HLA-G

HLA-G
Доступные структуры ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB показывать Список идентификационных кодов PDB 3KYO, 1YDP, 2D31, 2DYP, 3BZE, 3CDG, 3CII, 3KYN
Идентификаторы
Псевдонимы	HLA-G , MHC-G, главный комплекс гистосовместимости, класс I, G
Внешние идентификаторы	ОМИМ : 142871 ; МГИ : 95915 ; Гомологен : 133255 ; GeneCards : GLA-G ; ОМА : HLA-G – ортологи
показывать Местоположение гена ( человек ) Chr. Chromosome 6 (human) Band 6p22.1 Start 29,826,967 bp End 29,831,125 bp
показывать Местоположение гена ( Мышь ) Chr. Chromosome 17 (mouse) Band 17 B1|17 19.16 cM Start 37,581,111 bp End 37,585,375 bp
показывать экспрессии РНК Характер Bgee Human Mouse (ortholog) Top expressed in placenta gonad testicle pituitary gland anterior pituitary stromal cell of endometrium duodenum rectum blood upper lobe of left lung Top expressed in mesenteric lymph nodes spleen Ileal epithelium aortic valve supraoptic nucleus blood stroma of bone marrow carotid body subcutaneous adipose tissue islet of Langerhans More reference expression data BioGPS More reference expression data
показывать Генная онтология Molecular function protein homodimerization activity signaling receptor binding peptide antigen binding protein binding identical protein binding CD8 receptor binding Cellular component integral component of membrane phagocytic vesicle membrane early endosome membrane membrane Golgi membrane MHC class I protein complex ER to Golgi transport vesicle membrane integral component of lumenal side of endoplasmic reticulum membrane recycling endosome membrane extracellular region plasma membrane endosome early endosome endoplasmic reticulum endoplasmic reticulum membrane filopodium membrane cis-Golgi network membrane cell projection extracellular space external side of plasma membrane Biological process antigen processing and presentation of exogenous peptide antigen via MHC class I, TAP-dependent positive regulation of tolerance induction positive regulation of interleukin-12 production interferon-gamma-mediated signaling pathway immune system process positive regulation of regulatory T cell differentiation positive regulation of T cell tolerance induction antigen processing and presentation of exogenous peptide antigen via MHC class I, TAP-independent cellular defense response negative regulation of T cell proliferation negative regulation of immune response type I interferon signaling pathway regulation of immune response immune response-inhibiting cell surface receptor signaling pathway negative regulation of dendritic cell differentiation antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I negative regulation of T cell mediated cytotoxicity positive regulation of T cell mediated cytotoxicity peripheral B cell tolerance induction antigen processing and presentation of endogenous peptide antigen via MHC class Ib positive regulation of natural killer cell cytokine production immune response negative regulation of angiogenesis protection from natural killer cell mediated cytotoxicity negative regulation of natural killer cell mediated cytotoxicity negative regulation of protein kinase B signaling positive regulation of macrophage cytokine production protein homotrimerization negative regulation of G0 to G1 transition positive regulation of endothelial cell apoptotic process positive regulation of cellular senescence antigen processing and presentation of endogenous peptide antigen via MHC class I via ER pathway, TAP-independent Sources:Amigo / QuickGO
скрывать Ортологи Разновидность Человек Мышь Входить 3135 14991 Вместе показывать ENSG00000230413 ENSG00000233095 ENSG00000237216 ENSG00000276051 ENSG00000204632 ENSG00000235346 ENSG00000235680 ENSG00000206506 ENSMUSG00000016206 ЮниПрот P17693 Q31093 RefSeq (мРНК) НМ_002127 НМ_001363567 НМ_001384280 НМ_001384290 НМ_013819 RefSeq (белок) НП_002118 НП_001350496 НП_038847 Местоположение (UCSC) Чр 6: 29,83 – 29,83 Мб Чр 17: 37,58 – 37,59 Мб в PubMed Поиск
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Антиген гистосовместимости HLA-G, класс I, G , также известный как человеческий лейкоцитарный антиген G ( HLA-G ), представляет собой белок , который у человека кодируется геном -G HLA .

