Лейциновая молния
Лейциновая молния (или лейциновые ножницы) . [1] ) — распространенный трехмерный структурный мотив в белках. Впервые они были описаны Ландшульцем и его сотрудниками в 1988 году. [2] энхансер, когда они обнаружили, что белок, связывающий имеет очень характерный сегмент из 30 аминокислот, и отображение этих аминокислотных последовательностей на идеализированной альфа-спирали выявило периодическое повторение остатков лейцина в каждой седьмой позиции на расстоянии, охватывающем восемь витков спирали. Было высказано предположение, что полипептидные сегменты, содержащие эти периодические массивы остатков лейцина, существуют в альфа-спиральной конформации, а боковые цепи лейцина одной альфа-спирали переплетаются с цепями альфа-спирали второго полипептида, способствуя димеризации.
Лейциновые молнии представляют собой мотив димеризации bZIP (лейциновая молния основной области) класса эукариотических транскрипционных факторов . [3] Домен bZIP имеет длину от 60 до 80 аминокислот с высококонсервативной основной областью связывания ДНК и более разнообразной областью димеризации лейциновой молнии. [4] Локализация лейцинов имеет решающее значение для связывания ДНК с белками. Лейциновые молнии присутствуют как в эукариотических, так и в прокариотических регуляторных белках, но в основном являются особенностью эукариот. Их также можно аннотировать просто как ZIP, а ZIP-подобные мотивы были обнаружены в белках, отличных от факторов транскрипции, и считаются одними из общих белковых модулей для белок-белковых взаимодействий . [5]
Последовательность и структура
[ редактировать ]
Лейциновая застежка-молния создается путем димеризации двух специфических мономеров альфа-спирали , связанных с ДНК. Лейциновая застежка образуется в результате амфипатического взаимодействия между двумя доменами ZIP. Домен ZIP находится в альфа-спирали каждого мономера и содержит лейцины или лейциноподобные аминокислоты. Эти аминокислоты расположены в полипептидной последовательности каждого участка таким образом, что, когда последовательность свернута в трехмерную альфа-спираль, остатки лейцина выстраиваются на одной стороне спирали. Эта область альфа-спирали, содержащая выстраивающиеся лейцины, называется доменом ZIP, и лейцины из каждого домена ZIP могут слабо взаимодействовать с лейцинами из других доменов ZIP, обратимо удерживая их альфа-спирали вместе (димеризация). Когда эти альфа-спирали димеризуются, образуется застежка-молния. Гидрофобная сторона спирали образует димер сама с собой или с другой подобной спиралью , скрывая неполярные аминокислоты от растворителя . Гидрофильная сторона спирали взаимодействует с водой в растворителе.
Мотивы лейциновой молнии считаются подтипом спиральных спиралей , которые состоят из двух или более альфа-спиралей, которые намотаны друг на друга, образуя суперспираль . Спиральные спирали содержат повторы из 3 и 4 остатков, характер гидрофобности и состав остатков которых совместимы со структурой амфипатических альфа-спиралей. Чередующиеся элементы последовательности из трех и четырех остатков составляют гептадные повторы , в которых аминокислоты обозначены от a' до g'. [6] Хотя остатки в положениях a и d обычно гидрофобны и образуют зигзагообразный узор из бугорков и отверстий, которые сцепляются с аналогичным узором на другой цепи, образуя плотно прилегающее гидрофобное ядро, [7] остатки в положениях e и g представляют собой заряженные остатки, участвующие в электростатическом взаимодействии. [8]
В случае лейциновых застежек-молний лейцины преобладают в положении d гептадного повтора. Эти остатки упаковываются друг против друга каждый второй виток альфа-спирали, а гидрофобная область между двумя спиралями дополняется остатками в положениях а, которые также часто являются гидрофобными. Их называют спиральными спиралями, если не доказано, что они важны для функции белка. Если это так, то они аннотируются в подразделе «домен», которым будет домен bZIP. [9]
