HLA-DM
| главный комплекс гистосовместимости, класс II, СД альфа | |||
|---|---|---|---|
 Кристаллографическая структура человеческого HLA-DM. [ 1 ] | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | HLA-DMA | ||
| ген NCBI | 3108 | ||
| HGNC | 4934 | ||
| МОЙ БОГ | 142855 | ||
| RefSeq | НМ_006120 | ||
| ЮниПрот | P28067 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 6 п21.3 | ||
| |||
| главный комплекс гистосовместимости, класс II, СД бета | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | HLA-ДМБ | ||
| ген NCBI | 3109 | ||
| HGNC | 4935 | ||
| МОЙ БОГ | 142856 | ||
| RefSeq | НМ_002118 | ||
| ЮниПрот | P28068 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 6 п21.3 | ||
| |||
HLA-DM (человеческий лейкоцитарный антиген DM) представляет собой внутриклеточный белок, участвующий в механизме презентации антигена на антигенпрезентирующих клетках (АПК) иммунной системы. [ 2 ] Он делает это, помогая в загрузке пептидов главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса II. мембраносвязанных белков [ 3 ] HLA-DM кодируется генами HLA-DMA и HLA-DMB . [ 4 ]
HLA-DM является молекулярным шапероном. [ 5 ] который работает в лизосомах и эндосомах клеток иммунной системы. Он работает в APC, таких как макрофаги , дендритные клетки и B-клетки. [ 6 ] путем взаимодействия с молекулами MHC класса II. [ 7 ] HLA-DM защищает молекулы MHC класса II от разрушения, а также регулирует, какие белки или пептиды с ними связываются. [ 5 ] Это регулирует, как и когда пептид действует как антиген, инициирующий иммунный ответ. Таким образом, HLA-DM необходим иммунной системе для эффективного ответа на чужеродного захватчика. Нарушение функции HLA-DM может привести к иммунодефициту и аутоиммунным заболеваниям . [ 8 ]
Генетика
[ редактировать ]Гены HLA-DM расположены в районе MHCII хромосомы 6 человека. [ 2 ] Гены кодируют альфа- и бета-цепи, составляющие белок.
Ген неполиморфен. [ 8 ]
Функция
[ редактировать ]
MHC класса II + пептидные взаимодействия
[ редактировать ]HLA-DM представляет собой интегральный белок, механизм которого регулирует внеклеточную презентацию антигенов на АПК. Он частично связывается с пептидсвязывающей бороздкой молекул MHC класса II. [ 9 ] Это может повлиять на то, насколько хорошо ваша иммунная система реагирует на иностранных захватчиков. [ 10 ]
HLA-DM необходим для высвобождения CLIP из молекул MHC класса II, для защиты пустых молекул MHC от денатурации и для контроля правильной загрузки и высвобождения пептидов в бороздке, связывающей пептиды. [ 11 ] Он также активно взаимодействует с белком-шапероном HLA-DO . [ 12 ] Все это обеспечивает правильную презентацию антигена АПК для активации других иммунных клеток. Это имеет решающее значение для избавления организма от вредных инфекций. [ 13 ] Например, правильная презентация антигена способствует активации Т-клеток, а также выживанию и образованию Т-клеток памяти. Без этого Т-клетки, покидающие место своего производства и попадающие в кровеносные сосуды организма, не будут активированы против опасности. [ 14 ] Иммунная система не сможет уничтожить опасные или инфицированные клетки и не сможет быстро отреагировать на повторную инфекцию.