HLA-G принадлежит к неклассическим паралогам тяжелых цепей I класса HLA . Классические белки HLA I обнаруживаются на всех ядросодержащих клетках и экспрессируют пептиды в своих пептидсвязывающих бороздках. Они могут экспрессировать «собственные» пептиды, когда клетка здорова, а также чужеродные пептиды, когда клетка заражена паразитом или раком. HLA-G является неклассическим белком и выполняет функцию, отличную от функций классических молекул HLA класса I, но он по-прежнему экспрессирует пептид из девяти аминокислот в своей пептидсвязывающей канавке. Третья и девятая аминокислоты в пептидной последовательности служат якорными остатками и, таким образом, консервативны во всех пептидах, с которыми связывается HLA-G.

Структура

Эта молекула класса I представляет собой гетеродимер, состоящий из тяжелой цепи и легкой цепи ( бета-2-микроглобулина ). Тяжелая цепь закреплена в мембране. HLA-G кодируется 88 аллелями. Тяжелая цепь имеет массу примерно 45 кДа, а ее ген содержит 8 экзонов. Первый экзон кодирует лидерный пептид, экзоны 2 и 3 кодируют домены альфа1 и альфа2, которые оба связывают пептид, экзон 4 кодирует домен альфа3, экзон 5 кодирует трансмембранную область, а экзон 6 кодирует цитоплазматический хвост. Экзоны 7 и 8 не транслируются из-за присутствия стоп-кодона в экзоне 6.

HLA-G может экспрессироваться как минимум в семи изоформах посредством альтернативного сплайсинга, называемого HLA-G1, HLA-G2,..., HLA-G7. Белок может быть как мембраносвязанным, так и растворимым. HLA-G1–G4 мембраносвязаны, а HLA-G5–G7 растворимы. HLA-G1 и HLA-G5 являются наиболее изученными изоформами из-за более широкой доступности антител, нацеленных на них. HLA-G может представлять более узкий набор пептидов, чем его классические аналоги HLA класса I, поскольку он имеет более ограниченный полиморфизм.

Функция

В человеческом теле

HLA-G является основным контрольным пунктом иммунитета, то есть подавляет реакцию иммунной системы. Растворимый HLA-G можно обнаружить в слюне, асцитической жидкости, плазме, тимусе, семенной плазме, спинномозговой жидкости, а также в плацентах первого и второго срока беременности. Мембраносвязанный HLA-G преимущественно обнаруживается в клетках трофобласта плаценты, но он также обнаруживается в тимусе, роговице, эритробластах и ​​мезенхимальных стволовых клетках. Его активность может быть повышена при раке. Пептиды соединяются с HLA-G с помощью пептидного загрузочного комплекса в эндоплазматическом ретикулуме.

Беременность

HLA-G играет роль в иммунной толерантности во время беременности , экспрессируясь в плаценте клетками вневорсинчатого трофобласта (EVT), тогда как классические MHC класса I гены ( HLA-A и HLA-B ) этого не делают. Поскольку HLA-G был впервые идентифицирован в образцах плаценты, во многих исследованиях оценивалась его роль в нарушениях беременности, таких как преэклампсия и привычное невынашивание беременности. Его снижение связано с подавлением HLA-A и -B, что приводит к защите от ответов цитотоксических Т-клеток , но теоретически может привести к отсутствию собственного ответа со стороны естественных клеток-киллеров . HLA-G является лигандом рецептора, ингибирующего естественные клетки-киллеры (NK) KIR2DL4 , и, следовательно, экспрессия этого HLA трофобластом защищает его от гибели, опосредованной NK-клетками.

