✖


Jump to content

Естественная клетка-киллер

Не путать с Т-клетками-естественными киллерами .
Естественная клетка-киллер
Естественная клетка-киллер человека, цветная сканирующая электронная микрофотография
Подробности
Система Иммунная система
Функция Цитотоксический лимфоцит
Идентификаторы
МеШ D007694
ФМА 63147
Анатомические термины микроанатомии

Естественные клетки-киллеры , также известные как NK-клетки или большие гранулярные лимфоциты ( LGL ), представляют собой тип цитотоксических лимфоцитов, имеющих решающее значение для врожденной иммунной системы . Они принадлежат к быстро расширяющемуся семейству известных врожденных лимфоидных клеток (ILC) и составляют 5–20% всех циркулирующих лимфоцитов у человека. [1] Роль NK-клеток аналогична роли цитотоксических Т-клеток позвоночных в адаптивном иммунном ответе . NK-клетки обеспечивают быстрый ответ на инфицированные вирусом клетки, стрессированные клетки, опухолевые клетки и другие внутриклеточные патогены на основе сигналов от нескольких активирующих и ингибирующих рецепторов. Большинство иммунных клеток обнаруживают антиген, представленный в главном комплексе гистосовместимости I (MHC-I) на поверхности инфицированных клеток, но NK-клетки могут распознавать и убивать подвергшиеся стрессу клетки в отсутствие антител и MHC, что обеспечивает гораздо более быструю иммунную реакцию. Их назвали «естественными киллерами» из-за того, что они не требуют активации для уничтожения клеток, у которых отсутствуют «собственные» маркеры MHC класса I. [2] Эта роль особенно важна, поскольку вредные клетки, в которых отсутствуют маркеры MHC I, не могут быть обнаружены и уничтожены другими иммунными клетками, такими как клетки Т-лимфоцитов.

NK-клетки можно идентифицировать по наличию CD56 и отсутствию CD3 (CD56 + , CD3 − ). [3] NK-клетки дифференцируются от CD127 + общий врожденный лимфоидный предшественник, [4] который находится ниже общего лимфоидного предшественника , из которого В- и Т-лимфоциты . также происходят [4] [5] Известно, что NK-клетки дифференцируются и созревают в костном мозге , лимфатических узлах , селезенке , миндалинах и тимусе , где они затем попадают в кровообращение. [6] NK-клетки отличаются от естественных Т-киллерных Т-клеток (NKT) фенотипически, по происхождению и соответствующим эффекторным функциям; часто активность NKT-клеток способствует активности NK-клеток путем секреции гамма-интерферона . В отличие от NKT-клеток, NK-клетки не экспрессируют рецепторы Т-клеточных антигенов (TCR) или пан-Т-маркеры CD3 или поверхностные иммуноглобулины (Ig) рецепторы В-клеток , но они обычно экспрессируют поверхностные маркеры CD16 (FcγRIII) и CD57 у людей. NK1.1 или NK1.2 у C57BL/6 мышей . Маркер клеточной поверхности NKp46 на данный момент представляет собой еще один предпочтительный маркер NK-клеток, который экспрессируется как у людей, так и у нескольких линий мышей (включая мышей BALB/c ) и у трех распространенных видов обезьян. [7] [8]

Помимо врожденного иммунитета , как активирующие, так и ингибирующие рецепторы NK-клеток играют важную функциональную роль в аутотолерантности и поддержании активности NK-клеток. NK-клетки также играют роль в адаптивном иммунном ответе : [9] многочисленные эксперименты продемонстрировали их способность легко приспосабливаться к непосредственной окружающей среде и формировать антиген-специфическую иммунологическую память , необходимую для ответа на вторичные инфекции тем же антигеном. [10] Роль NK-клеток как во врожденном, так и в адаптивном иммунном ответе становится все более важной в исследованиях, использующих активность NK-клеток в качестве потенциальной терапии рака и терапии ВИЧ. [11] [12]

Ранняя история

[ редактировать ]

В ранних экспериментах по клеточно-опосредованной цитотоксичности против опухолевых клеток-мишеней, как у больных раком, так и на животных моделях, исследователи последовательно наблюдали то, что было названо «естественной» реактивностью; то есть определенная популяция клеток, по-видимому, была способна разрушать опухолевые клетки, не будучи предварительно сенсибилизированными к ним. Первое опубликованное исследование, подтверждающее, что необработанные лимфоидные клетки способны обеспечивать естественный иммунитет к опухолям, было проведено доктором Генри Смитом из Медицинской школы Университета Лидса в 1966 году. [13] что привело к выводу, что «этот феномен, по-видимому, является выражением защитных механизмов против роста опухоли, присутствующих у нормальных мышей». Другие исследователи также делали подобные наблюдения, но, поскольку эти открытия не соответствовали установленной в то время модели, многие первоначально считали эти наблюдения артефактами. [14]

К 1973 году «естественная убийственная» активность была установлена ​​у широкого круга видов, и было постулировано существование отдельной линии клеток, обладающих этой способностью. Открытие того, что за «естественную» или спонтанную цитотоксичность отвечает уникальный тип лимфоцитов, было сделано в начале 1970-х годов докторантом Рольфом Кисслингом и научным сотрудником Хью Проссом на мышах. [15] а также Хью Просс и докторант Микаэль Джондал на человеке. [16] [17] Работа на мышах и людях проводилась под руководством профессоров Евы Кляйн и Ханса Вигзелля соответственно из Каролинского института в Стокгольме. Исследование Кисслинга касалось хорошо изученной способности Т-лимфоцитов атаковать опухолевые клетки, против которых они были ранее иммунизированы. Просс и Джондал изучали клеточно-опосредованную цитотоксичность в нормальной человеческой крови и влияние удаления различных клеток, несущих рецепторы, на эту цитотоксичность. Позже в том же году Рональд Херберман опубликовал аналогичные данные относительно уникальной природы эффекторных клеток мыши. [18] Данные о людях были подтверждены по большей части West et al. [19] с использованием аналогичных методик и той же линии клеток-мишеней эритролейкемии, K562 . K562 очень чувствителен к лизису NK-клетками человека, и на протяжении десятилетий K562 51 Анализ высвобождения хрома стал наиболее часто используемым анализом для определения функциональной активности NK человека. [20] Его почти повсеместное использование означает, что экспериментальные данные можно легко сравнивать в разных лабораториях по всему миру.

С помощью центрифугирования с прерывистой плотностью, а затем и моноклональных антител , естественная способность уничтожения была сопоставлена ​​с подмножеством крупных гранулярных лимфоцитов, известных сегодня как NK-клетки. Демонстрация того, что за активность NK человека ответственны крупные гранулярные лимфоциты, изолированные в градиенте плотности, сделанная Тимоненом и Саксела в 1980 году, [21] Это был первый случай, когда NK-клетки были визуализированы под микроскопом, и это стало крупным прорывом в этой области.

Типы

[ редактировать ]

NK-клетки можно классифицировать как CD56. яркий или CD56 тусклый . [22] [23] [3] CD56 яркий NK-клетки подобны Т-хелперным клеткам в проявлении своего влияния путем высвобождения цитокинов . [23] CD56 яркий NK-клетки составляют большинство NK-клеток и обнаруживаются в костном мозге, вторичной лимфоидной ткани, печени и коже. [3] CD56 яркий NK-клетки характеризуются преимущественным уничтожением высокопролиферативных клеток. [24] и, таким образом, может играть иммунорегуляторную роль. CD56 тусклый NK-клетки преимущественно обнаруживаются в периферической крови . [3] и характеризуются способностью убивать клетки. [23] CD56 тусклый NK-клетки всегда являются CD16- положительными (CD16 является ключевым медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности или ADCC). [23] CD56 яркий может перейти в CD56 тусклый приобретя CD16. [3]

NK-клетки могут уничтожать инфицированные вирусом клетки посредством CD16-опосредованного ADCC. [25] У всех пациентов с коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19) наблюдается истощение CD56. яркий NK-клетки, но CD56 тусклый истощается только у пациентов с тяжелой формой COVID-19. [25]

Рецепторы

[ редактировать ]
Лиганд HLA для KIR

Рецепторы NK-клеток также можно дифференцировать по функциям. Природные рецепторы цитотоксичности напрямую индуцируют апоптоз (гибель клеток) после связывания с лигандом Fas , что прямо указывает на инфицирование клетки. MHC-независимые рецепторы (описанные выше) используют альтернативный путь для индукции апоптоза в инфицированных клетках. Активация естественных клеток-киллеров определяется балансом ингибирующей и активирующей стимуляции рецепторов. Например, если передача сигналов ингибирующего рецептора более выражена, активность NK-клеток будет ингибироваться; аналогично, если активирующий сигнал является доминантным, произойдет активация NK-клеток. [26]

Белковая структура NKG2D

Типы рецепторов NK-клеток (с ингибирующими, а также некоторыми активирующими членами) различаются по структуре, ниже приведены несколько примеров:

