Конститутивный рецептор андростана
| НР1И3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | NR1I3 , CAR, CAR1, MB67, подсемейство ядерных рецепторов 1, группа I, член 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 603881 ; МГИ : 1346307 ; Гомологен : 3759 ; Генные карты : NR1I3 ; ОМА : NR1I3 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Конститутивный рецептор андростана ( CAR ), также известный как подсемейство ядерных рецепторов 1, группа I, член 3, представляет собой белок , который у людей кодируется NR1I3 геном . [5] CAR является членом суперсемейства ядерных рецепторов и вместе с рецептором прегнана X ( PXR ) функционирует как сенсор эндобиотических и ксенобиотических веществ. В ответ экспрессия белков, ответственных за метаболизм и выведение этих веществ. усиливается [6] Следовательно, CAR и PXR играют важную роль в детоксикации посторонних веществ, таких как наркотики.
Андростенол и несколько изомеров андростанола , андростаны , являются эндогенными антагонистами CAR и, несмотря на то, что действуют как антагонисты, послужили основой для названия этого рецептора. [7] Совсем недавно было обнаружено, что дегидроэпиандростерон (ДГЭА), также являющийся андростаном, является эндогенным агонистом CAR. [8]
Функция
[ редактировать ]CAR является членом суперсемейства ядерных рецепторов и ключевым регулятором метаболизма ксенобиотиков и эндобиотиков . В отличие от большинства ядерных рецепторов, этот регулятор транскрипции конститутивно активен в отсутствие лиганда и регулируется как агонистами , так и обратными агонистами . Связывание лиганда приводит к транслокации CAR из цитозоля в ядро, где белок может связываться со специфическими участками ДНК, называемыми элементами ответа . Связывание происходит как в виде мономера, так и вместе с ретиноидным X-рецептором (RXR), что приводит к активации или репрессии транскрипции гена-мишени. Гены, регулируемые CAR, участвуют в метаболизме лекарств и клиренсе билирубина . Примерами генов, регулируемых CAR, являются члены подсемейств CYP2B, CYP2C и CYP3A, сульфотрансферазы и глутатион-S-трансферазы. [9] Лиганды, связывающиеся с CAR, включают билирубин, различные чужеродные соединения, стероидные гормоны и лекарства, отпускаемые по рецепту. [10]
Механизм активации
[ редактировать ]Фосфорилированный CAR образует мультибелковый комплекс с белком теплового шока 90 (hsp90) и цитоплазматическим белком удержания CAR (CCRP), которые удерживают CAR в цитозоле, тем самым инактивируя его. [11] CAR можно активировать двумя способами: путем прямого связывания лиганда (например, TCPOBOP) или непрямой регуляции фенобарбиталом (PB), распространенным противосудорожным средством, способствующим дефосфорилированию CAR посредством протеинфосфатазы 2 (PP2A) (рис. 1). [12]
Оба приводят к высвобождению CAR из мультибелкового комплекса и его транслокации в ядро. Здесь CAR образует гетеродимер с ретиноидным X-рецептором (RXR) и взаимодействует с энхансерным модулем, реагирующим на фенобарбитал (PBREM), дистальным энхансером, активирующим транскрипцию генов-мишеней CAR. [13]
Было обнаружено, что консенсусная последовательность PBREM, содержащая мотивы прямого повтора-4, консервативна в генах Cyp2b мыши, крысы и человека. [14] [15] [16]
Прямая активация
[ редактировать ]Считается, что 1,4-бис[2-(3,5-дихлорпиридилокси)]бензол (TCPOBOP) напрямую связывается с CAR мыши, тем самым индуцируя его транслокацию в ядро. [17] TCPOBOP не связывается с CAR человека и, следовательно, не оказывает на него никакого влияния. CAR человека можно активировать CITCO (6-(4-хлорфенил)имидазо(2,1-b)(1,3)тиазол-5-карбальдегид O-(3,4-дихлорбензил)оксим). [18]
Косвенная активация
[ редактировать ]
Фенобарбитал (ПБ), широко используемый противосудорожный препарат , используется в качестве модельного лиганда для непрямой активации CAR. PB активирует CAR, индуцируя дефосфорилирование CAR через PP2A. Как активируется PP2A, остается неясным, но было предложено несколько различных механизмов. [19] [20] Было показано, что рекрутирование PP2A опосредовано мультибелковым комплексом. Поскольку PB участвует в активации AMP-активируемой протеинкиназы , было высказано предположение, что AMPK активирует PP2A. [21]
Альтернативно, PP2A может быть активирован другим путем, включая рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и рецептор активированной C-киназы 1 (RACK1). В отсутствие PB эпидермальный фактор роста (EGF) связывается с EGFR, тем самым активируя коактиватор стероидного рецептора-1 (Src1), который, в свою очередь, фосфорилирует RACK1. При воздействии PB PB конкурентно связывается с EGFR и, таким образом, приводит к инактивации Src1. Это приводит к дефосфорилированию RACK1, что впоследствии может стимулировать PP2A к активации CAR. [20]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000143257 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000005677 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Баес М., Гулик Т., Чой Х.С., Мартиноли М.Г., Симха Д., Мур Д.Д. (март 1994 г.). «Новый член-сирота суперсемейства ядерных рецепторов гормонов, который взаимодействует с подмножеством элементов, реагирующих на ретиноевую кислоту» . Молекулярная и клеточная биология . 14 (3): 1544–52. дои : 10.1128/mcb.14.3.1544 . ПМЦ 358513 . ПМИД 8114692 .