Наличие растворимого HLA-G (sHLA-G) у эмбрионов связано с лучшими показателями наступления беременности . Имеются убедительные доказательства того, что система морфологической оценки является лучшей стратегией отбора эмбрионов для оптимизации показателей наступления беременности. Однако наличие растворимого HLA-G можно рассматривать как второй параметр, если необходимо сделать выбор между эмбрионами морфологически равного качества.

Паразитарные инфекции

Было показано, что HLA-G модулирует реакцию организма на паразитарные заболевания. Недавние исследования показали, что существует связь между HLA-G и P. falciparum , который является одним из наиболее опасных штаммов малярии. У беременных P. falciparum может инфицировать плаценту, вызывая низкий вес при рождении и другие осложнения. Высокие уровни растворимого HLA-G связаны с более частыми случаями низкой массы тела при рождении. Существует также связь между экспрессией HLA-G и африканским трипаносомозом человека (HAT). У людей с более высоким уровнем растворимого HLA-G чаще диагностируется это заболевание. Могут также существовать генетические различия, определяющие возникновение и тяжесть HAT, поскольку несколько однонуклеотидных полиморфизмов были связаны с более высокими уровнями HAT. Также наблюдается эффект при инфекциях токсоплазмоза у беременных женщин, когда уровень HLA-G повышается, чтобы защитить плод от воспаления. Обработка клеток IL-10 приводит к снижению уровня HLA-G, что может быть перспективой для терапии в тех случаях, когда HLA-G вырабатывается слишком много. Лица с инфекциями висцерального лейшманиоза также имеют более высокие уровни растворимого HLA-G, что может быть связано со стратегией Leishmania уклоняться от иммунной системы.

Рак

Было показано, что HLA-G связан с уходом опухоли при раке, поскольку он заставляет иммунную систему не обращать внимания на раковые клетки. Поскольку его активность повышается в раковых клетках, он может служить потенциальной мишенью для иммунотерапии. Моноклональные антитела , связывающиеся с HLA-G, успешно используются против рака в рамках стратегии ингибирования иммунных контрольных точек. HLA-G потенциально полезен в качестве опухолевого маркера из-за значительного увеличения HLA-G при многих видах рака, включая рак молочной железы, рак яичников и рак легких. Повышенная экспрессия HLA-G связана с метастатическим потенциалом опухолевых клеток.

Аллергия

HLA-G связан с аллергенными реакциями в организме. Уровни растворимого HLA-G выше в сыворотке людей с аллергическим ринитом или сенной лихорадкой. Кроме того, однонуклеотидный полиморфизм HLA-G связан с повышенной вероятностью заболевания астмой. были обнаружены папиллярные клетки, экспрессирующие HLA-G У пациентов с атопическим дерматитом .

Взаимодействия

Было показано, что HLA-G взаимодействует с CD8A . В растворимой форме HLA-G взаимодействует с Ig-подобным транскриптом 2 (ILT2), лейкоцитарным рецептором. Когда он связан с мембраной, он взаимодействует с Ig-подобным транскриптом 4 (ILT4). Растворимый HLA-G может связываться с KIR2DL4, который часто обнаруживается на поверхности естественных клеток-киллеров . Идентичность пептида, представленного HLA-G, не связана со связыванием HLA с KIR2DL4, ILT2 или ILT4. Поскольку HLA-G взаимодействует с рецепторами, используя множество своих доменов, для ингибирования всех его функций необходимо несколько антител.