Два разных типа таких a-спиралей могут объединяться в пары, образуя гетеродимерную лейциновую застежку. С аполярными аминокислотными остатками в положении e или g гетеротетрамер, состоящий из двух разных лейциновых застежек, может быть создан in vitro, что означает, что общая гидрофобность поверхности взаимодействия и взаимодействие Ван-дер-Ваальса могут изменить организацию спиральных спиралей. и играют роль в образовании гетеродимера лейциновой молнии. [10]
Специфическое связывание между белками bZIP и ДНК
[ редактировать ]bZIP взаимодействует с ДНК через основные аминные остатки (см. основные аминокислоты в ( представленной таблице (сортировка по pH)) определенных аминокислот в «основном» домене, таких как лизин и аргинин . Эти основные остатки взаимодействуют в основных бороздка ДНК, образующая последовательность-специфические взаимодействия. Механизм регуляции транскрипции белками bZIP подробно изучен. Большинство белков bZIP проявляют высокую аффинность связывания с мотивами ACGT, к которым относятся CACGTG (G-бокс), GACGTC (C-бокс). , TACGTA (A-бокс), AACGTT (T-box) и мотив GCN4, а именно TGA(G/C)TCA. [2] [4] [11] Гетеродимеры bZIP существуют у множества эукариот и чаще встречаются у организмов с более высокой сложностью эволюции. [12] Гетеродимерные белки bZIP отличаются от гомодимерных bZIP и друг от друга аффинностью белок-белкового взаимодействия. [13] Эти гетеродимеры проявляют сложную специфичность связывания ДНК . В сочетании с другим партнером большинство пар bZIP связываются с последовательностями ДНК, которые предпочитает каждый отдельный партнер. В некоторых случаях димеризация разных партнеров bZIP может изменить последовательность ДНК, на которую нацелена пара, таким образом, который невозможно было предсказать на основе предпочтений каждого партнера в отдельности. Это предполагает, что, будучи гетеродимерами, транскрипционные факторы bZIP способны изменять свои предпочтения относительно того, на какое место в ДНК они нацелены. Способность домена bZIP образовывать димеры с разными партнерами значительно расширяет участки генома, с которыми могут связываться транскрипционные факторы bZIP и откуда они могут регулировать экспрессию генов. [13]
Небольшое количество факторов bZIP, таких как OsOBF1, также может распознавать палиндромные последовательности . [14] Однако остальные, включая LIP19, OsZIP-2a и OsZIP-2b, не связываются с последовательностями ДНК. Вместо этого эти белки bZIP образуют гетеродимеры с другими bZIP для регулирования транскрипционной активности . [14] [15]
Биология
[ редактировать ]Регуляторные белки лейциновой молнии включают c-fos и c-jun (фактор транскрипции AP1), важные регуляторы нормального развития. [16] а также члены семейства myc, включая myc , max и mxd1 . Если они перепроизводятся или мутируют в жизненно важной области, они могут вызвать рак . [16]
BZIP-содержащие транскрипционные факторы регулируют различные биологические процессы.
[ редактировать ]bZIP-содержащий белок, регулируемый интерлейкином 3 ядерного фактора ( NFIL3 ), является репрессором транскрипции, который играет множество ролей в регуляции различных биологических процессов. Белок NFIL3 содержит 462 аминокислоты, включая домен b-ZIP. N-концевая часть домена содержит основной мотив, который напрямую связывается с ДНК. С-концевая часть домена b-ZIP содержит амфипатическую область лейциновой застежки, которая опосредует гомо- и гетеродимеризацию.
Экспрессия гена Nfil3 меняется вместе с циркадным циклом , а NFIL3 как фактор репрессии регулирует циркадный ритм. NFIL3 конкурирует с белком, связывающим промотор альбумина D-сайта активатора транскрипции ( DBP ), за связывание с элементами D-бокса в ДНК, которые являются одним из консенсусных сайтов циркадных факторов транскрипции. DBP является еще одним белком bZIP и демонстрирует портфель уровней экспрессии, противоположный портфелю уровня экспрессии NFIL3. Когда уровень NFIL3 высок, гены, находящиеся под контролем элементов D-бокса, будут репрессированы. Сверхэкспрессия Nfil3 укорачивает циркадный цикл.