Стабилизация молекул MHC класса II - шаперональная функция
[ редактировать ]Низкий pH лизосом может вызвать денатурацию или протеолиз молекул MHC класса II. Связывание HLA-DM с MHC стабилизирует и защищает от деградации, покрывая гидрофобные поверхности. [ 15 ] Также может произойти деградация антигена, приводящая к неспособности связываться с бороздкой, связывающей пептид. Таким образом, HLA-DM необходим для защиты белков от лизосомального окружения. [ 15 ]
КЛИП релиз
[ редактировать ]Чтобы гарантировать, что ложные пептиды не связываются с молекулой MHC класса II, бороздку связывания пептида занимает белок под названием CLIP. При обнаружении подходящего пептида HLA-DM катализирует замену CLIP на антигенный пептид. [ 16 ] Часто этот пептид извлекается непосредственно из рецептора В-клеток, который его интернализовал. Благодаря своевременному изгнанию CLIP HLA-DM гарантирует, что правильный антиген сможет связаться с молекулами MHC и предотвратить их деградацию. [ 13 ]
Загрузка и высвобождение антигена
[ редактировать ]Помимо обмена CLIP-антигенов, HLA-DM также способствует обмену антиген-антиген. Он высвобождает слабосвязанные пептиды из канавки, чтобы загрузить пептиды с более высоким сродством связывания. Этот процесс происходит в эндосомах после того, как они покинули ЭР, содержащий MHC и HLA-DM, которые слились с антигенсодержащими лизосомами. [ 16 ] Исследования кинетического анализа показали, что загрузка HLA-DM происходит быстро и во многих эндосомах. Вдоль мембраны эндосомы при оптимальной кислотности (рН = 5,0) HLA-DM загружает от 3 до 12 пептидов на различные молекулы MHC в минуту. [ 15 ]
HLA-DM участвует в катализе пептидного обмена не только в поздних эндосомах, идущих из ЭР, но также на клеточных мембранах и в ранних эндосомах. Большая часть этого пути все еще исследуется, но известно, что HLA-DM может загружать экзогенные пептиды на молекулы MHC класса II, когда они экспрессируются на клеточных поверхностях. Загрузка также может происходить в ранних эндосомах, которые быстро перерабатываются. В обеих этих областях загрузка происходит медленнее из-за изменения pH среды. [ 6 ]
Выпускать
Чтобы высвободить пептиды из бороздки MHC, HLA-DM связывается с N-концом бороздки, изменяя ее конформацию и разрывая водородные связи. [ 2 ] так что пептид, который взаимодействовал с бороздкой MHC, больше не может связываться и выбрасывается. [ 8 ]
Загрузка
Быстрая загрузка пептидов, чему способствует стабильный комплекс MHC-DM, снижает вероятность разрушения этих пептидов протеолитической средой в эндосоме. [ 11 ] HLA-DM диссоциирует от MHC, как только связывается достаточно стабильный пептид. [ 15 ] Таким образом, только те антигены, которые могут «превзойти» другие за счет достаточно прочного связывания с бороздкой, оказываются на поверхности антигенпредставляющих клеток в молекулах MHC класса II. [ 16 ]
Взаимодействие с HLA-DO
[ редактировать ]HLA-DM также связывается с HLA-DO, другой неклассической молекулой MHC. HLA-DO начинает связываться с DM в ранних эндосомах, но меньше экспрессируется в поздних эндосомах/лизосомах. [ 12 ] Связывание между HLA-DM и HLA-DO менее сильное при низком pH, но в целом намного сильнее, чем связывание HLA-DM с молекулами MHC. [ 14 ]
До встречи с антигеном DO действует как шаперон DM, стабилизируя его против денатурации и направляя в лизосомы. Он связывается с HLA-DM в том же месте, что и молекулы MHC класса II, тем самым предотвращая связывание HLA-DM с молекулами MHC класса II. Это ингибирует катализ пептидного обмена и удерживает CLIP в борозде MHC. [ 16 ] до тех пор, пока антигенсодержащая лизосома не сольется с лизосомами, содержащими DM/DO/MHC, что приведет к деградации молекул HLA-DO в MIIC. [ 14 ]
Структура и привязка
[ редактировать ]HLA-DM содержит N-концевой антиген гистосовместимости класса II, альфа-домен и C-концевой домен иммуноглобулина C1-set .
