрогенные препараты и комбинированные препараты]» [Эстрогенная терапия на практике. 3. Препараты эстрогенов и комбинированные препараты]. Fortschritte Der Medizin (на немецком языке). 95 (21): 1388–92. ПМИД   559617 .
  107. ^ Вольф А.С., Шнайдер Х.П. (12 марта 2013 г.). Эстрогены в диагностике и терапии . Издательство Спрингер. стр. 78–. ISBN  978-3-642-75101-1 .
  108. ^ Гёрецленер Г., Лауритцен С., Ремер Т., Россманит В. (1 января 2012 г.). Практическая гормональная терапия в гинекологии . Вальтер де Грютер. стр. 44–. ISBN  978-3-11-024568-4 .
  109. ^ Кнёрр К., Беллер ФК, Лауритцен С (17 апреля 2013 г.). Учебник гинекологии . Издательство Спрингер. стр. 212–213. ISBN  978-3-662-00942-0 .
  110. ^ Горский Ю, Пресль Ю (1981). «Гормональное лечение нарушений менструального цикла» . В Горский Дж., Пресл Дж. (ред.). Функция яичников и ее нарушения: диагностика и терапия . Springer Science & Business Media. стр. 309–332. дои : 10.1007/978-94-009-8195-9_11 . ISBN  978-94-009-8195-9 .
  111. ^ Пширембель В. (1968). Практическая гинекология: для студентов и врачей . Вальтер де Грютер. стр. 598–599. ISBN  978-3-11-150424-7 .
  112. ^ Лауритцен CH (январь 1976 г.). «Женский климактерический синдром: значение, проблемы, лечение». Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. Добавка . 51 : 47–61. дои : 10.3109/00016347509156433 . ПМИД   779393 .
  113. ^ Лауритцен С (1975). «Женский климактерический синдром: значение, проблемы, лечение». Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 54 (с51): 48–61. дои : 10.3109/00016347509156433 . ISSN   0001-6349 .
  114. ^ Копера Х (1991). «Гормоны половых желез». Гормональная терапия для женщин . Больничные книги в мягкой обложке. стр. 59–124. дои : 10.1007/978-3-642-95670-6_6 . ISBN  978-3-540-54554-5 . ISSN   0172-777X .
  115. ^ Скотт В.В., Менон М., Уолш ПК (апрель 1980 г.). «Гормональная терапия рака предстательной железы». Рак . 45 (Приложение 7): 1929–1936. дои : 10.1002/cncr.1980.45.s7.1929 . ПМИД   29603164 .
  116. ^ Лейнунг MC, Фойстел П.Дж., Джозеф Дж. (2018). «Гормональное лечение трансгендерных женщин пероральным эстрадиолом» . Здоровье трансгендеров . 3 (1): 74–81. дои : 10.1089/trgh.2017.0035 . ПМЦ   5944393 . ПМИД   29756046 .
  117. ^ Райден AB (1950). «Природные и синтетические эстрогенные вещества; их относительная эффективность при пероральном применении». Акта Эндокринологика . 4 (2): 121–39. дои : 10.1530/acta.0.0040121 . ПМИД   15432047 .
  118. ^ Райден AB (1951). «Эффективность натуральных и синтетических эстрогенных веществ у женщин». Акта Эндокринологика . 8 (2): 175–91. дои : 10.1530/acta.0.0080175 . ПМИД   14902290 .
  119. ^ Котмайер Х.Л. (1947). «Ueber blutungen in der der menopause: Speziell der klinischen bedeutung eines эндометрия с гормональным вливанием: Часть I». Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 27 (с6): 1–121. дои : 10.3109/00016344709154486 . ISSN   0001-6349 . Не подлежит сомнению, что конверсия эндометрия при инъекциях как синтетических, так и нативных препаратов эстрогенных гормонов удается, но мнение о том, могут ли нативные, перорально вводимые препараты вызывать пролиферацию слизистой оболочки, у разных авторов меняется. ПЕДЕРСЕН-БЬЕРГААРД (1939) сумел показать, что 90% фолликулина, поступившего в кровь воротной вены, инактивируется в печени. Ни KAUFMANN (1933, 1935), ни RAUSCHER (1939, 1942), ни HERRNBERGER (1941) не смогли вызвать пролиферацию кастрационного эндометрия с помощью больших доз перорально вводимых препаратов эстрона или эстрадиола. Другие результаты сообщают НЕЙСТАЕДТЕР (1939), ЛАУТЕРВЕЙН (1940) и ФЕРИН (1941); им удалось превратить атрофический кастрационный эндометрий в однозначную пролиферацию слизистой оболочки с помощью 120–300 эстрадиола или 380 эстрона.