- ^ Вада Т., Гао Дж., Се В. (август 2009 г.). «PXR и CAR в энергетическом обмене». Тенденции в эндокринологии и обмене веществ . 20 (6): 273–9. дои : 10.1016/j.tem.2009.03.003 . ПМИД 19595610 . S2CID 25764831 .
- ^ Николас А. Минвелл (8 декабря 2014 г.). Тактика в современном дизайне лекарств . Спрингер. стр. 182–. ISBN 978-3-642-55041-6 .
- ^ Кохалми К., Тамаси В., Кобори Л., Сарвари Э., Паскусси Дж. М., Порроги П. и др. (2007). «Дегидроэпиандростерон индуцирует человеческий CYP2B6 через конститутивный рецептор андростана» . Препарат Метаб. Утилизировано . 35 (9): 1495–501. дои : 10.1124/dmd.107.016303 . ПМЦ 2423426 . ПМИД 17591676 .
- ^ Уэда А., Хамаде Х.К., Уэбб Х.К., Ямамото Ю., Суеоши Т., Афшари К.А. и др. (январь 2002 г.). «Различные роли ядерного рецептора-сироты CAR в регуляции печеночных генов в ответ на фенобарбитал». Молекулярная фармакология . 61 (1): 1–6. дои : 10.1124/моль.61.1.1 . ПМИД 11752199 . S2CID 20184152 .
- ^ «Ген Энтрез: подсемейство ядерных рецепторов NR1I3 1, группа I, член 3» .
- ^ Кодама С., Негиши М. (2006). «Фенобарбитал оказывает свое разнообразное воздействие, активируя сиротский ядерный рецептор» . Обзоры метаболизма лекарств . 38 (1–2): 75–87. дои : 10.1080/03602530600569851 . ПМИД 16684649 . S2CID 43824300 .
- ^ Мэн С., Ван Х (февраль 2023 г.). «Фенобарбитал в активации ядерных рецепторов: обновленная информация» . Метаболизм и распределение лекарств . 51 (2): 210–218. дои : 10.1124/dmd.122.000859 . ПМЦ 9900862 . ПМИД 36351837 .
- ^ Кавамото Т., Суеоши Т., Зелко И., Мур Р., Уошберн К., Негиши М. (сентябрь 1999 г.). «Фенобарбитал-зависимая ядерная транслокация рецептора CAR при индукции гена CYP2B» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (9): 6318–22. дои : 10.1128/mcb.19.9.6318 . ПМЦ 84602 . ПМИД 10454578 .
- ^ Хонкакоски П., Мур Р., Уошберн К.А., Негиши М. (апрель 1998 г.). «Активация различными ксенохимическими веществами 51-парного энхансерного модуля, реагирующего на фенобарбитал, в гене CYP2B10». Молекулярная фармакология . 53 (4): 597–601. дои : 10.1124/моль.53.4.597 . ПМИД 9547348 . S2CID 38390000 .
- ^ Суеоши Т., Кавамото Т., Зелко И., Хонкакоски П., Негиши М. (март 1999 г.). «Подавленный ядерный рецептор CAR реагирует на фенобарбитал, активируя человеческий ген CYP2B6» . Журнал биологической химии . 274 (10): 6043–6. дои : 10.1074/jbc.274.10.6043 . ПМИД 10037683 .
- ^ Мякинен Дж., Франк К., Юрккяринне Дж., Гюнтер Дж., Карлберг К., Хонкакоски П. (август 2002 г.). «Модуляция энхансерного модуля мыши и человека, реагирующего на фенобарбитал, с помощью ядерных рецепторов». Молекулярная фармакология . 62 (2): 366–78. дои : 10.1124/моль.62.2.366 . ПМИД 12130690 .
- ^ Цамели I, Писсиос П., Шуец Э.Г., Мур Д.Д. (май 2000 г.). «Ксенобиотическое соединение 1,4-бис[2-(3,5-дихлорпиридилокси)]бензол является лигандом-агонистом ядерного рецептора CAR» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (9): 2951–8. дои : 10.1128/MCB.20.9.2951-2958.2000 . ПМЦ 85552 . ПМИД 10757780 .