Исследования в области кристаллографии привели к расширению знаний о структуре HLA-DM и о том, как он связывается со своими субстратами (молекулами HLA-DO и MHC класса II). [ 9 ]
Структура HLA-DM
[ редактировать ]Структура и последовательность белков HLA-DM очень похожи на другие молекулы MHC класса II. [ 11 ] все они состоят из гетеродимера, состоящего из альфа- и бета-цепи. Однако HLA-DM отличается тем, что он неклассический (то есть у него отсутствует транспортный сигнал на N-конце) и не обладает способностью связывать пептиды. Это связано с отсутствием глубокой бороздки для связывания пептидов — вместо этого она содержит неглубокую, отрицательно заряженную выемку с двумя дисульфидными связями. [ 5 ]
В цитоплазматическом хвосте бета-цепи мотив YTPL на основе тирозина регулирует доставку из ER в определенные эндосомальные компартменты, называемые компартментами MHC класса II (MIIC). [ 2 ]
Связывание с MHC класса II
[ редактировать ]HLA-DM катализирует пептидный обмен посредством связывания с бета-цепью молекул MHC класса II, [ 16 ] который изменяет конформацию MHC и его пептидсвязывающую бороздку. Конформация HLA-DM остается постоянной. [ 17 ] Когда пептид связывается с локусом P1 в пептидсвязывающей канавке, он связывается стабильно. Это также препятствует связыванию HLA-DM с MHC, предотвращая дестабилизацию взаимодействия пептид-MHC. [ 12 ] Пептиды также связываются с С-концевым участком связывающей бороздки, но в этом случае связывание является слабой ассоциацией, оставляя N-конец бороздки открытым. Затем HLA-DM может связываться с N-концом, обеспечивая обмен пептидов. [ 12 ]
Связывание с HLA-DO
[ редактировать ]HLA-DO связывается с теми же областями HLA-DM, что и молекулы MHC класса II, так что он блокирует способность HLA-DM связываться с MHC. [ 12 ] Таким образом, у вас никогда не может быть комплекса, содержащего молекулы HLA-DM, HLA-DO и MHC класса II.
Выражение и местоположение
[ редактировать ]Внутриклеточно HLA-DM транслируется в эндоплазматическом ретикулуме, а затем транспортируется в эндосомальные компартменты MHC класса II (MIIC). Затем MIIC присоединяются к эндосомам, содержащим молекулы MHC класса II, связанные с CLIP. Здесь HLA-DM начинает редактировать связывание пептида MHC. [ 2 ]
HLA-DM также экспрессируется на поверхности В-клеток и дендритных клеток. [ 6 ] а также в секретируемых экзосомах. [ 18 ]
Во время развития В-клеток HLA-DM впервые экспрессируется на ранних стадиях в костном мозге. Затем экспрессия остается высокой на протяжении всего развития и жизни В-клетки, пока В-клетка не дифференцируется в плазматическую клетку, а затем экспрессия HLA-DM снижается. [ 14 ]
В организме самые высокие уровни экспрессии HLA-DM обнаруживаются в лимфатических узлах, селезенке и костном мозге. [ 4 ]
Роль в болезнях и медицине
[ редактировать ]Иммунодефицит
[ редактировать ]У людей, у которых отсутствуют функциональные молекулы HLA-DM, происходит неправильная презентация антигена, что приводит к нежелательным иммунным реакциям или отсутствию ответа в случае опасности. [ 8 ] Это было показано экспериментально с помощью моделей нокаута мышей. [ 5 ] Будет наблюдаться увеличение презентации CLIP, а не пептидов, на поверхностях APC. Это может привести к аутоиммунитету, если рецепторы Т-клеток распознают CLIP как вредный антиген. Белок также мог отсутствовать вообще, что приводило к отсутствию иммунного ответа. [ 8 ]
Инфекции и болезни
[ редактировать ]Диабет 1 типа коррелирует с активацией СД, что, как предполагается, происходит из-за того, что СД положительно модулирует экспрессию болезнетворных пептидов в бороздке MHC и, таким образом, презентируется отвечающим Т-клеткам. [ 12 ] Эксперименты с использованием мышиной модели диабета 1 типа, которая блокировала СД или снижала его активность за счет сверхэкспрессии DO, выявили снижение заболеваемости диабетом. [ 12 ]
HLA-DM участвует в вирусных инфекциях, таких как вирус простого герпеса 1 типа . Этот вирус вызывает неравномерное распределение HLA-DM в эндосомах, предотвращает пептидный катализ и предотвращает презентацию молекул MHC класса II на поверхности клеток. [ 2 ]
HLA-DM также участвует в развитии целиакии, рассеянного склероза, других аутоиммунных заболеваний и лейкемии. [ 6 ] [ 19 ] [ 20 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ PDB : 2BC4 ; Николсон М.Дж., Моради Б., Сет Н.П., Син Х, Куни Г.Д., Штейн Р.Л., Вучерпфенниг К.В. (апрель 2006 г.). «Маленькие молекулы, повышающие каталитическую эффективность HLA-DM» . Журнал иммунологии . 176 (7): 4208–20. дои : 10.4049/jimmunol.176.7.4208 . ПМК 3412064 . ПМИД 16547258 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Маккракен Р. «HLA-DM» . www.bio.davidson.edu . Проверено 29 января 2018 г.