  120. ^ Ритброк Н., Стаиб А.Х., Лоу Д. (11 марта 2013 г.). Клиническая фармакология: Лекарственная терапия . Издательство Спрингер. стр. 426–. ISBN  978-3-642-57636-2 .
  121. ^ Мартинес-Манату Дж., Рудель Х.В. (1966). «Противоовуляторная активность некоторых синтетических и натуральных эстрогенов». В Роберте Бенджамине Гринблатте (ред.). Овуляция: стимуляция, подавление и обнаружение . Липпинкотт. стр. 243–253.
  122. ^ Герр Ф., Ревес К., Мэнсон А.Дж., Джуэлл Дж.Б. (1970). «Биологические свойства сульфатов эстрогена». Химические и биологические аспекты конъюгации стероидов . стр. 368–408. дои : 10.1007/978-3-642-49793-3_8 . ISBN  978-3-642-49506-9 .
  123. ^ Дункан Си-Джей, Кистнер Р.В., Мэнселл Х. (октябрь 1956 г.). «Подавление овуляции трип-анизилхлорэтиленом (ТАСЕ)» . Акушерство и гинекология . 8 (4): 399–407. ПМИД   13370006 .
  124. ^ Перейти обратно: а б с Ширер Р.Дж., Хендри В.Ф., Соммервилль И.Ф., Фергюссон Дж.Д. (декабрь 1973 г.). «Плазменный тестостерон: точный мониторинг гормонального лечения рака предстательной железы». Британский журнал урологии . 45 (6): 668–677. дои : 10.1111/j.1464-410x.1973.tb12238.x . ПМИД   4359746 .
  125. ^ Перейти обратно: а б с Экбак депутат (2017). «Гирсутизм, что делать?» (PDF) . Международный журнал эндокринологии и метаболических нарушений . 3 (3). дои : 10.16966/2380-548X.140 . ISSN   2380-548X .
  126. ^ Перейти обратно: а б с Нишлаг Э., Бере Х.М., Нишлаг С. (26 июля 2012 г.). Тестостерон: действие, дефицит, замена . Издательство Кембриджского университета. стр. 62–. ISBN  978-1-107-01290-5 .
  127. ^ Косс CC, Джонс А., Парк Д.Н., Нарайанан Р., Барретт К.М., Кирби Дж.Д. и др. (март 2012 г.). «Доклиническая характеристика нового селективного агониста ERα дифенилбензамида для гормональной терапии рака простаты» . Эндокринология . 153 (3): 1070–1081. дои : 10.1210/en.2011-1608 . ПМИД   22294742 .
  128. ^ Рич П. (январь 2008 г.). «Гормональные контрацептивы для лечения акне». Кутис . 81 (1 приложение): 13–18. ПМИД   18338653 .
  129. ^ Циммерман Ю., Эйкеманс М.Дж., Коелинг Беннинк Х.Дж., Бланкенштейн М.А., Фаузер Б.С. (2014). «Влияние комбинированных пероральных контрацептивов на уровень тестостерона у здоровых женщин: систематический обзор и метаанализ» . Обновление воспроизведения гула . 20 (1): 76–105. дои : 10.1093/humupd/dmt038 . ПМЦ   3845679 . ПМИД   24082040 .
  130. ^ Озкан О, ден Эльзен В.П., Хиллебранд Дж.Дж., ден Хейер М., ван Лондерслут Л.Л., Фишер Дж. и др. (январь 2024 г.). «Влияние гормональной контрацептивной терапии на клинико-лабораторные показатели: обзор литературы» . Клин Химическая Лаборатория Мед . 62 (1): 18–40. дои : 10.1515/cclm-2023-0384 . ПМИД   37419659 . S2CID   259361637 .
  131. ^ Ян Л.П., Плоскер Г.Л. (октябрь 2012 г.). «Номегестрола ацетат/эстрадиол: пероральная контрацепция». Наркотики . 72 (14): 1917–1928. дои : 10.2165/11208180-000000000-00000 . ПМИД   22950535 . S2CID   44335732 .