- ^ Маглич Дж.М., Паркс Д.Д., Мур Л.Б., Коллинз Дж.Л., Гудвин Б., Биллин А.Н. и др. (май 2003 г.). «Идентификация нового агониста человеческого конститутивного рецептора андростана (CAR) и его использование для идентификации генов-мишеней CAR» . Журнал биологической химии . 278 (19): 17277–83. дои : 10.1074/jbc.M300138200 . ПМИД 12611900 .
- ^ Ёсинари К., Кобаяши К., Мур Р., Кавамото Т., Негиши М. (июль 2003 г.). «Идентификация комплекса ядерного рецептора CAR:HSP90 в печени мышей и рекрутирование протеинфосфатазы 2А в ответ на фенобарбитал». Письма ФЭБС . 548 (1–3): 17–20. дои : 10.1016/s0014-5793(03)00720-8 . ПМИД 12885400 . S2CID 24859426 .
- ^ Jump up to: а б Муто С., Собхани М., Мур Р., Перера Л., Педерсен Л., Суеоши Т. и др. (май 2013 г.). «Фенобарбитал косвенно активирует конститутивный активный рецептор андростана (CAR) путем ингибирования передачи сигналов рецептора эпидермального фактора роста» . Научная сигнализация . 6 (274): ра31. дои : 10.1126/scisignal.2003705 . ПМЦ 5573139 . ПМИД 23652203 .
- ^ Ренкюрел Ф., Стенхаус А., Хоули С.А., Фридберг Т., Харди Д.Г., Сазерленд С. и др. (февраль 2005 г.). «АМФ-активируемая протеинкиназа опосредует индукцию фенобарбиталом экспрессии гена CYP2B в гепатоцитах и недавно полученной клеточной линии гепатомы человека» . Журнал биологической химии . 280 (6): 4367–73. дои : 10.1074/jbc.M412711200 . ПМИД 15572372 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Масуно М., Симодзава Н., Сузуки Ю., Кондо Н., Ории Т., Цукамото Т. и др. (март 1994 г.). «Присвоение гена фактора сборки пероксисомы-1 человека (PXMP3), ответственного за синдром Зеллвегера, к хромосоме 8q21.1 путем флуоресцентной гибридизации in situ». Геномика . 20 (1): 141–2. дои : 10.1006/geno.1994.1144 . ПМИД 8020947 .
- Чхве Х.С., Сол В., Мур Д.Д. (январь 1996 г.). «Компонент 26S протеасомы связывается с бесхозным членом суперсемейства ядерных рецепторов гормонов». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 56 (№ спецификации 1–6): 23–30. дои : 10.1016/0960-0760(95)00220-0 . ПМИД 8603043 . S2CID 46464350 .
- Соль В., Чхве Х.С., Мур Д.Д. (май 1996 г.). «Осиротный ядерный гормональный рецептор, у которого отсутствует ДНК-связывающий домен и который гетеродимеризуется с другими рецепторами». Наука . 272 (5266): 1336–9. Бибкод : 1996Sci...272.1336S . дои : 10.1126/science.272.5266.1336 . ПМИД 8650544 . S2CID 32853062 .
- Чой Х.С., Чунг М., Цамели И., Симха Д., Ли Ю.К., Соль В. и др. (сентябрь 1997 г.). «Дифференциальная трансактивация двумя изоформами рецептора орфанного ядерного гормона CAR» . Журнал биологической химии . 272 (38): 23565–71. дои : 10.1074/jbc.272.38.23565 . ПМИД 9295294 .
- Сеол В., Ханстейн Б., Браун М., Мур Д.Д. (октябрь 1998 г.). «Ингибирование действия рецептора эстрогена сиротским рецептором SHP (коротким партнером гетеродимера)» . Молекулярная эндокринология . 12 (10): 1551–7. дои : 10.1210/mend.12.10.0184 . ПМИД 9773978 .
- Форман Б.М., Цамели И., Чой Х.С., Чен Дж., Симха Д., Сеол В. и др. (октябрь 1998 г.). «Метаболиты андростана связываются и деактивируют ядерный рецептор CAR-бета». Природа . 395 (6702): 612–5. Бибкод : 1998Natur.395..612F . дои : 10.1038/26996 . ПМИД 9783588 . S2CID 4387623 .
- Гонсалес М.М., Карлберг С. (май 2002 г.). «Перекрестная репрессия, функциональное следствие физического взаимодействия нелигандированных ядерных рецепторов и факторов транскрипции домена POU» . Журнал биологической химии . 277 (21): 18501–9. дои : 10.1074/jbc.M200205200 . ПМИД 11891224 .