И ILT2, и ILT4 вызывают негативную внутриклеточную передачу сигналов. В моноцитах связывание с рецепторами ILT2 или ILT4 вызывает ингибирование токсичности, опосредованной моноцитами/ макрофагами . В дендритных клетках связывание с обоими рецепторами может препятствовать созреванию дендритных клеток и предотвращению активации Т-клеток . Кроме того, HLA-G может взаимодействовать с рецепторами ILT4 на поверхности нейтрофилов , ингибируя фагоцитоз . В естественных клетках-киллерах HLA-G связывается с рецептором ILT2, ингибируя секрецию IFN-γ , цитокина , который может активировать макрофаги и стимулировать естественные клетки-киллеры и нейтрофилы. HLA-G связывается с ILT2 на В-клетках, вызывая ингибирование пролиферации, дифференцировки и секреции антител В-клеток . Он связывается с ILT2 на Т-клетках, подавляя экспрессию хемокинов Т-клеток. Экспрессия цитокинов Т-клеток имитирует экспрессию цитокинов Т- _клеток 2. HLA-G вызывает апоптоз CD8+ Т-клеток . Все вместе эти эффекты служат уменьшению воспалительной реакции иммунной системы.

Дальнейшее чтение

• Карозелла Э.Д., Фавье Б., Руас-Фрейс Н., Моро П., Лемо Дж. (май 2008 г.). «Помимо возрастающей сложности иммуномодулирующей молекулы HLA-G» . Кровь . 111 (10): 4862–4870. дои : 10.1182/кровь-2007-12-127662 . ПМИД   18334671 . S2CID   19170578 .
• Карозелла Э.Д., Моро П., Лемо Дж., Руас-Фрейсс Н. (март 2008 г.). «HLA-G: от биологии к клинической пользе». Тенденции в иммунологии . 29 (3): 125–132. дои : 10.1016/j.it.2007.11.005 . ПМИД   18249584 .
• Арнаис-Вильена А., Мартинес-Ласо Х., Альварес М., Кастро М.Дж., Варела П., Гомес-Касадо Э. и др. (1997). «Аллели приматов Mhc-E и -G» Иммуногенетика . 46 (4): 251–266. дои : 10.1007/s002510050271 . ПМИД   9218527 . S2CID   2918451 .
• Ле Бутейллер П. (февраль 2000 г.). «HLA-G в плаценте человека: экспрессия и потенциальные функции». Труды Биохимического общества . 28 (2): 208–212. дои : 10.1042/bst0280208 . ПМИД   10816129 .
• Гейер М., Факлер О.Т., Петерлин Б.М. (июль 2001 г.). «Структурно-функциональные взаимоотношения при ВИЧ-1 Nef» . Отчеты ЭМБО . 2 (7): 580–585. doi : 10.1093/embo-reports/kve141 . ПМЦ   1083955 . ПМИД   11463741 .
• Лангат Д.К., Хант Дж.С. (ноябрь 2002 г.). «Составляют ли приматы, кроме человека, подходящие экспериментальные модели для изучения функции человеческого лейкоцитарного антигена-G?» . Биология размножения . 67 (5): 1367–1374. doi : 10.1095/biolreprod.102.005587 . ПМИД   12390864 .
• Моро П., Дауссе Дж., Карозелла Э.Д., Руас-Фрейсс Н. (ноябрь 2002 г.). «Точка зрения на функциональность нулевого аллеля человеческого лейкоцитарного антигена-G на границе плода и матери» . Биология размножения . 67 (5): 1375–1378. дои : 10.1095/biolreprod.102.005439 . ПМИД   12390865 .
• Моро П., Руссо П., Руас-Фрейс Н., Ле Дискорд М., Дауссе Дж., Карозелла Э.Д. (сентябрь 2002 г.). «Обработка белка HLA-G и транспорт на поверхность клетки». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 59 (9): 1460–1466. дои : 10.1007/s00018-002-8521-8 . ПМИД   12440768 . S2CID   9352496 .