Белковая структура NKp44

Активация рецепторов

[ редактировать ]
  • Ly49 (гомодимеры), относительно древние рецепторы семейства лектинов C-типа , имеют мультигенное присутствие у мышей, в то время как у людей есть только один псевдогенный Ly49, рецептор для классических (полиморфных) MHC I. молекул
  • NCR (естественные рецепторы цитотоксичности), трансмембранные белки 1-го типа суперсемейства иммуноглобулинов, при стимуляции опосредуют уничтожение NK и высвобождение IFNγ . Они связывают вирусные лиганды, такие как гемагглютинины и гемагглютининнейраминидазы, некоторые бактериальные лиганды и клеточные лиганды, связанные с ростом опухоли, такие как PCNA .
  • CD16 (FcγIIIA) играет роль в антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности ; в частности, они связывают иммуноглобулин G.
  • TLR – Toll-подобные рецепторы – это рецепторы, принадлежащие к группе рецепторов распознавания образов (PRR) , которые типичны для клеток врожденного иммунитета , но экспрессируются также на NK-клетках. Они распознают PAMP (молекулярные паттерны, связанные с патогенами) и DAMP (молекулярные паттерны, связанные с повреждением) в качестве своих лигандов. Эти рецепторы имеют решающее значение для индукции иммунного ответа . Индукция TLR усиливает иммунный ответ, способствуя выработке воспалительных цитокинов и хемокинов и в конечном итоге приводит к активации эффекторных функций NK-клеток. [27] Таким образом, NK-клетки напрямую реагируют на присутствие патогенов в окружающей среде. Помимо TLR-10, NK-клетки экспрессируют весь человеческий TLR, хотя и на разных уровнях. NK-клетки экспрессируют высокие уровни TLR-1 , умеренные уровни TLR-2 , TLR-3 , TLR-5 и TLR-6 , ​​низкие уровни TLR-4 , TLR-8 и TLR-9 и очень низкие уровни TLR-. 7 . [28] Рецепторы TLR конституционально экспрессируются независимо от состояния их активации и взаимодействуют с цитокинами и хемокинами при активации естественных клеток-киллеров. [29] Эти рецепторы экспрессируются внеклеточно на поверхности клеток или эндосомально внутри эндосом . За исключением TLR-3 и TLR-4, все TLR передают сигнал через адаптерный белок MyD88, что в конечном итоге приводит главным образом к активации NF-κB . Сигналы TLR-3 через адаптерный белок TRIF и TLR-4 могут переключаться между передачей сигналов через MyD88 и TRIF соответственно. Индукция разных TLR приводит к четкой активации функций NK-клеток. [30]

Тормозные рецепторы

[ редактировать ]
  • Иммуноглобулиноподобные рецепторы киллер-клеток (KIR) принадлежат к мультигенному семейству недавно появившихся Ig-подобных рецепторов внеклеточных доменов; они присутствуют у приматов, кроме человека, и являются основными рецепторами как для классического MHC I ( HLA-A , HLA-B , HLA-C ), так и для неклассического Mamu-G ( HLA-G ) у приматов. Некоторые KIR специфичны для определенных подтипов HLA. Большинство KIR являются тормозными и доминантными. Обычные клетки экспрессируют MHC класса 1, поэтому распознаются рецепторами KIR, и уничтожение NK-клеток ингибируется. [6]
  • CD94/NKG2 (гетеродимеры), рецептор семейства лектинов C-типа, консервативен как у грызунов, так и у приматов и идентифицирует неклассические (также неполиморфные) молекулы MHC I, такие как HLA-E . Экспрессия HLA-E на клеточной поверхности зависит от присутствия нонамерного пептидного эпитопа, полученного из сигнальной последовательности классических молекул MHC класса I, который генерируется в результате последовательного действия сигнальной пептидной пептидазы и протеасомы . Хотя и косвенно, это способ оценить уровень классических (полиморфных) молекул HLA.
  • ILT или LIR (иммуноглобулинподобный рецептор) – недавно обнаруженные члены семейства рецепторов Ig.
  • Ly49 (гомодимеры) имеет как активирующую, так и ингибирующую изоформы. Они весьма полиморфны на популяционном уровне; хотя они структурно не связаны с KIR, они являются функциональными гомологами KIR у мышей, включая характер экспрессии. Ly49 являются рецепторами классических (полиморфных) молекул MHC I.

Функция

[ редактировать ]

Апоптоз клеток, опосредованный цитолитическими гранулами

[ редактировать ]

NK-клетки цитотоксичны ; небольшие гранулы в их цитоплазме содержат такие белки, как перфорин и протеазы, известные как гранзимы . При высвобождении в непосредственной близости от клетки, предназначенной для уничтожения, перфорин образует поры в клеточной мембране клетки-мишени, создавая водный канал, через который могут проникать гранзимы и связанные с ними молекулы, вызывая либо апоптоз , либо осмотический лизис клеток. Различие между апоптозом и лизисом клеток важно в иммунологии : лизис инфицированной вирусом клетки потенциально может высвободить вирионы , тогда как апоптоз приводит к разрушению вируса внутри. α-дефенсины , антимикробные молекулы, также секретируются NK-клетками и непосредственно убивают бактерии, разрушая их клеточные стенки аналогично нейтрофилам . [6]

Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (ADCC)

[ редактировать ]

Инфицированные клетки обычно опсонизируются антителами для обнаружения иммунными клетками. Антитела, которые связываются с антигенами, могут распознаваться рецепторами FcγRIII ( CD16 ), экспрессируемыми на NK-клетках, что приводит к активации NK, высвобождению цитолитических гранул и последующему апоптозу клеток . Это основной механизм уничтожения некоторых моноклональных антител, таких как ритуксимаб (Ритуксан) , офатумумаб (Аззера) и других. Вклад антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности в уничтожение опухолевых клеток можно измерить с помощью специального теста, в котором используется NK-92 , иммортализованная линия NK-подобных клеток, лицензированная для NantKwest, Inc .: реакция клеток NK-92 , которая трансфицированные высокоаффинным рецептором Fc, сравниваются с NK-92 «дикого типа», который не экспрессирует рецептор Fc. [31]

Цитокин-индуцированная активация NK и цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL)

[ редактировать ]

Цитокины играют решающую роль в активации NK-клеток. Поскольку это стрессовые молекулы, высвобождаемые клетками при вирусной инфекции, они служат сигналом NK-клетке о присутствии вирусных патогенов в пораженной области. Цитокины, участвующие в активации NK, включают IL-12 , IL-15 , IL-18 , IL-2 и CCL5 . NK-клетки активируются в ответ на интерфероны или цитокины, полученные из макрофагов. Они служат для сдерживания вирусных инфекций, в то время как адаптивный иммунный ответ генерирует антигенспецифические цитотоксические Т-клетки , которые могут уничтожить инфекцию. NK-клетки контролируют вирусные инфекции, секретируя IFNγ и TNFα . IFNγ активирует макрофаги для фагоцитоза и лизиса, а TNFα способствует прямому уничтожению опухолевых клеток NK. Пациенты с дефицитом NK-клеток оказываются очень восприимчивыми к ранним стадиям герпесвирусной инфекции. [Необходима ссылка]

Отсутствие гипотезы «я»

[ редактировать ]
Схематическая диаграмма, показывающая взаимодополняющую активность цитотоксических Т-клеток и NK-клеток.

Чтобы NK-клетки могли защитить организм от вирусов и других патогенов , им необходимы механизмы, позволяющие определить, инфицирована клетка или нет. Точные механизмы остаются предметом текущего исследования, но считается, что здесь задействовано признание состояния «изменённой личности». Для контроля своей цитотоксической активности NK-клетки обладают двумя типами поверхностных рецепторов : активирующими рецепторами и ингибирующими рецепторами, включая иммуноглобулиноподобные рецепторы клеток-киллеров . Большинство из этих рецепторов не уникальны для NK-клеток и могут Т-клеток также присутствовать в некоторых подпопуляциях .

Ингибирующие рецепторы распознают MHC класса I аллели , что может объяснить, почему NK-клетки преимущественно убивают клетки, которые обладают низким уровнем молекул MHC класса I. Этот режим взаимодействия NK-клеток с мишенью известен как «распознавание недостающего себя» — термин, придуманный Класом Кярре и его коллегами в конце 90-х годов. Молекулы MHC класса I являются основным механизмом, с помощью которого клетки отображают вирусные или опухолевые антигены цитотоксическим Т-клеткам. Общая эволюционная адаптация к этому наблюдается как у внутриклеточных микробов , так и у опухолей: хроническое подавление молекул MHC I, которое делает пораженные клетки невидимыми для Т-клеток, позволяя им уклоняться от Т-клеточного иммунитета. NK-клетки, по-видимому, развились как эволюционный ответ на эту адаптацию (потеря MHC устраняет действие CD4/CD8, поэтому для выполнения этой функции возникла другая иммунная клетка). [32]

Наблюдение за опухолевыми клетками

[ редактировать ]

Естественные клетки-киллеры часто лишены антигенспецифических рецепторов на клеточной поверхности, поэтому они являются частью врожденного иммунитета, т.е. способны реагировать немедленно, без предварительного воздействия патогена. Как у мышей, так и у людей можно увидеть, что NK играют роль в иммунонадзоре за опухолью, непосредственно вызывая гибель опухолевых клеток (NK действуют как цитолитические эффекторные лимфоциты), даже в отсутствие молекул поверхностной адгезии и антигенных пептидов. Эта роль NK-клеток имеет решающее значение для успеха иммунитета, особенно потому, что Т-клетки не способны распознавать патогены в отсутствие поверхностных антигенов. [2] Обнаружение опухолевых клеток приводит к активации NK-клеток и последующему производству и высвобождению цитокинов.