- ^ Буш Р., Риндеркнехт CH, Ро С., Ли А.В., Хардинг Дж.Дж., Берстер Т., Хорнелл Т.М., Меллинз Э.Д. (октябрь 2005 г.). «Достижение стабильности посредством редактирования и шаперона: регуляция связывания и экспрессии пептида MHC класса II». Иммунологические обзоры . 207 : 242–60. дои : 10.1111/j.0105-2896.2005.00306.x . ПМИД 16181341 . S2CID 24207944 .
- ^ Jump up to: а б «Главный комплекс гистосовместимости HLA-DMA, класс II, СД альфа [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 06 марта 2018 г.
- ^ Jump up to: а б с д Фогт А.Б., Кропшофер Х (апрель 1999 г.). «HLA-DM - эндосомальный и лизосомальный шаперон иммунной системы». Тенденции биохимических наук . 24 (4): 150–4. дои : 10.1016/S0968-0004(99)01364-X . ПМИД 10322421 .
- ^ Jump up to: а б с д Арндт С.О., Фогт А.Б., Маркович-Плесе С., Мартин Р., Молденхауэр Г., Вельпл А., Сан Ю, Шадендорф Д., Хеммерлинг Г.Дж., Кропшофер Х. (март 2000 г.). «Функциональный HLA-DM на поверхности В-клеток и незрелых дендритных клеток» . Журнал ЭМБО . 19 (6): 1241–51. дои : 10.1093/emboj/19.6.1241 . ПМК 305665 . ПМИД 10716924 .
- ^ Пашин А., Буш Р., член парламента от Бельмарес, Маннинг Дж.Н., Добеле Р.К., Букингем М., Нолан Г.П., Меллинз Э.Д. (август 2003 г.). «Взаимодействие HLA-DR с кислой стороной HLA-DM нарушает последовательность-зависимые взаимодействия с пептидами» . Иммунитет . 19 (2): 183–92. дои : 10.1016/S1074-7613(03)00200-0 . ПМИД 12932352 .
- ^ Jump up to: а б с д и Инь Л., Мабен З.Дж., Бесерра А., Стерн Л.Дж. (июль 2015 г.). «Оценка роли HLA-DM в реакциях ассоциации пептидов MHC класса II» . Журнал иммунологии . 195 (2): 706–16. doi : 10.4049/jimmunol.1403190 . ПМК 4490944 . ПМИД 26062997 .
- ^ Jump up to: а б Мосяк Л., Заллер Д.М., Уайли Д.С. (сентябрь 1998 г.). «Структура HLA-DM, катализатора пептидного обмена, который загружает антиген в молекулы MHC класса II во время презентации антигена» . Иммунитет . 9 (3): 377–83. дои : 10.1016/s1074-7613(00)80620-2 . ПМИД 9768757 .
- ^ Берчи И, Сентивани А (2003). «Презентация антигена». Нейроиммунная биология . Том. стр. 3 301–313. дои : 10.1016/s1567-7443(03)80053-4 . ISBN 9780444508515 .