NFIL3 влияет на выживаемость клеток и участвует в онкогенезе. Показано, что NFIL3 является фактором выживания, который препятствует апоптотической гибели многих типов клеток и приводит к онкогенезу. Показано, что высокий уровень экспрессии NFIL3 связан с раком молочной железы. В раковых клетках NFIL3 связывается с деацетилазой гистонов 2 ( HDAC2 ) и подавляет проапоптотические гены, такие как член 10 суперсемейства лигандов фактора некроза опухоли ( TRAIL ) и член 6 суперсемейства рецепторов TNF (FAS), чтобы предотвратить апоптоз. NFIL3 также может препятствовать апоптозу в раковых клетках путем связывания с ДНК и блокировать доступ транскрипционного фактора Forkhead box O1 ( FOXO1 ) к генам гибели клеток, что подрывает клеточный цикл и способствует онкогенезу. При раке толстой кишки NFIL3 может также блокировать рекрутирование другого типа транскрипционных факторов — белков, богатых пролиновой кислотой (PAR).
NFIL3 действует как репрессор генов, связанных с регенерацией нейронов. Nfil3 экспрессируется в нейронных клетках, обладающих потенциалом регенерации, позволяющим держать рост клеток под контролем. Экспрессия Nfil3 индуцируется фосфорилированным белком, связывающим элемент ответа цАМФ ( CREB ), а белок NFIL3, в свою очередь, конкурирует за сайты связывания, общие с CREB и CCAAT/энхансер-связывающим белком ( CEBP ), который подавляет целевые гены CREB и CEBP для противодействия эффект передачи сигналов цАМФ. Между тем, NFIL3 связывается со своим собственным промотором, подавляя собственную экспрессию, создавая регуляцию регенерации нейронов по отрицательной обратной связи.
Также обнаружено, что NFIL3 важен в иммунологии. Он необходим для естественных клеток-киллеров и жизненно важен для развития и функционирования других иммунных клеток, включая, помимо прочего, противовоспалительный ответ в Т-хелперах , выработку IgE из В-клеток, созревание дендритных клеток CD8a и прайминг CD8+ Т. клетки. [17]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Глик Д.М. (1997). Глоссарий биохимии и молекулярной биологии . Портленд Пресс. ISBN 978-1-85578-088-0 . «ножницы для стрижки волос»
- ^ Перейти обратно: а б Ландшульц В.Х., Джонсон П.Ф., Макнайт С.Л. (июнь 1988 г.). «Лейциновая молния: гипотетическая структура, общая для нового класса ДНК-связывающих белков». Наука . 240 (4860): 1759–64. Бибкод : 1988Sci...240.1759L . дои : 10.1126/science.3289117 . ПМИД 3289117 . S2CID 42512 .
- ^ Винсон Ч.Р., Сиглер П.Б., Макнайт С.Л. (ноябрь 1989 г.). «Модель ножниц для распознавания ДНК семейством белков лейциновой молнии». Наука . 246 (4932): 911–6. Бибкод : 1989Sci...246..911V . дои : 10.1126/science.2683088 . ПМИД 2683088 .
- ^ Перейти обратно: а б Э. З.Г., Чжан Ю.П., Чжоу Дж.Х., Ван Л. (апрель 2014 г.). «Мини-обзор роли семейства генов bZIP в рисе» . Генетика и молекулярные исследования . 13 (2): 3025–36. doi : 10.4238/2014.16 апреля . ПМИД 24782137 .
- ^ Хакошима, Т. (2005). «Лейциновые молнии». Энциклопедия наук о жизни . дои : 10.1038/npg.els.0005049 . ISBN 0470016175 .
- ^ Ходжес Р.С., Содек Дж., Смилли Л.Б., Юрасек Л. (1973). «Тропомиозин: аминокислотная последовательность и спирально-спиральная структура». Симпозиумы Колд-Спринг-Харбор по количественной биологии . 37 : 299–310. дои : 10.1101/SQB.1973.037.01.040 . ISSN 0091-7451 .