Если опухолевые клетки не вызывают воспаления, они также будут считаться самостоятельными и не будут вызывать Т-клеточный ответ. Ряд цитокинов продуцируется NK, включая фактор некроза опухоли α ( TNFα ), IFNγ и интерлейкин ( IL-10 ). TNFα и IL-10 действуют как провоспалительные и иммуносупрессоры соответственно. Активация NK-клеток и последующее производство цитолитических эффекторных клеток воздействует на макрофаги , дендритные клетки и нейтрофилы , что впоследствии обеспечивает антигенспецифические реакции Т- и В-клеток. Вместо действия через антигенспецифические рецепторы лизис опухолевых клеток NK-клетками опосредуется альтернативными рецепторами, включая NKG2D , NKp44, NKp46, NKp30 и DNAM. [26] NKG2D представляет собой с дисульфидной связью гомодимер , который распознает ряд лигандов, включая ULBP и MICA , которые обычно экспрессируются на опухолевых клетках. Роль интерфейса дендритная клетка-NK-клетка в иммунобиологии была изучена и определена как решающая для понимания сложной иммунной системы. [ нужна ссылка ]

NK-клетки, наряду с макрофагами и некоторыми другими типами клеток, экспрессируют молекулу рецептора Fc (FcR) (FC-gamma-RIII = CD16), активирующий биохимический рецептор , который связывает Fc- часть антител класса IgG . Это позволяет NK-клеткам воздействовать на клетки, против которых возник гуморальный ответ , и лизировать клетки посредством антителозависимой цитотоксичности (ADCC). Этот ответ зависит от сродства рецептора Fc, экспрессируемого на NK-клетках, которые могут иметь высокое, среднее и низкое сродство к Fc-части антитела. Это сродство определяется аминокислотой в положении 158 белка, которой может быть фенилаланин (аллель F) или валин (аллель V). Лица с высоким сродством к FcRgammRIII (аллель 158 V/V) лучше реагируют на терапию антителами. Это было показано для пациентов с лимфомой, получивших антитело Ритуксан. Пациенты, экспрессирующие аллель 158 V/V, имели лучший противоопухолевый ответ. Только 15–25% населения экспрессируют аллель 158 V/V. Чтобы определить вклад моноклональных антител в ADCC, клетки NK-92 («чистая» линия NK-клеток) были трансфицированы геном высокоаффинного FcR.

Очистка стареющих клеток

[ редактировать ]

Естественные клетки-киллеры (NK-клетки) и макрофаги играют важную роль в очистке стареющих клеток . [33] Естественные клетки-киллеры непосредственно убивают стареющие клетки и производят цитокины , которые активируют макрофаги, удаляющие стареющие клетки. [33]

Естественные клетки-киллеры могут использовать рецепторы NKG2D для обнаружения стареющих клеток и убивать эти клетки с помощью перфорина белка , образующего поры цитолитического . [34] Цитотоксические Т-лимфоциты CD8+ также используют рецепторы NKG2D для обнаружения стареющих клеток и способствуют уничтожению, подобно NK-клеткам. [34] Например, у пациентов с болезнью Паркинсона уровни естественных клеток-киллеров повышены, поскольку они разрушают агрегаты альфа-синуклеина, разрушают стареющие нейроны и ослабляют нейровоспаление лейкоцитами в центральной нервной системе. [35]

Адаптивные особенности NK-клеток — «подобные памяти», «адаптивные» и NK-клетки памяти.

[ редактировать ]
Основная статья: Адаптивные NK-клетки

Способность генерировать клетки памяти после первичной инфекции и последующая быстрая иммунная активация и ответ на последующие инфекции тем же антигеном имеют основополагающее значение для роли, которую Т- и В-клетки играют в адаптивном иммунном ответе. На протяжении многих лет NK-клетки считались частью врожденной иммунной системы. Однако в последнее время появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что NK-клетки могут проявлять некоторые особенности, которые обычно приписывают адаптивным иммунным клеткам (например, реакции Т-клеток), такие как динамическое расширение и сокращение подмножеств, увеличение продолжительности жизни и форму иммунологической памяти, характеризующуюся более мощным действием. ответ на вторичное введение того же антигена. [36] [37] На мышах большая часть исследований проводилась с мышиным цитомегаловирусом (MCMV) и на моделях реакций гаптеновой гиперчувствительности. В частности, в модели MCMV были обнаружены защитные функции памяти NK-клеток, индуцированных MCMV. [38] и было показано, что прямое узнавание MCMV-лиганда m157 рецептором Ly49 имеет решающее значение для генерации адаптивных ответов NK-клеток. [38] У людей большинство исследований было сосредоточено на расширении подмножества NK-клеток, несущих активирующий рецептор NKG2C ( KLRC2 ). Такие расширения наблюдались в первую очередь в ответ на цитомегаловирус человека (ЦМВИ). [39] но также и при других инфекциях, включая хантавирус , вирус Чикунгунья , ВИЧ или вирусный гепатит . Однако независимо от того, вызывают ли эти вирусные инфекции экспансию адаптивных NKG2C+ NK-клеток или другие инфекции приводят к повторной активации латентного ЦМВ (как предполагается при гепатите [40] ), остается областью исследования. Примечательно, что недавние исследования показывают, что адаптивные NK-клетки могут использовать активирующий рецептор NKG2C ( KLRC2 ) для прямого связывания с пептидными антигенами, происходящими от цитомегаловируса человека , и реагировать на распознавание пептида активацией, экспансией и дифференцировкой. [41] механизм ответа на вирусные инфекции, который ранее был известен только для Т-клеток адаптивной иммунной системы .

Функция NK-клеток во время беременности

[ редактировать ]

Поскольку в большинстве случаев беременность происходит у двух родителей, ткани которых не совпадают, успешная беременность иммунной системы матери требует подавления . Считается, что NK-клетки являются важным типом клеток в этом процессе. [42] Эти клетки известны как « NK-клетки матки » (uNK-клетки) и отличаются от периферических NK-клеток. Они в CD56. яркий Субпопуляция NK-клеток, мощная в секреции цитокинов, но с низкой цитотоксической способностью и относительно подобная периферическому CD56. яркий NK-клетки с немного другим профилем рецепторов. [42] Эти uNK-клетки являются наиболее распространенными лейкоцитами, присутствующими внутриутробно на ранних сроках беременности, составляя около 70% лейкоцитов здесь, но вопрос о том, откуда они происходят, остается спорным. [43]

Эти NK-клетки обладают способностью вызывать клеточную цитотоксичность in vitro , но на более низком уровне, чем периферические NK-клетки, несмотря на содержание перфорина . [44] Отсутствие цитотоксичности in vivo может быть связано с наличием лигандов их ингибирующих рецепторов. трофобласта Клетки подавляют HLA-A и HLA-B , чтобы защититься от гибели, опосредованной цитотоксическими Т-клетками . Обычно это запускает NK-клетки из-за отсутствия самораспознавания; однако эти клетки выживают. Считается, что избирательное удержание HLA-E (который является лигандом для ингибирующего рецептора NKG2A NK-клеток ) и HLA-G (который является лигандом для ингибирующего рецептора NK-клеток KIR2DL4 ) трофобластом защищает его от гибели, опосредованной NK-клетками. [42]

NK-клетки матки не показали существенных различий у женщин с привычным выкидышем по сравнению с контрольной группой. Однако более высокий процент периферических NK-клеток наблюдается у женщин с привычным выкидышем, чем в контрольных группах. [45]

NK-клетки секретируют высокий уровень цитокинов, которые помогают опосредовать их функцию. NK-клетки взаимодействуют с HLA-C для производства цитокинов, необходимых для пролиферации трофобласта. Некоторые важные цитокины, которые они секретируют, включают , среди прочего, TNF-α , IL-10 , IFN-γ , GM-CSF и TGF-β . [42] Например, IFN-γ расширяет и истончает стенки материнских спиральных артерий , чтобы улучшить приток крови к месту имплантации. [46]

Уклонение NK-клеток опухолевыми клетками

[ редактировать ]

Отбрасывая растворимые лиганды-ловушки NKG2D , опухолевые клетки могут избежать иммунных ответов. Эти растворимые лиганды NKG2D связываются с рецепторами NKG2D NK-клеток, активируя ложный NK-ответ и, следовательно, создавая конкуренцию за рецепторный сайт. [2] Этот метод уклонения встречается при раке простаты . Кроме того, опухоли рака простаты могут уклоняться от распознавания клеток CD8 из-за их способности подавлять экспрессию молекул MHC класса 1. Этот пример уклонения от иммунитета фактически подчеркивает важность NK-клеток в надзоре за опухолью и ответной реакции, поскольку клетки CD8, следовательно, могут действовать на опухолевые клетки только в ответ на инициируемую NK выработку цитокинов (адаптивный иммунный ответ). [47]

Избыточное количество NK-клеток

[ редактировать ]

Экспериментальное лечение NK-клетками привело к чрезмерному производству цитокинов и даже к септическому шоку . Истощение воспалительного цитокина гамма-интерферона обратило эффект вспять. [ нужна ссылка ]

Приложения

[ редактировать ]

Противораковая терапия

[ редактировать ]

Сообщалось, что инфильтрирующие опухоль NK-клетки играют решающую роль в стимулировании лекарственно-индуцированной гибели клеток при тройном негативном раке молочной железы у человека. [48] Поскольку NK-клетки распознают клетки-мишени, когда они экспрессируют чужеродные антигены HLA (но не собственные), инфузия аутологичных (собственных пациентов) NK-клеток не показала каких-либо противоопухолевых эффектов. Вместо этого исследователи работают над использованием аллогенных клеток из периферической крови, что требует удаления всех Т-клеток перед инфузией пациентам, чтобы исключить риск реакции «трансплантат против хозяина» , которая может быть фатальной. Этого можно добиться с помощью иммуномагнитной колонки (CliniMACS). Кроме того, из-за ограниченного количества NK-клеток в крови (только 10% лимфоцитов являются NK-клетками) их количество необходимо увеличивать в культуре. Это может занять несколько недель, а результат зависит от донора.