• Гринуэй А.Л., Холлоуэй Г., Макфи Д.А., Эллис П., Корналл А., Лидман М. (апрель 2003 г.). «Контроль Nef ВИЧ-1 клеточных сигнальных молекул: несколько стратегий содействия репликации вируса». Журнал биологических наук . 28 (3): 323–335. дои : 10.1007/BF02970151 . ПМИД   12734410 . S2CID   33749514 .
• Бенишу С., Бенмера А. (январь 2003 г.). «[Нэф ВИЧ и белки K3/K5 вируса, ассоциированного с саркомой Капоши: «паразиты» пути эндоцитоза]» . Медицина/Науки . 19 (1): 100–106. дои : 10.1051/medsci/2003191100 . ПМИД   12836198 .
• Ле Бутейллер П., Легран-Абраванель Ф., Солье К. (апрель 2003 г.). «Растворимый HLA-G1 на границе между матерью и плодом - обзор». Плацента . 24 (Приложение А): S10–S15. дои : 10.1053/plac.2002.0931 . ПМИД   12842408 .
• Скёльд М., Бехар С.М. (октябрь 2003 г.). «Роль CD1d-рестриктированных NKT-клеток в микробном иммунитете» . Инфекция и иммунитет . 71 (10): 5447–5455. дои : 10.1128/IAI.71.10.5447-5455.2003 . ПМК   201095 . ПМИД   14500461 .
• Виндл Х., Митсдорффер М., Веллер М. (ноябрь 2003 г.). «Выразите и защитите себя: потенциальная роль HLA-G в мышечных клетках и воспалительных миопатиях». Иммунология человека . 64 (11): 1050–1056. дои : 10.1016/j.humimm.2003.07.001 . ПМИД   14602235 .
• Урошевич М., Даммер Р. (ноябрь 2003 г.). «HLA-G при раке кожи: волк в овечьей шкуре?». Иммунология человека . 64 (11): 1073–1080. дои : 10.1016/j.humimm.2003.08.351 . ПМИД   14602238 .
• Карозелла Э.Д., Моро П., Ле Маулт Дж. и др. (2003). Молекулы HLA-G: от толерантности матери и плода к принятию тканями . Достижения иммунологии. Том. 81. стр. 199–252. дои : 10.1016/S0065-2776(03)81006-4 . ISBN  978-0-12-022481-4 . ПМИД   14711057 .
• Ливитт С.А., Шон А., Кляйн Дж.К., Манджаппара У., Чайкен И.М., Фрейре Э. (февраль 2004 г.). «Взаимодействие белков ВИЧ-1 gp120 и Nef с клеточными партнерами определяет новую аллостерическую парадигму». Современная наука о белках и пептидах . 5 (1): 1–8. дои : 10.2174/1389203043486955 . ПМИД   14965316 .
• Ле Мо Ж., Руас-Фрейс Н., Ле Дискорд М., Моро П., Карозелла Э.Д. (март 2004 г.). «[HLA-G при трансплантации органов]». Патология-Биология . 52 (2): 97–103. дои : 10.1016/j.patbio.2003.04.006 . ПМИД   15001239 .
• Толструп М., Остергаард Л., Лаурсен А.Л., Педерсен С.Ф., Дах М. (апрель 2004 г.). «ВИЧ/ВИV ускользают от иммунного надзора: сосредоточьтесь на Нефе». Текущие исследования ВИЧ . 2 (2): 141–151. дои : 10.2174/1570162043484924 . ПМИД   15078178 .
• Джозеф А.М., Кумар М., Митра Д. (январь 2005 г.). «Нэф: «необходимый и принудительный фактор» при ВИЧ-инфекции». Текущие исследования ВИЧ . 3 (1): 87–94. дои : 10.2174/1570162052773013 . ПМИД   15638726 .
• Макинтайр Р.Х., Хант Дж.С. (апрель 2005 г.). «Антигенпрезентирующие клетки и HLA-G - обзор». Плацента . 26 (Приложение А): S104–S109. дои : 10.1016/j.placenta.2005.01.006 . ПМИД   15837058 .
• Андерсон Дж.Л., Хоуп Т.Дж. (апрель 2004 г.). «Аксессуарные белки ВИЧ и выживание в клетке-хозяине». Текущие отчеты о ВИЧ/СПИДе . 1 (1): 47–53. дои : 10.1007/s11904-004-0007-x . ПМИД   16091223 . S2CID   34731265 .