- ^ Крик Ф.Х. (сентябрь 1953 г.). «Упаковка α-спиралей: простые спиральки» . Акта Кристаллографика . 10 (6 (8-9)): 689–97. дои : 10.1107/s0365110x53001964 .
- ^ Мейсон Дж. М., Арндт К. М. (февраль 2004 г.). «Спирально-спиральные домены: стабильность, специфичность и биологические последствия». ХимБиоХим . 5 (2): 170–6. дои : 10.1002/cbic.200300781 . ПМИД 14760737 . S2CID 39252601 .
- ^ Крылов Д., Винсон Ч.Р. (2001). «Лейциновая молния». Энциклопедия наук о жизни . дои : 10.1038/npg.els.0003001 . ISBN 0470016175 .
- ^ Дэн Ю, Лю Дж, Чжэн Ц, Ли Ц, Калленбах Н.Р., Лу М (сентябрь 2008 г.). «Гетероспецифичный тетрамер лейциновой молнии» . Химия и биология . 15 (9): 908–19. doi : 10.1016/j.chembiol.2008.07.008 . ПМК 7111190 . ПМИД 18804028 .
- ^ Ниджхаван А., Джайн М., Тьяги А.К., Хурана Дж.П. (февраль 2008 г.). «Геномное исследование и анализ экспрессии генов семейства основных факторов транскрипции лейциновой молнии в рисе» . Физиология растений . 146 (2): 333–50. дои : 10.1104/стр.107.112821 . ПМК 2245831 . ПМИД 18065552 .
- ^ Рейнке А.В., Бэк Дж., Ашенберг О., Китинг А.Е. (май 2013 г.). «Сети белок-белковых взаимодействий bZIP разнообразились за миллиард лет эволюции» . Наука . 340 (6133): 730–4. Бибкод : 2013Sci...340..730R . дои : 10.1126/science.1233465 . ПМЦ 4115154 . ПМИД 23661758 .
- ^ Перейти обратно: а б Родригес-Мартинес Х.А., Рейнке А.В., Бхимсария Д., Китинг А.Е., Ансари А.З. (февраль 2017 г.). «Комбинаторные димеры bZIP демонстрируют сложную структуру специфичности связывания ДНК» . электронная жизнь . 6 : е19272. doi : 10.7554/eLife.19272 . ПМК 5349851 . ПМИД 28186491 .
- ^ Перейти обратно: а б Симидзу Х., Сато К., Берберих Т., Миядзаки А., Одзаки Р., Имаи Р., Кусано Т. (октябрь 2005 г.). «LIP19, белок лейциновой молнии основной области, представляет собой Fos-подобный молекулярный переключатель в передаче сигналов холода у растений риса» . Физиология растений и клеток . 46 (10): 1623–34. дои : 10.1093/pcp/pci178 . ПМИД 16051676 .
- ^ Нантель А., Кватрано Р.С. (декабрь 1996 г.). «Характеристика трех основных факторов рисовой / лейциновой молнии, включая два ингибитора ДНК-связывающей активности EmBP-1» . Журнал биологической химии . 271 (49): 31296–305. дои : 10.1074/jbc.271.49.31296 . ПМИД 8940135 .
- ^ Перейти обратно: а б Карран, Том; Франца, Б.Роберт (ноябрь 1988 г.). «Фос и Джун: Соединение AP-1» . Клетка . 55 (3): 395–397. дои : 10.1016/0092-8674(88)90024-4 . ISSN 0092-8674 . ПМИД 3141060 . S2CID 5068895 .
- ^ Кенири, Меган; Дэрт, Роберт К.; Персанс, Майкл; Парсонс, Рамон (30 июня 2014 г.). «Новые рубежи транскрипционного фактора NFIL3 bZIP при раке, обмене веществ и не только» . Открытия . 2 (2): е15. дои : 10.15190/д.2014.7 . ПМЦ 4629104 . ПМИД 26539561 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Лейцин + молнии в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)