- Мин Джи, Ким Х, Бэ Й, Петц Л, Кемпер Дж. К. (сентябрь 2002 г.). «Ингибирующие перекрестные помехи между рецептором эстрогена (ER) и конститутивно активированным рецептором андростана (CAR). CAR ингибирует опосредованный ER сигнальный путь, подавляя коактиваторы p160» . Журнал биологической химии . 277 (37): 34626–33. дои : 10.1074/jbc.M205239200 . ПМИД 12114525 .
- Гудвин Б., Ходжсон Э., Д'Коста DJ, Робертсон Г.Р., Лиддл С. (август 2002 г.). «Регуляция транскрипции человеческого гена CYP3A4 с помощью конститутивного рецептора андростана». Молекулярная фармакология . 62 (2): 359–65. дои : 10.1124/моль.62.2.359 . ПМИД 12130689 .
- Фергюсон С.С., ЛеКлюиз Э.Л., Негиши М., Гольдштейн Дж.А. (сентябрь 2002 г.). «Регуляция человеческого CYP2C9 конститутивным рецептором андростана: открытие нового дистального сайта связывания». Молекулярная фармакология . 62 (3): 737–46. дои : 10.1124/моль.62.3.737 . ПМИД 12181452 . S2CID 25093374 .
- Чжан Дж., Хуан В., Чуа С.С., Вэй П., Мур Д.Д. (октябрь 2002 г.). «Модуляция гепатотоксичности, вызванной ацетаминофеном, с помощью ксенобиотического рецептора CAR». Наука . 298 (5592): 422–4. дои : 10.1126/science.1073502 . ПМИД 12376703 . S2CID 26269068 .
- Чанг Т.К., Бандьера С.М., Чен Дж. (январь 2003 г.). «Экспрессия генов конститутивного рецептора андростана и прегнанового X-рецептора в печени человека: межиндивидуальная изменчивость и корреляция с уровнями мРНК CYP2B6». Метаболизм и распределение лекарств . 31 (1): 7–10. дои : 10.1124/dmd.31.1.7 . ПМИД 12485946 . S2CID 42133087 .
- Паскусси Дж. М., Бюссон-Ле Кониа М., Морель П., Виларем М. Дж. (январь 2003 г.). «Транскрипционный анализ промотора гена сиротского ядерного рецептора, конститутивного рецептора андростана (NR1I3): идентификация дистального элемента ответа глюкокортикоидов» . Молекулярная эндокринология . 17 (1): 42–55. дои : 10.1210/me.2002-0244 . ПМИД 12511605 .
- Шираки Т., Сакаи Н., Канайя Э., Джингами Х. (март 2003 г.). «Активация сиротского ядерного конститутивного рецептора андростана требует субъядерного нацеливания с помощью рецептора гамма-коактиватора-1 альфа, активируемого пролифератором пероксисом. Возможная связь между реакцией на ксенобиотик и состоянием питания» . Журнал биологической химии . 278 (13): 11344–50. дои : 10.1074/jbc.M212859200 . ПМИД 12551939 .
- Маглич Дж.М., Паркс Д.Д., Мур Л.Б., Коллинз Дж.Л., Гудвин Б., Биллин А.Н. и др. (май 2003 г.). «Идентификация нового агониста человеческого конститутивного рецептора андростана (CAR) и его использование для идентификации генов-мишеней CAR» . Журнал биологической химии . 278 (19): 17277–83. дои : 10.1074/jbc.M300138200 . ПМИД 12611900 .
- Се В., Йеу М.Ф., Радоминска-Пандья А., Сайни С.П., Негиши Ю., Боттрофф Б.С. и др. (апрель 2003 г.). «Контроль метаболизма стероидов, гема и канцерогенов с помощью ядерного рецептора прегнана X и конститутивного рецептора андростана» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (7): 4150–5. Бибкод : 2003PNAS..100.4150X . дои : 10.1073/pnas.0438010100 . ПМК 153063 . ПМИД 12644700 .
- Хуан В., Чжан Дж., Чуа С.С., Катанани М., Хан Ю., Граната Р. и др. (апрель 2003 г.). «Индукция клиренса билирубина конститутивным рецептором андростана (CAR)» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (7): 4156–61. Бибкод : 2003PNAS..100.4156H . дои : 10.1073/pnas.0630614100 . ПМК 153064 . ПМИД 12644704 .
- Ауэрбах С.С., Рамсден Р., Стоунер М.А., Верлинде С., Хассетт С., Омицински С.Дж. (июнь 2003 г.). «Альтернативно сплайсированные изоформы человеческого конститутивного рецептора андростана» . Исследования нуклеиновых кислот . 31 (12): 3194–207. дои : 10.1093/нар/gkg419 . ПМК 162252 . ПМИД 12799447 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- конститутивный+андростан+рецептор в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .
галерея PDB |
|---|