CAR-NK-клетки

[ редактировать ]

Химерные антигенные рецепторы (CAR) представляют собой генетически модифицированные рецепторы, нацеленные на антигены клеточной поверхности , которые обеспечивают ценный подход к повышению эффективности эффекторных клеток. CAR индуцируют высокоаффинное связывание эффекторных клеток, несущих эти рецепторы , с клетками, экспрессирующими целевой антиген, тем самым снижая порог клеточной активации и индуцируя эффекторные функции. [49]

CAR Т-клетки в настоящее время являются довольно известным методом клеточной терапии . Однако более широкое использование ограничено несколькими фундаментальными проблемами: высокая стоимость терапии CAR Т-клетками, обусловленная необходимостью генерировать специфические CAR Т-клетки для каждого пациента; необходимость использования только аутологичных Т-клеток из-за высокого риска РТПХ при использовании аллогенных Т-клеток; невозможность реинфузии Т-клеток CAR, если у пациента наблюдается рецидив или наблюдается низкая выживаемость Т-клеток CAR; CAR T-терапия также обладает высокой токсичностью, главным образом из-за продукции IFN-γ и последующей индукции CRS ( синдрома высвобождения цитокинов ) и/или нейротоксичности . [50]

Использование CAR NK-клеток не ограничивается необходимостью создания специфичных для пациента клеток, и в то же время РТПХ не вызывается NK-клетками, что устраняет необходимость в аутологичных клетках. [51] Токсические эффекты терапии CAR T, такие как CSR, при использовании CAR NK-клеток не наблюдались. Таким образом, NK-клетки считаются интересным готовым продуктом. По сравнению с CAR T-клетками, CAR NK-клетки сохраняют неизмененную экспрессию рецепторов, активирующих NK-клетки. Таким образом, NK-клетки распознают и убивают опухолевые клетки, даже если из-за стратегии ухода от опухоли в опухолевых клетках экспрессия лиганда рецептора CAR подавляется. [50]

NK-клетки, полученные из пуповинной крови, использовались для создания NK-клеток CAR.CD19. Эти клетки способны самостоятельно продуцировать цитокин IL-15 , тем самым усиливая аутокринную/паракринную экспрессию и персистенцию in vivo . Введение этих модифицированных NK-клеток не связано с развитием CSR, нейротоксичности или РТПХ. [49]

Продукт FT596 является первым готовым, универсальным и аллогенным клеточным продуктом CAR NK, полученным из ИПСК, который разрешен для использования в клинических исследованиях в США. [52] Он состоит из анти-CD19 CAR, оптимизированного для NK-клеток, с трансмембранным доменом для рецептора активации NKG2D , костимулирующим доменом 2B4 и сигнальным доменом CD3ζ. Были добавлены два дополнительных ключевых компонента: 1) высокоаффинный нерасщепляемый Fc-рецептор CD16 (hnCD16), который обеспечивает нацеливание на опухоль и усиление антителозависимой цитотоксичности клеток без негативной регуляции, в сочетании с 2) терапевтическим моноклональным антителом, нацеленным на опухолевые клетки и слитый белок рецептора IL-15/IL-15 (IL-15RF), способствующий цитокин-независимой персистенции. [53]

клетки NK-92

[ редактировать ]

Более эффективный способ получить большое количество NK-клеток — это размножить NK-92 , линию NK-клеток, обладающую всеми характеристиками высокоактивных клеток естественных киллеров крови (NK), но с гораздо более широкой и более высокой цитотоксичностью. Клетки NK-92 непрерывно растут в культуре и могут быть размножены до количества клинического уровня в мешках или биореакторах. [54] Клинические исследования показали, что клетки NK-92 безопасны и проявляют противоопухолевую активность у пациентов с раком легких или поджелудочной железы, меланомой и лимфомой. [55] [56] Если клетки NK-92 происходят от пациента с лимфомой, их необходимо облучить перед инфузией. [57] [58] Однако предпринимаются попытки сконструировать клетки так, чтобы исключить необходимость облучения. Облученные клетки сохраняют полную цитотоксичность. NK-92 являются аллогенными (от донора, отличного от реципиента), но в клинических исследованиях не было показано, что они вызывают значительную реакцию хозяина. [59] [60]

В немодифицированных клетках NK-92 отсутствует CD-16, что делает их неспособными проявлять антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC); однако клетки были сконструированы так, чтобы экспрессировать Fc-рецептор с высоким сродством (CD16A, 158V), генетически связанный с IL-2, который связан с эндоплазматическим ретикулумом (ER). [61] [62] Эти клетки NK-92 с высоким сродством могут выполнять ADCC и имеют значительно расширенную терапевтическую ценность. [63] [64] [65] [66]

Клетки NK-92 также были созданы для экспрессии химерных антигенных рецепторов (CAR) с использованием подхода, аналогичного тому, который используется для Т-клеток. Примером этого является клетка, полученная из NK-92, сконструированная как с CD16, так и с CAR против PD-L1; в настоящее время находится в клинической разработке по онкологическим показаниям. [67] [68] [69] Был создан вариант NK-92 клинического уровня, который экспрессирует CAR для HER2 (ErbB2). [70] и находится в клиническом исследовании у пациентов с HER2-положительной глиобластомой . [71] Было создано несколько других клонов клинического уровня, экспрессирующих CAR для PD-L1, CD19, HER-2 и EGFR. [72] [64] Высокоаффинные NK-клетки, нацеленные на PD-L1, были назначены ряду пациентов с солидными опухолями в рамках исследования фазы I/II, которое находится в стадии реализации. [73]

Слитый белок NKG2D-Fc

[ редактировать ]

В исследовании, проведенном в Бостонской детской больнице при координации с Институтом рака Даны-Фарбера , в котором мыши с ослабленным иммунитетом заразились лимфомами в результате инфекции EBV , NK-активирующий рецептор, называемый NKG2D, был слит со стимулирующей частью Fc антитела EBV. Слияние NKG2D-Fc оказалось способным замедлять рост опухоли и продлевать выживаемость реципиентов. В модели трансплантации лимфом, питаемых LMP1, слияние NKG2D-Fc оказалось способным снижать рост опухоли и продлевать выживаемость реципиентов.

При лимфоме Ходжкина, при которой злокачественные клетки Ходжкина-Рида-Штернберга обычно имеют дефицит HLA класса I, уклонение от иммунитета частично опосредовано перекосом в сторону истощенного фенотипа NK-клеток PD-1hi, и реактивация этих NK-клеток, по-видимому, является одним из них. механизм действия, вызванный блокадой контрольно-пропускных пунктов. [74]

лиганды TLR

[ редактировать ]

Передача сигналов через TLR может эффективно активировать эффекторные функции NK-клеток in vitro и in vivo . Лиганды TLR потенциально способны усиливать эффекторные функции NK-клеток во время противоопухолевой иммунотерапии NK-клеток . [28]

Трастузумаб представляет собой моноклональное против HER2 антитело , которое используется для лечения HER2+ рака молочной железы . [75] NK-клетки являются важной частью терапевтического эффекта трастзумаба, поскольку NK-клетки распознают раковые клетки, покрытые антителами, что индуцирует реакцию ADCC (антителозависимая клеточная цитотоксичность). Лиганд TLR применяется в дополнение к трастузумабу как средство для усиления его эффекта. Полисахарид крестин , экстрагированный из Trametes versicolor , является мощным лигандом TLR-2 и таким образом активирует NK-клетки, индуцирует выработку IFNg и усиливает ADCC, вызванную распознаванием клеток, покрытых трастузумабом. [76]

Стимуляция TLR-7 индуцирует экспрессию IFN типа I и других провоспалительных цитокинов, таких как IL-1b , IL-6 и IL-12 . Мышам, страдающим лимфомой RMA-S, чувствительной к NK-клеткам, вводили молекулу SC1. SC1 является новым низкомолекулярным агонистом TLR-7, и его повторное введение, как сообщается, активирует NK-клетки TLR-7- и IFN-зависимым образом, тем самым обращая вспять анергию NK-клеток , что в конечном итоге приводит к лизису опухоли. [77]

VTX-2337 является селективным агонистом TLR-8 и вместе с моноклональным антителом цетуксимабом использовался в качестве потенциальной терапии для лечения рецидивирующего или метастатического SCCHN . Результаты показали, что NK-клетки стали более реактивными к лечению антителом цетуксимаба после предварительного лечения VTX-2337. Это указывает на то, что стимуляция TLR-8 и последующая активация воспаления усиливают CD-16 опосредованную реакцию ADCC у пациентов, получающих антитела к цетуксимабу . [78]

NK-клетки играют роль в контроле инфекции ВИЧ-1 . TLR являются мощными усилителями врожденного противовирусного иммунитета и потенциально могут обратить вспять латентный период ВИЧ-1. Инкубация мононуклеарных клеток периферической крови с новым мощным TLR-9 лигандом MGN1703 привела к усилению эффекторных функций NK-клеток, тем самым значительно ингибируя распространение ВИЧ-1 в культуре аутологичных CD4+ Т-клеток . Стимуляция TLR-9 в NK-клетках вызывала сильный противовирусный врожденный иммунный ответ, увеличение транскрипции ВИЧ-1 (что указывает на обратную латентность вируса), а также усиливало опосредованное NK-клетками подавление инфекций ВИЧ-1 у аутологичные CD4+ Т-клетки. [79]

Новые выводы

[ редактировать ]

Врожденная устойчивость к ВИЧ

[ редактировать ]

Недавние исследования показывают, что специфические взаимодействия генов KIR-MHC класса I могут контролировать врожденную генетическую устойчивость к определенным вирусным инфекциям, включая ВИЧ и последующее развитие СПИДа . [6] Было обнаружено, что определенные аллотипы HLA определяют прогрессирование ВИЧ в СПИД; примером являются аллели HLA-B57 и HLA-B27 , которые, как было обнаружено, замедляют переход от ВИЧ к СПИДу. Это очевидно, поскольку у пациентов, экспрессирующих эти аллели HLA, наблюдаются более низкие вирусные нагрузки и более постепенное снижение уровня CD4. + Количество Т- клеток. Несмотря на обширные исследования и собранные данные по измерению генетической корреляции аллелей HLA и аллотипов KIR, до сих пор не сделан однозначный вывод относительно того, какая комбинация обеспечивает снижение восприимчивости к ВИЧ и СПИДу.