  132. ^ Перейти обратно: а б Якоби Г.Х., Альтвейн Дж.Е., Курт К.Х., Бастинг Р., Хоэнфеллнер Р. (июнь 1980 г.). «Лечение распространенного рака предстательной железы парентеральным ацетатом ципротерона: рандомизированное исследование III фазы». Британский журнал урологии . 52 (3): 208–215. дои : 10.1111/j.1464-410x.1980.tb02961.x . ПМИД   7000222 .
  133. ^ Перейти обратно: а б Гуннарссон П.О., Норлен Б.Дж. (1988). «Клиническая фармакология полиэстрадиолфосфата». Простата . 13 (4): 299–304. дои : 10.1002/pros.2990130405 . ПМИД   3217277 . S2CID   33063805 .
  134. ^ Шталь Ф., Шнорр Д., Бэр С.М., Фрелих Г., Дёрнер Г. (1989). «Подавление уровня андрогенов в плазме комбинированной терапией депо-эстрогена (Туристерон) и дексаметазона у больных раком предстательной железы». Экспериментальная и клиническая эндокринология . 94 (3): 239–243. дои : 10.1055/s-0029-1210905 . ПМИД   2630306 . S2CID   40497389 .
  135. ^ Перейти обратно: а б с Джеймсон Дж.Л., Де Гроот LJ (18 мая 2010 г.). Эндокринология - Электронная книга: Взрослая и детская . Elsevier Науки о здоровье. стр. 2282–. ISBN  978-1-4557-1126-0 .
  136. ^ Денис Л.Дж., Гриффитс К., Кейсари А.В., Мерфи Г.П. (1 марта 1999 г.). Учебник рака простаты: патология, диагностика и лечение: патология, диагностика и лечение . ЦРК Пресс. стр. 297–. ISBN  978-1-85317-422-3 .
  137. ^ Скотт В.В., Менон М., Уолш ПК (апрель 1980 г.). «Гормональная терапия рака простаты» . Рак . 45 (Приложение 7): 1929–1936. дои : 10.1002/cncr.1980.45.s7.1929 . ПМИД   29603164 . S2CID   4492779 .
  138. ^ Бингель А.С., Бенуа П.С. (февраль 1973 г.). «Оральные контрацептивы: терапия против побочных реакций, с перспективой на будущее». Журнал фармацевтических наук . 62 (2): 179–200. дои : 10.1002/jps.2600620202 . ПМИД   4568621 .
  139. ^ Ритброк Н., Стаиб А.Х., Лоу Д. (11 марта 2013 г.). Клиническая фармакология: Лекарственная терапия . Издательство Спрингер. стр. 426–. ISBN  978-3-642-57636-2 .
  140. ^ Элджер В. (1972). «Физиология и фармакология женской репродукции в аспекте контроля рождаемости». Обзоры физиологии, биохимии и экспериментальной фармакологии, том 67 . Ergebnisse der Physiologie Обзоры физиологии. Том. 67. стр. 69–168. дои : 10.1007/BFb0036328 . ISBN  3-540-05959-8 . ПМИД   4574573 .
  141. ^ Бастианелли С., Фаррис М., Розато Е., Бросенс ​​И., Бенаджано Дж. (ноябрь 2018 г.). «Фармакодинамика комбинированных эстроген-гестагенных пероральных контрацептивов 3. Подавление овуляции». Экспертное обозрение клинической фармакологии . 11 (11): 1085–1098. дои : 10.1080/17512433.2018.1536544 . ПМИД   30325245 . S2CID   53246678 .
  142. ^ Мартинес-Манату Дж., Рудель Х.В. (1966). «Противоовуляторная активность некоторых синтетических и натуральных эстрогенов». В Гринблатт РБ (ред.). Овуляция: стимуляция, подавление и обнаружение . Липпинкотт. стр. 243–253. ISBN  978-0-397-59010-0 .
  143. ^ Герр Ф., Ревес К., Мэнсон А.Дж., Джуэлл Дж.Б. (1970). «Биологические свойства сульфатов эстрогена». Химические и биологические аспекты конъюгации стероидов . стр. 368–408. doi : 10.1007/978-3-642-49793-3_8 (неактивен с 1 июля 2024 г.). ISBN  978-3-642-49506-9 . {{cite book}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на июль 2024 г. ( ссылка )
  144. ^ Гольдзихер Дж.В., Пена А., Шено CB, Воутерс ТБ (июль 1975 г.). «Сравнительные исследования этинилэстрогенов, используемых в пероральных контрацептивах. II. Антиовуляторная активность». Американский журнал акушерства и гинекологии . 122 (5): 619–624. дои : 10.1016/0002-9378(75)90061-7 . ПМИД   1146927 .