- ^ Jump up to: а б с Шульце М.С., Вучерпфенниг К.В. (февраль 2012 г.). «Механизм HLA-DM-индуцированного обмена пептидов в пути презентации антигена MHC класса II» . Современное мнение в иммунологии . 24 (1): 105–11. дои : 10.1016/j.coi.2011.11.004 . ПМЦ 3288754 . ПМИД 22138314 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Меллинс ЭД, Стерн ЖЖ (февраль 2014 г.). «HLA-DM и HLA-DO, ключевые регуляторы обработки и представления MHC-II» . Современное мнение в иммунологии . 26 : 115–22. дои : 10.1016/j.coi.2013.11.005 . ПМК 3944065 . ПМИД 24463216 .
- ^ Jump up to: а б Фундаментальная иммунология . Пол, Уильям Э. (7-е изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. 2013. ISBN 978-1-4511-1783-7 . OCLC 856655285 .
{{cite book}}: CS1 maint: другие ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б с д Адлер Л.Н., Цзян В., Бхамидипати К., Милликан М., Макаубас С., Хунг С.К., Меллинз Э.Д. (2017). «Другая функция: презентация антигена, ограниченного классом II, B-клетками» . Границы в иммунологии . 8 : 319. дои : 10.3389/fimmu.2017.00319 . ПМК 5362600 . ПМИД 28386257 .
- ^ Jump up to: а б с д Фогт А.Б., Кропшофер Х (апрель 1999 г.). «HLA-DM - эндосомальный и лизосомальный шаперон иммунной системы». Тенденции биохимических наук . 24 (4): 150–4. дои : 10.1016/s0968-0004(99)01364-x . ПМИД 10322421 .
- ^ Jump up to: а б с д и А., Оуэн, Джудит (2013). Куби Иммунология . Пунт, Дженни, Стрэнфорд, Шэрон А., Джонс, Патрисия П., Куби, Дженис. (7-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. ISBN 9781464119910 . OCLC 820117219 .
{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Инь Л., Трень П., Гуче А., Вечорек М., Ланге С., Стихт Дж., Цзян В., Билсма М., Меллинс Э.Д., Фрейнд С., Стерн Л.Дж. (август 2014 г.). «Восприимчивость к белку HLA-DM определяется динамической конформацией молекулы главного комплекса гистосовместимости класса II, связанной с пептидом» . Журнал биологической химии . 289 (34): 23449–64. дои : 10.1074/jbc.m114.585539 . ПМК 4156084 . ПМИД 25002586 .
- ^ Сю Ф, Коте М.Х., Буржуа-Деньо MC, Брюне А., Говро Ме, Шоу А., Тибодо Дж. (август 2011 г.). «Авангард: HLA-DO ухудшает включение HLA-DM в экзосомы» . Журнал иммунологии . 187 (4): 1547–51. doi : 10.4049/jimmunol.1100199 . ПМИД 21768396 .
- ^ Ван Дж, Сун Д, Лю Й, Лу Г, Ян С, Лю Л, Гао З, Ма Л, Го З, Чжан С, Ван Х, Ян Б (октябрь 2017 г.). «HLA-DMB ограничивает экспрессию белка вируса Т-клеточного лейкоза человека типа 1 (HTLV-1) посредством регуляции ацетилирования ATG7» . Научные отчеты . 7 (1): 14416. Бибкод : 2017NatSR...714416W . дои : 10.1038/s41598-017-14882-z . ПМК 5663917 . ПМИД 29089548 .
- ^ Питц Г, Де Р, Хедберг М, Сьоберг В, Сандстрём О, Хернелл О, Хаммарстрем С, Хаммарстрем МЛ (21 сентября 2017 г.). «Иммунопатология детской целиакии. Ключевая роль эпителиальных клеток кишечника» . ПЛОС ОДИН . 12 (9): e0185025. Бибкод : 2017PLoSO..1285025P . дои : 10.1371/journal.pone.0185025 . ПМК 5608296 . ПМИД 28934294 .