NK-клетки могут оказывать иммунное давление на ВИЧ, что ранее было описано только для Т-клеток и антител. [80] ВИЧ мутирует, чтобы избежать обнаружения NK-клеток. [80]

Тканевые NK-клетки

[ редактировать ]

Большая часть наших текущих знаний получена в результате исследований NK-клеток селезенки мыши и периферической крови человека. Однако в последние годы были описаны популяции NK-клеток, резидентных в тканях. [81] [82] Эти тканерезидентные NK-клетки имеют транскрипционное сходство с тканерезидентными Т-клетками памяти, описанными ранее. Однако тканерезидентные NK-клетки не обязательно имеют фенотип памяти, и фактически большинство тканерезидентных NK-клеток функционально незрелы. [83] Эти специализированные субпопуляции NK-клеток могут играть роль в гомеостазе органов. Например, NK-клетки обогащены в печени человека специфическим фенотипом и принимают участие в контроле фиброза печени. [84] [85] Тканевые NK-клетки также были идентифицированы в таких местах, как костный мозг, селезенка, а в последнее время — в легких, кишечнике и лимфатических узлах. В этих местах резидентные в тканях NK-клетки могут выступать в качестве резервуара для поддержания незрелых NK-клеток у человека на протяжении всей жизни. [83]

Адаптивные NK-клетки против мишеней лейкемии

[ редактировать ]