  145. ^ Перейти обратно: а б с Маргиорис А.Н., Chrousos GP (20 апреля 2001 г.). Расстройства надпочечников . Springer Science & Business Media. стр. 84–. ISBN  978-1-59259-101-5 .
  146. ^ Перейти обратно: а б с Полдерман К.Х., Гурен Л.Дж., ван дер Вин Э.А. (октябрь 1995 г.). «Влияние гонадных андрогенов и эстрогенов на уровень андрогенов в надпочечниках». Клиническая эндокринология . 43 (4): 415–421. дои : 10.1111/j.1365-2265.1995.tb02611.x . ПМИД   7586614 . S2CID   6815423 .
  147. ^ Тремольер Ф (февраль 2012 г.). «[Оральная комбинированная контрацепция: есть ли разница между этинил-эстрадиолом и эстрадиолом?]» [Оральная комбинированная контрацепция: есть ли разница между этинил-эстрадиолом и эстрадиолом?]. Гинекология, акушерство и фертильность (на французском языке). 40 (2): 109–115. дои : 10.1016/j.gyobfe.2011.10.009 . ПМИД   22244780 .
  148. ^ Перейти обратно: а б с Лобо РА (5 июня 2007 г.). Лечение женщин в постменопаузе: основные и клинические аспекты . Академическая пресса. стр. 177, 770–771. ISBN  978-0-08-055309-2 .
  149. ^ Шупе Д (10 февраля 2011 г.). Контрацепция . Джон Уайли и сыновья. стр. 79–. ISBN  978-1-4443-4263-5 .
  150. ^ Ситрук-Уэр Р., Нат А. (июнь 2011 г.). «Метаболические эффекты противозачаточных стероидов». Обзоры по эндокринным и метаболическим расстройствам . 12 (2): 63–75. дои : 10.1007/s11154-011-9182-4 . ПМИД   21538049 . S2CID   23760705 .
  151. ^ Перейти обратно: а б с Бойд Р.А., Зегарак Э.А., Элдон М.А. (январь 2003 г.). «Влияние еды на биодоступность норэтиндрона и этинилэстрадиола из таблеток норэтиндрон ацетат/этинилэстрадиол, предназначенных для непрерывной заместительной гормональной терапии». Журнал клинической фармакологии . 43 (1): 52–58. дои : 10.1177/0091270002239706 . ПМИД   12520628 . S2CID   27729272 .
  152. ^ Перейти обратно: а б Додик Д., Зильберштейн С.Д. (2016). Мигрень . Издательство Оксфордского университета. стр. 272–. ISBN  978-0-19-979361-7 .
  153. ^ Перейти обратно: а б с Орм М.Л., Бэк-ди-джей, Брекенридж AM (1983). «Клиническая фармакокинетика пероральных контрацептивных стероидов». Клиническая фармакокинетика . 8 (2): 95–136. дои : 10.2165/00003088-198308020-00001 . ПМИД   6342899 . S2CID   43298472 .
  154. ^ Перейти обратно: а б Нотеловиц М., ван Кип, Пенсильвания (6 декабря 2012 г.). Климактерический период в перспективе: материалы Четвертого Международного конгресса по менопаузе, проходившего в Лейк-Буэна-Виста, Флорида, 28 октября – 2 ноября 1984 г. Springer Science & Business Media. стр. 395–. ISBN  978-94-009-4145-8 .
  155. ^ Пьюгит М.М., Данн Дж.Ф., Нисула, Британская Колумбия (июль 1981 г.). «Транспорт стероидных гормонов: взаимодействие 70 препаратов с тестостерон-связывающим глобулином и кортикостероид-связывающим глобулином в плазме человека». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 53 (1): 69–75. doi : 10.1210/jcem-53-1-69 . ПМИД   7195405 .
  156. ^ Бакельяу П., Кляйн К. (март 2019 г.). «Заместительная терапия половыми гормонами для людей с синдромом Тернера». Американский журнал медицинской генетики. Часть C. Семинары по медицинской генетике . 181 (1): 13–17. дои : 10.1002/ajmg.c.31685 . ПМИД   30809949 . S2CID   73487051 .