Естественные клетки-киллеры исследуются в качестве нового метода лечения пациентов с острым миелолейкозом (ОМЛ), а NK-клетки, индуцированные цитокинами и напоминающие память, показали многообещающую способность повышать противолейкемическую функциональность. [86] Было показано, что этот тип NK-клеток усиливает выработку интерферона-γ и цитотоксичность в отношении клеточных линий лейкемии и первичных бластов ОМЛ у пациентов. [86] Во время клинического исследования фазы 1 у пяти из девяти пациентов наблюдался клинический ответ на лечение, а у четырех пациентов наблюдалась полная ремиссия, что позволяет предположить, что эти NK-клетки имеют большой потенциал в качестве успешного метода трансляционной иммунотерапии для пациентов с ОМЛ в будущем. [86]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перера Моллигода Арахчиге AS (апрель 2021 г.). «Человеческие NK-клетки: от развития к эффекторным функциям» . Врожденный иммунитет . 27 (3): 212–229. дои : 10.1177/17534259211001512 . ПМК   8054151 . ПМИД   33761782 .
  2. ^ Перейти обратно: а б с Вивье Э., Раулет Д.Х., Моретта А., Калиджури М.А., Зитвогель Л., Ланье Л.Л. и др. (январь 2011 г.). «Врожденный или адаптивный иммунитет? На примере естественных клеток-киллеров» . Наука . 331 (6013): 44–49. Бибкод : 2011Sci...331...44V . дои : 10.1126/science.1198687 . ПМК   3089969 . ПМИД   21212348 .
  3. ^ Перейти обратно: а б с д и Пфефферле А., Джейкобс Б., Харун-Искьердо А., Квеберг Л., Сольберг Э., Мальмберг К.Дж. (2020). «Расшифровка гомеостаза естественных клеток-киллеров» . Границы в иммунологии . 11 : 812. дои : 10.3389/fimmu.2020.00812 . ПМЦ   7235169 . ПМИД   32477340 .
  4. ^ Перейти обратно: а б Канслер Э.Р., Ли МО (июль 2019 г.). «Врожденные лимфоциты: происхождение, локализация и время дифференцировки» . Клеточная и молекулярная иммунология . 16 (7): 627–633. дои : 10.1038/s41423-019-0211-7 . ПМК   6804950 . ПМИД   30804475 .
  5. ^ Харли С., Кэм М., Кэй Дж., Бхандула А. (январь 2018 г.). «Развитие и дифференцировка ранних врожденных лимфоидных предшественников» . Журнал экспериментальной медицины . 215 (1): 249–262. дои : 10.1084/jem.20170832 . ПМЦ   5748853 . ПМИД   29183988 .
  6. ^ Перейти обратно: а б с д Яннелло А., Деббеше О., Самарани С., Ахмад А. (июль 2008 г.). «Противовирусные реакции NK-клеток при ВИЧ-инфекции: I. Гены рецепторов NK-клеток как детерминанты устойчивости ВИЧ и развития СПИДа». Журнал биологии лейкоцитов . 84 (1): 1–26. CiteSeerX   10.1.1.619.9639 . дои : 10.1189/jlb.0907650 . ПМИД   18388298 . S2CID   26975415 .
  7. ^ Уолцер Т., Блери М., Шайкс Дж., Фузери Н., Чассон Л., Роббинс С.Х. и др. (февраль 2007 г.). «Идентификация, активация и селективная абляция in vivo NK-клеток мыши посредством NKp46» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (9): 3384–3389. Бибкод : 2007PNAS..104.3384W . дои : 10.1073/pnas.0609692104 . ПМК   1805551 . ПМИД   17360655 .
  8. ^ Сивори С., Витале М., Морелли Л., Сансеверино Л., Аугульяро Р., Боттино С. и др. (октябрь 1997 г.). «p46, новая поверхностная молекула, специфичная для естественных клеток-киллеров, которая опосредует активацию клеток» . Журнал экспериментальной медицины . 186 (7): 1129–1136. дои : 10.1084/jem.186.7.1129 . ПМК   2211712 . ПМИД   9314561 .
  9. ^ Арина А., Мурильо О., Дуброт Дж., Аспиликуэта А., Альфаро С., Перес-Грасиа Х.Л. и др. (май 2007 г.). «Клеточные связи естественных киллерных лимфоцитов в иммунологии и иммунотерапии рака». Экспертное мнение о биологической терапии . 7 (5): 599–615. дои : 10.1517/14712598.7.5.599 . ПМИД   17477799 . S2CID   43003664 .
  10. ^ Ватцл С (2014). Как запустить киллер: модуляция реактивности естественных клеток-киллеров на многих уровнях . Достижения иммунологии. Том. 124. стр. 137–70. дои : 10.1016/B978-0-12-800147-9.00005-4 . ISBN  9780128001479 . ПМИД   25175775 .
  11. ^ Перера Моллигода Араччиге, Арош С (25 марта 2022 г.). «Терапия ВИЧ-инфекции на основе NK-клеток: исследование текущих достижений и будущих возможностей» . Журнал биологии лейкоцитов . 111 (4): 921–931. дои : 10.1002/JLB.5RU0821-412RR . ISSN   0741-5400 .
  12. ^ Араччиге, Арош С. Перера Моллигода (2021). «Универсальный клеточный подход CAR-NK для искоренения ВИЧ» . AIMS Аллергия и иммунология . 5 (3): 192–194. дои : 10.3934/Аллергия.2021015 . ISSN   2575-615X .
  13. ^ Смит HJ (декабрь 1966 г.). «Антигенность канцерогенных и спонтанных опухолей у инбредных мышей» . Британский журнал рака . 20 (4): 831–837. дои : 10.1038/bjc.1966.95 . ПМК   2008147 . ПМИД   5964614 .
  14. ^ Олдхэм РК (1983). «Естественные клетки-киллеры: артефакт в реальность: одиссея в биологии». Обзоры рака и метастазов . 2 (4): 323–336. дои : 10.1007/BF00048565 . ПМИД   6375859 . S2CID   11301147 .
  15. ^ Кисслинг Р., Кляйн Э., Просс Х., Вигцелл Х. (февраль 1975 г.). « Натуральные» клетки-киллеры у мышей. II. Цитотоксические клетки со специфичностью к клеткам лейкемии Молони мыши. Характеристики клеток-киллеров». Европейский журнал иммунологии . 5 (2): 117–121. дои : 10.1002/eji.1830050209 . ПМИД   1086218 . S2CID   2389610 .
  16. ^ Просс Х.Ф., Джондал М. (август 1975 г.). «Цитотоксические лимфоциты нормальных доноров. Функциональный маркер не-Т-лимфоцитов человека» . Клиническая и экспериментальная иммунология . 21 (2): 226–235. ПМЦ   1538269 . ПМИД   810282 .
  17. ^ Джондал М., Просс Х. (апрель 1975 г.). «Поверхностные маркеры В- и Т-лимфоцитов человека. VI. Цитотоксичность в отношении клеточных линий как функциональный маркер субпопуляций лимфоцитов». Международный журнал рака . 15 (4): 596–605. дои : 10.1002/ijc.2910150409 . ПМИД   806545 . S2CID   30612835 .
  18. ^ Херберман Р.Б., Нанн М.Э., Холден Х.Т., Лаврин Д.Х. (август 1975 г.). «Естественная цитотоксическая реактивность лимфоидных клеток мыши против сингенных и аллогенных опухолей. II. Характеристика эффекторных клеток». Международный журнал рака . 16 (2): 230–239. дои : 10.1002/ijc.2910160205 . ПМИД   1080480 . S2CID   24410880 .
  19. ^ Уэст WH, Кэннон ГБ, Кей Х.Д., Боннар Г.Д., Херберман Р.Б. (январь 1977 г.). «Естественная цитотоксическая реактивность лимфоцитов человека против линии миелоидных клеток: характеристика эффекторных клеток». Журнал иммунологии . 118 (1): 355–361. дои : 10.4049/jimmunol.118.1.355 . ПМИД   299761 . S2CID   42635604 .
  20. ^ Просс Х.Ф., Бейнс М.Г., Рубин П., Шрагге П., Паттерсон М.С. (январь 1981 г.). «Спонтанная цитотоксичность, опосредованная лимфоцитами человека, против опухолевых клеток-мишеней. IX. Количественное определение активности естественных клеток-киллеров». Журнал клинической иммунологии . 1 (1): 51–63. дои : 10.1007/BF00915477 . ПМИД   7334070 . S2CID   24437710 .
  21. ^ Тимонен Т, Саксела Э (1980). «Выделение NK-клеток человека центрифугированием в градиенте плотности». Журнал иммунологических методов . 36 (3–4): 285–291. дои : 10.1016/0022-1759(80)90133-7 . ПМИД   7430655 .
  22. ^ Хашеми Э., Маларканнан С. (июнь 2020 г.). «Тканерезидентные NK-клетки: развитие, созревание и клиническая значимость» . Раки . 12 (6): 1553. doi : 10.3390/cancers12061553 . ПМЦ   7352973 . ПМИД   32545516 .
  23. ^ Перейти обратно: а б с д У С.Ю., Фу Т., Цзян Ю.З., Шао З.М. (август 2020 г.). «Естественные клетки-киллеры в биологии и терапии рака» . Молекулярный рак . 19 (1): 120. дои : 10.1186/s12943-020-01238-x . ПМЦ   7409673 . ПМИД   32762681 .
  24. ^ Ли, Мерседе; Белл, Чарльз Дж. М.; Рубио Гарсиа, Аркадио (2023). «Натуральные киллеры CD56bright преимущественно убивают пролиферирующие CD4+ Т-клетки» . Открытие иммунологии : kyad012. дои : 10.1093/discim/kyad012 .
  25. ^ Перейти обратно: а б Маркет М., Ангка Л., Мартель А.Б., Бастин Д., Олануби О., Теннакун Г. и др. (2020). «Сглаживание кривой COVID-19 с помощью иммунотерапии на основе натуральных клеток-киллеров» . Границы в иммунологии . 11 : 1512. дои : 10.3389/fimmu.2020.01512 . ПМЦ   7324763 . ПМИД   32655581 .
  26. ^ Перейти обратно: а б Терунума Х., Дэн Х., Деван З., Фудзимото С., Ямамото Н. (2008). «Потенциальная роль NK-клеток в индукции иммунных ответов: значение иммунотерапии на основе NK-клеток при раке и вирусных инфекциях». Международные обзоры иммунологии . 27 (3): 93–110. дои : 10.1080/08830180801911743 . ПМИД   18437601 . S2CID   27557213 .
  27. ^ Мальдонадо-Берналь К, Санчес-Эррера Д (15 января 2020 г.). «Толл-подобные рецепторы и естественные клетки-киллеры» . В Резаи Н. (ред.). Толл-подобные рецепторы . ИнтехОпен. doi : 10.5772/intechopen.86393 . ISBN  978-1-78984-523-5 . S2CID   191147609 . Проверено 15 июня 2023 г.
  28. ^ Перейти обратно: а б Но JY, Юн С.Р., Ким ТД, Чхве И, Чон Х (2020). «Толл-подобные рецепторы в естественных клетках-киллерах и их применение для иммунотерапии» . Журнал иммунологических исследований . 2020 : 2045860. дои : 10.1155/2020/2045860 . ПМК   7199539 . ПМИД   32377528 .
  29. ^ Сивори С., Карломаньо С., Пеше С., Моретта А., Витале М., Марсенаро Е. (2014). «TLR/NCR/KIR: какой использовать и когда?» . Границы в иммунологии . 5 : 105. дои : 10.3389/fimmu.2014.00105 . ПМЦ   3958761 . ПМИД   24678311 .
  30. ^ Патель Х, Шоу С.Г., Ши-Вэнь Х, Абрахам Д., Бейкер Д.М., Цуй Дж.К. (2012). «Толл-подобные рецепторы при ишемии и их потенциальная роль в патофизиологии повреждения мышц при критической ишемии конечностей» . Кардиологические исследования и практика . 2012 : 121237. дои : 10.1155/2012/121237 . ПМК   3290818 . ПМИД   22454775 .
  31. ^ Смит М.Дж., Хаякава Ю., Такеда К., Ягита Х. (ноябрь 2002 г.). «Новые аспекты наблюдения за естественными клетками-киллерами и терапии рака». Обзоры природы. Рак . 2 (11): 850–861. дои : 10.1038/nrc928 . ПМИД   12415255 . S2CID   1430364 .
  32. ^ Лодоен М.Б., Ланье Л.Л. (январь 2005 г.). «Вирусная модуляция иммунитета NK-клеток». Обзоры природы. Микробиология . 3 (1): 59–69. дои : 10.1038/nrmicro1066 . PMID   15608700 . S2CID   16655783 .
  33. ^ Перейти обратно: а б Антонангели Ф, Зингони А, Сориани А, Сантони А (июнь 2019 г.). «Стареющие клетки: жизнь или смерть — это вопрос NK-клеток». Журнал биологии лейкоцитов . 105 (6): 1275–1283. дои : 10.1002/JLB.MR0718-299R . ПМИД   30811627 . S2CID   73469394 .
  34. ^ Перейти обратно: а б Прата Л.Г., Овсянникова И.Г., Чкония Т., Киркланд Дж.Л. (декабрь 2018 г.). «Очистка стареющих клеток иммунной системой: новые терапевтические возможности» . Семинары по иммунологии . 40 : 101275. doi : 10.1016/j.smim.2019.04.003 . ПМК   7061456 . ПМИД   31088710 .
  35. ^ Эрлз Р.Х., Ли Дж.К. (сентябрь 2020 г.). «Роль естественных клеток-киллеров в болезни Паркинсона» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 52 (9): 1517–1525. дои : 10.1038/s12276-020-00505-7 . ПМК   8080760 . ПМИД   32973221 .
  36. ^ Рёлле А., Поллманн Дж., Червенка А. (сентябрь 2013 г.). «Память об инфекциях: новая роль естественных клеток-киллеров» . ПЛОС Патогены . 9 (9): e1003548. дои : 10.1371/journal.ppat.1003548 . ПМЦ   3784484 . ПМИД   24086127 .
  37. ^ Пызик М., Видаль С.М. (2009). «Естественные клетки-киллеры: NK-клетки бродят по переулку памяти» . Иммунология и клеточная биология . 87 (4): 261–263. дои : 10.1038/icb.2009.10 . ПМИД   19290015 . S2CID   42943696 .
  38. ^ Перейти обратно: а б Сан Дж.К., Бейлке Дж.Н., Ланье Л.Л. (январь 2009 г.). «Адаптивные иммунные особенности естественных клеток-киллеров» . Природа . 457 (7229): 557–561. Бибкод : 2009Natur.457..557S . дои : 10.1038/nature07665 . ПМЦ   2674434 . ПМИД   19136945 .
  39. ^ Гума М., Ангуло А., Вильчес С., Гомес-Лозано Н., Малатс Н., Лопес-Ботет М. (декабрь 2004 г.). «Отпечаток цитомегаловирусной инфекции человека на репертуаре рецепторов NK-клеток» . Кровь . 104 (12): 3664–3671. дои : 10.1182/кровь-2004-05-2058 . ПМИД   15304389 .
  40. ^ Мэлоун Д.Ф., Люнеманн С., Хенгст Дж., Юнггрен Х.Г., Маннс М.П., ​​Сандберг Дж.К. и др. (2017). «Управляемое цитомегаловирусом адаптивное размножение естественных клеток-киллеров не подвержено влиянию одновременных инфекций, вызванных вирусом хронического гепатита» . Границы в иммунологии . 8 (8): 525. дои : 10.3389/fimmu.2017.00525 . ПМЦ   5421146 . ПМИД   28533779 .
  41. ^ Хаммер К., Рюкерт Т., Борст Э.М., Данст Дж., Хаубнер А., Дурек П. и др. (май 2018 г.). «Пептид-специфическое распознавание штаммов цитомегаловируса человека контролирует адаптивные естественные клетки-киллеры». Природная иммунология . 19 (5): 453–463. дои : 10.1038/s41590-018-0082-6 . ПМИД   29632329 . S2CID   4718187 .
  42. ^ Перейти обратно: а б с д Лэш Дж.Э., Робсон С.С., Балмер Дж.Н. (март 2010 г.). «Обзор: Функциональная роль естественных клеток-киллеров матки (UNK) в децидуальной оболочке ранней беременности человека». Плацента . 31 (Дополнение): S87–S92. дои : 10.1016/j.placenta.2009.12.022 . ПМИД   20061017 .
  43. ^ Балмер Дж.Н., Уильямс П.Дж., Лэш Дж.Е. (2010). «Иммунные клетки плацентарного ложа» . Международный журнал биологии развития . 54 (2–3): 281–294. дои : 10.1387/ijdb.082763jb . ПМИД   19876837 .
  44. ^ Копкоу Х.Д., Аллан Д.С., Чен X, Рыбалов Б., Андзельм М.М., Ге Б., Строминджер Дж.Л. (октябрь 2005 г.). «Децидуальные NK-клетки человека образуют незрелые активирующие синапсы и не являются цитотоксичными» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (43): 15563–15568. Бибкод : 2005PNAS..10215563K . дои : 10.1073/pnas.0507835102 . ПМК   1266146 . ПМИД   16230631 .
  45. ^ Сешадри С., Сункара С.К. (2013). «Естественные клетки-киллеры при женском бесплодии и привычном выкидыше: систематический обзор и метаанализ» . Обновление репродукции человека . 20 (3): 429–438. дои : 10.1093/humupd/dmt056 . ПМИД   24285824 .
  46. ^ Ашкар А.А., Ди Санто Дж.П., Крой Б.А. (июль 2000 г.). «Интерферон гамма способствует инициированию сосудистой модификации матки, целостности децидуальной ткани и созреванию естественных клеток-киллеров матки во время нормальной мышиной беременности» . Журнал экспериментальной медицины . 192 (2): 259–270. дои : 10.1084/jem.192.2.259 . ПМК   2193246 . ПМИД   10899912 .
  47. ^ О'Лири Дж.Г., Гударзи М., Дрейтон Д.Л., фон Андриан У.Х. (май 2006 г.). «Независимый от Т- и В-клеток адаптивный иммунитет, опосредованный естественными клетками-киллерами». Природная иммунология . 7 (5): 507–516. дои : 10.1038/ni1332 . ПМИД   16617337 . S2CID   1459858 .
  48. ^ Смолли М., Натараджан С.К., Мондал Дж., Бест Д., Голдман Д., Шантаппа Б. и др. (декабрь 2020 г.). «Наноинженерное разрушение белка теплового шока 90 направлено на лекарственно-индуцированную устойчивость и снимает подавление естественных клеток-киллеров при раке молочной железы» . Исследования рака . 80 (23): 5355–5366. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-19-4036 . ПМЦ   7718318 . ПМИД   33077554 .
  49. ^ Перейти обратно: а б Сивори С., Пенде Д., Кватрини Л., Пьетра Г., Делла Кьеза М., Вакка П. и др. (август 2021 г.). «NK-клетки и ILC в иммунотерапии опухолей». Молекулярные аспекты медицины . 80 : 100870. дои : 10.1016/j.mam.2020.100870 . hdl : 11573/1480427 . ПМИД   32800530 . S2CID   221143327 .
  50. ^ Перейти обратно: а б Сивори С., Меацца Р., Кинтарелли С., Карломаньо С., Делла Кьеза М., Фалько М. и др. (октябрь 2019 г.). «Иммунотерапия NK-клеток при гематологических злокачественных новообразованиях» . Журнал клинической медицины . 8 (10): 1702. doi : 10.3390/jcm8101702 . ПМК   6832127 . ПМИД   31623224 .
  51. ^ Дахер М., Резвани К. (апрель 2018 г.). «Натуральные клетки-киллеры следующего поколения для иммунотерапии рака: перспективы генной инженерии» . Современное мнение в иммунологии . 51 : 146–153. дои : 10.1016/j.coi.2018.03.013 . ПМК   6140331 . ПМИД   29605760 .
  52. ^ Гудридж Дж.П., Махмуд С., Чжу Х., Гайдарова С., Блюм Р., Бьёрдал Р. и др. (13.11.2019). «FT596: трансляция первых в своем роде готовых клеток CAR-NK, нацеленных на мультиантигены, с инженерной устойчивостью для лечения B-клеточных злокачественных новообразований» . Кровь . 134 (Supplement_1): 301. doi : 10.1182/blood-2019-129319 . ISSN   0006-4971 . S2CID   209578805 .
  53. ^ Бачанова В., Кайси З., Льюис Д., Маакарон Дж.Е., Джанакирам М., Барц А. и др. (05.11.2020). «Начальная клиническая активность FT596, первого в своем классе, готового к использованию мультиантигенного таргетного средства, полученного из ИПСК CD19 CAR NK-клеточной терапии при рецидивирующей/рефрактерной B-клеточной лимфоме» . Кровь . 136 (Дополнение 1): 8. doi : 10.1182/blood-2020-141606 . ISSN   0006-4971 . S2CID   228912346 .
  54. ^ Гонг Дж.Х., Маки Г., Клингеманн Х.Г. (апрель 1994 г.). «Характеристика линии клеток человека (NK-92) с фенотипическими и функциональными характеристиками активированных естественных клеток-киллеров». Лейкемия. 8 (4): 652–8. ПМИД 8152260.
  55. ^ Арай С., Мигер Р., Сверинген М., Мьинт Х., Рич Э., Мартинсон Дж., Клингеманн Х. (2008). «Инфузия аллогенной клеточной линии NK-92 пациентам с распространенным почечно-клеточным раком или меланомой: исследование I фазы». Цитотерапия . 10 (6): 625–632. дои : 10.1080/14653240802301872 . ПМИД   18836917 .
  56. ^ Тонн Т., Беккер С., Эссер Р., Швабе Д., Зейфрид Э. (август 2001 г.). «Клеточная иммунотерапия злокачественных новообразований с использованием клональной линии естественных киллеров NK-92». Журнал гематотерапии и исследований стволовых клеток . 10 (4): 535–544. дои : 10.1089/15258160152509145 . ПМИД   11522236 .
  57. ^ Маки Г., Клингеманн Х.Г., Мартинсон Дж.А., Тэм Ю.К. (июнь 2001 г.). «Факторы, регулирующие цитотоксическую активность линии естественных клеток-киллеров человека NK-92». Журнал гематотерапии и исследований стволовых клеток . 10 (3): 369–383. дои : 10.1089/152581601750288975 . ПМИД   11454312 .
  58. ^ Наваррете-Гальван Л., Гульельмо М., Круз Амайя Дж., Смит-Гаген Дж., Ломбарди В.К., Мерика Р., Худиг Д. (апрель 2022 г.). «Оптимизация серийных убийц NK-92: гамма-облучение, лигирование CD95/Fas и атака NK или LAK ограничивают цитотоксическую эффективность» . Журнал трансляционной медицины . 20 (1): 151. дои : 10.1186/s12967-022-03350-6 . ПМЦ   8976335 . ПМИД   35366943 .