  157. ^ Перейти обратно: а б с д Мэттисон Д.Р., Карякина Н., Гудман М., ЛаКинд Дж.С. (сентябрь 2014 г.). «Фармако- и токсикокинетика отдельных экзогенных и эндогенных эстрогенов: обзор данных и выявление пробелов в знаниях». Критические обзоры по токсикологии . 44 (8): 696–724. дои : 10.3109/10408444.2014.930813 . ПМИД   25099693 . S2CID   11212469 .
  158. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Index Nominum 2000: Международный каталог лекарств . Тейлор и Фрэнсис. Январь 2000. с. 412. ИСБН  978-3-88763-075-1 .
  159. ^ Инхоффен Х.Х., Хольвег В. (1938). «Новые производные женских желез, активные per os: 17α-этинил-эстрадиол и прегнен-ин-он-3-ол-17)». естественные науки . 26 (6): 96. Бибкод : 1938NW.....26...96I . дои : 10.1007/BF01681040 . S2CID   46648877 .
  160. ^ Мейзель AQ (1965). Гормональный квест . Нью-Йорк: Рэндом Хаус. OCLC   543168 .
  161. ^ Петров V (декабрь 1970 г.). «Контрацептивные прогестагены». Химические обзоры . 70 (6): 713–726. дои : 10.1021/cr60268a004 . ПМИД   4098492 .
  162. ^ Снидер В. (2005). «Аналоги гормонов». Открытие лекарств: история . Хобокен, Нью-Джерси: John Wiley & Sons. стр. 188 –225. ISBN  978-0-471-89980-8 .
  163. ^ Джерасси С. (январь 2006 г.). «Химическое рождение таблетки. 1992 год». Американский журнал акушерства и гинекологии . 194 (1): 290–298. дои : 10.1016/j.ajog.2005.06.010 . ПМИД   16389046 .
  164. ^ США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (5 мая 2004 г.). «Schering Corp. и др.; Отзыв одобрения 92 заявок на новые лекарства и 49 сокращенных заявок на новые лекарства. Уведомление» (PDF) . Федеральный реестр . 69 (87): 25124–30.
  165. ^ Кантор Э.Б. (сентябрь 1956 г.). «Обследование эстрогенов». Последипломное образование по медицине . 20 (3): 224–231. дои : 10.1080/00325481.1956.11691266 . ПМИД   13359169 .
  166. ^ Беллер Ф.К., Кнёрр К., Лауритцен С., Винн Р.М. (1974). «Планирование семьи». Гинекология . стр. 189–213. дои : 10.1007/978-1-4615-7128-5_17 . ISBN  978-0-387-90087-2 .
  167. ^ Халлер Дж (1968). «Антиконцептуальная терапия». Гестагены . стр. 1125–1178. дои : 10.1007/978-3-642-99941-3_8 . ISBN  978-3-642-99942-0 .
  168. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г «Этинилэстрадиол — Drugs.com» .
  169. ^ Мортон И.К., Холл Дж.М. (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы . Springer Science & Business Media. стр. 115–. ISBN  978-94-011-4439-1 .
  170. ^ Американская медицинская ассоциация. Департамент лекарственных средств, Совет по лекарствам (Американская медицинская ассоциация), Американское общество клинической фармакологии и терапии (1 февраля 1977 г.). «Эстрогены, прогестагены, оральные контрацептивы и овуляторные средства». Оценка лекарств АМА . Группа издательских наук. стр. 540–572. ISBN  978-0-88416-175-2 . Этинилэстрадиол [эстинил, феминон, линорал, новестрол, палонил]
  171. ^ Американское общество больничных фармацевтов. Комитет по фармации и фармацевтике (1983). Американская больничная формулярная служба: двухтомный сборник монографий по лекарствам и другой информации . Американское общество больничных фармацевтов. ISBN  978-0-930530-02-0 . ЭТИНИЛ ЭСТРАДИОЛ USP (Esteed®, Estinyl®, Lynoral®, Menolyn®, Novestrol®, Palonyl®, Spanestrin®, Ylestrol®)

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Ethinylestradiol&oldid=1237933183"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: f1b1436af38c72f0020c02e826fe3c0f__1722484680
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/f1/0f/f1b1436af38c72f0020c02e826fe3c0f.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Ethinylestradiol - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)