  59. ^ Уильямс Б.А., Лоу А.Д., Рути Б., ДенХолландер Н., Гупта В., Ван XH и др. (октябрь 2017 г.). «Испытание I фазы клеток NK-92 при рефрактерных гематологических злокачественных новообразованиях, рецидивирующих после трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток, демонстрирует безопасность и доказательства эффективности» . Онкотаргет . 8 (51): 89256–89268. дои : 10.18632/oncotarget.19204 . ПМЦ   5687687 . ПМИД   29179517 .
  60. ^ Тонн Т., Швабе Д., Клингеманн Х.Г., Беккер С., Эссер Р., Кёль У. и др. (декабрь 2013 г.). «Лечение больных раком на поздних стадиях с использованием линии естественных клеток-киллеров NK-92». Цитотерапия . 15 (12): 1563–1570. дои : 10.1016/j.jcyt.2013.06.017 . ПМИД   24094496 .
  61. ^ Йохемс С., Ходж Дж.В., Фантини М., Фуджи Р., Мориллон Ю.М., Грейнер Дж.В. и др. (декабрь 2016 г.). «Линия NK-клеток (haNK), экспрессирующая высокие уровни гранзима и созданная для экспрессии аллели CD16 с высоким сродством» . Онкотаргет . 7 (52): 86359–86373. дои : 10.18632/oncotarget.13411 . ПМЦ   5341330 . ПМИД   27861156 . S2CID   3464303 .
  62. ^ Снайдер К.М., Халлсик Р., Мишра Х.К., Мендес Д.К., Ли Ю., Рогич А. и др. (2018). «Экспрессия рекомбинантного высокоаффинного Fc-рецептора IgG с помощью сконструированных NK-клеток в качестве стыковочной платформы для терапевтических моноклональных антител, нацеленных на раковые клетки» . Границы в иммунологии . 9 : 2873. дои : 10.3389/fimmu.2018.02873 . ПМК   6291448 . ПМИД   30574146 .
  63. ^ Клингеманн Х. «Разработанные готовые линии NK-клеток для таргетной иммунотерапии рака». Frontiers in Cancer Immunotherapy, NYAS, 26–27 апреля 2018 г., www.nyas.org/Immunotherapy2018.
  64. ^ Перейти обратно: а б Буассель Л., Бетанкур-Буассель М., Лу В., Краузе Д.С., Ван Эттен Р.А., Вельс В.С., Клингеманн Х. (октябрь 2013 г.). «Перенацеливание на клетки NK-92 с помощью CD19- и CD20-специфичных химерных антигенных рецепторов выгодно отличается от антителозависимой клеточной цитотоксичности» . Онкоиммунология . 2 (10): е26527. дои : 10.4161/onci.26527 . ПМЦ   3881109 . ПМИД   24404423 .
  65. ^ «Стратегии нацеливания на NK-клетки вступают в свои права» . 16 апреля 2021 г.
  66. ^ Фабиан К.П., Ходж Дж.В. (декабрь 2021 г.). «Новая роль готовых инженерных естественных клеток-киллеров в таргетной иммунотерапии рака» . Молекулярная терапия онколитики . 23 : 266–276. дои : 10.1016/j.omto.2021.10.001 . ПМЦ   8560822 . ПМИД   34761106 . S2CID   239089319 .
  67. ^ «Открытое исследование фазы 1 PD-L1 t-haNK у субъектов с местно-распространенным или метастатическим солидным раком» . 9 мая 2022 г.
  68. ^ Роббинс Ю., Грин С., Фридман Дж., Клавихо П.Е., Ван Вэс С., Фабиан К.П. и др. (июль 2020 г.). «Контроль опухоли посредством нацеливания на PD-L1 с помощью NK-клеток, модифицированных химерным антигенным рецептором» . электронная жизнь . 9 . дои : 10.7554/eLife.54854 . ПМК   7340502 . ПМИД   32633234 .
  69. ^ Фабиан К.П., Пэджет М.Р., Донахью Р.Н., Солочински К., Роббинс Ю., Аллен К.Т. и др. (май 2020 г.). «PD-L1, нацеленный на высокоаффинные NK-клетки (t-haNK), индуцирует прямые противоопухолевые эффекты и нацелен на супрессивные популяции MDSC» . Журнал иммунотерапии рака . 8 (1): e000450. doi : 10.1136/jitc-2019-000450 . ПМЦ   7247398 . ПМИД   32439799 .
  70. ^ Чжан С., Бургер М.С., Дженневейн Л., Генслер С., Шёнфельд К., Зейнер П. и др. (май 2016 г.). «ErbB2/HER2-специфичные NK-клетки для таргетной терапии глиобластомы» . Журнал Национального института рака . 108 (5). дои : 10.1093/jnci/djv375 . ПМИД   26640245 .
  71. ^ Бургер М.С., Чжан С., Хартер П.Н., Романски А., Штрасхаймер Ф., Сенфт С. и др. (2019). «Созданные CAR NK-клетки для лечения глиобластомы: превращение врожденных эффекторов в точные инструменты для иммунотерапии рака» . Границы в иммунологии . 10 : 2683. дои : 10.3389/fimmu.2019.02683 . ПМК   6868035 . ПМИД   31798595 .
  72. ^ Романски А., Ухерек С., Баг Г., Зейфрид Е., Клингеманн Х., Вельс В.С. и др. (июль 2016 г.). «Сконструированные CD19-CAR NK-92-клетки достаточны для преодоления устойчивости NK-клеток при B-клеточных злокачественных новообразованиях» . Журнал клеточной и молекулярной медицины . 20 (7): 1287–1294. дои : 10.1111/jcmm.12810 . ПМЦ   4929308 . ПМИД   27008316 .
  73. ^ «ImmunityBio объявляет об исследовании под руководством НИЗ, подтверждающем, что терапия PD-L1 T-haNK преодолевает бегство Т-клеток при множественных типах резистентных опухолей» . 22 марта 2021 г.
  74. ^ Вари Ф., Арпон Д., Кин С., Герцберг М.С., Талауликар Д., Джейн С. и др. (апрель 2018 г.). «Уклонение от иммунитета посредством PD-1/PD-L1 на NK-клетках и моноцитах/макрофагах более выражено при лимфоме Ходжкина, чем при DLBCL» . Кровь . 131 (16): 1809–1819. дои : 10.1182/blood-2017-07-796342 . ПМЦ   5922274 . ПМИД   29449276 .
  75. ^ Басельга Дж., Перес Э.А., Пиенковски Т., Белл Р. (1 сентября 2006 г.). «Адъювантный трастузумаб: важная веха в лечении HER-2-положительного раннего рака молочной железы» . Онколог . 11 (Приложение 1): 4–12. doi : 10.1634/теонколог.11-90001-4 . ПМИД   16971734 .
  76. ^ Лу Х., Ян Й., Гад Э., Инацука С., Веннер К.А., Дисис М.Л., Стэндиш Л.Дж. (ноябрь 2011 г.). «Агонист TLR2 PSK активирует NK-клетки человека и усиливает противоопухолевый эффект терапии моноклональными антителами, нацеленными на HER2» . Клинические исследования рака . 17 (21): 6742–6753. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-11-1142 . ПМК   3206987 . ПМИД   21918170 .
  77. ^ Видеманн Г.М., Якоби С.Дж., Чалупка М., Крачан А., Хамм С., Штробль С. и др. (июль 2016 г.). «Новый агонист TLR7 обращает вспять анергию NK-клеток и излечивает мышей с лимфомой RMA-S» . Онкоиммунология . 5 (7): e1189051. дои : 10.1080/2162402X.2016.1189051 . ПМК   5006928 . ПМИД   27622045 .
  78. ^ Дитш Г.Н., Лу Х., Ян Й., Моришима С., Чоу Л.К., Дисис М.Л., Хершберг Р.М. (2016). «Координированная активация Toll-подобного рецептора 8 (TLR8) и NLRP3 агонистом TLR8, VTX-2337, вызывает активность опухолевых естественных клеток-киллеров» . ПЛОС ОДИН . 11 (2): e0148764. Бибкод : 2016PLoSO..1148764D . дои : 10.1371/journal.pone.0148764 . ПМЦ   4771163 . ПМИД   26928328 .
  79. ^ Офферсен Р., Ниссен С.К., Расмуссен Т.А., Остергаард Л., Дентон П.В., Согаард О.С., Толструп М. (май 2016 г.). «Новый агонист Toll-подобного рецептора 9, MGN1703, усиливает транскрипцию ВИЧ-1 и опосредованное NK-клетками ингибирование аутологичных CD4+ Т-клеток, инфицированных ВИЧ-1» . Журнал вирусологии . 90 (9): 4441–4453. дои : 10.1128/JVI.00222-16 . ПМЦ   4836316 . ПМИД   26889036 .
  80. ^ Перейти обратно: а б Альтер Г., Хекерман Д., Шнайдевинд А., Фадда Л., Кэди С.М., Карлсон Дж.М. и др. (август 2011 г.). «Адаптация ВИЧ-1 к иммунному давлению, опосредованному NK-клетками» . Природа . 476 (7358): 96–100. дои : 10.1038/nature10237 . ПМК   3194000 . ПМИД   21814282 .
  81. ^ Ёкояма В.М., Сойка Д.К., Пэн Х., Тянь З. (01.01.2013). «Тканевые естественные клетки-киллеры» . Симпозиумы Колд-Спринг-Харбор по количественной биологии . 78 : 149–156. дои : 10.1101/sqb.2013.78.020354 . ПМИД   24584057 .
  82. ^ Сойка Д.К., Плугастель-Дуглас Б., Ян Л., Пак-Виттель М.А., Артёмов М.Н., Иванова Ю. и др. (январь 2014 г.). «Тканерезидентные естественные киллеры (NK) клетки представляют собой клеточные линии, отличные от NK-клеток тимуса и обычных NK-клеток селезенки» . электронная жизнь . 3 : e01659. дои : 10.7554/elife.01659 . ПМЦ   3975579 . ПМИД   24714492 .
  83. ^ Перейти обратно: а б Догра П., Ранкан С., Ма В., Тот М., Сенда Т., Карпентер DJ и др. (февраль 2020 г.). «Тканевые детерминанты развития, функции и проживания NK-клеток человека» . Клетка . 180 (4): 749–763.e13. дои : 10.1016/j.cell.2020.01.022 . ПМК   7194029 . ПМИД   32059780 .
  84. ^ Хадспет К., Донадон М., Чимино М., Понтарини Е., Тенторио П., Прети М. и др. (январь 2016 г.). «Резидентные в печени человека CD56(яркие)/CD16(отрицательные) NK-клетки сохраняются в печеночных синусоидах за счет участия путей CCR5 и CXCR6» . Журнал аутоиммунитета . 66 : 40–50. дои : 10.1016/j.jaut.2015.08.011 . ПМЦ   4718768 . ПМИД   26330348 .
  85. ^ Фасбендер Ф., Видера А., Хенгстлер Дж.Г., Ватцл С. (2016). «Естественные клетки-киллеры и фиброз печени» . Границы в иммунологии . 7:19 . дои : 10.3389/fimmu.2016.00019 . ПМЦ   4731511 . ПМИД   26858722 .
  86. ^ Перейти обратно: а б с Роми Р., Розарио М., Берриен-Эллиотт М.М., Вагнер Дж.А., Джуэлл Б.А., Шаппе Т. и др. (сентябрь 2016 г.). «Цитокин-индуцированные естественные клетки-киллеры, подобные памяти, проявляют усиленную реакцию против миелоидного лейкоза» . Наука трансляционной медицины . 8 (357): 357ра123. doi : 10.1126/scitranslmed.aaf2341 . ПМК   5436500 . ПМИД   27655849 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Викискладе есть медиафайлы, посвященные естественным клеткам-киллерам .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Natural_killer_cell&oldid=1213101644"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 336dfea067ba5fa794a578add0a93ee8__1710118800
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/33/e8/336dfea067ba5fa794a578add0a93ee8.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Natural killer cell - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)