Клетки-киллеры, индуцированные цитокинами
Цитокин-индуцированные клетки-киллеры ( CIK ) представляют собой группу иммунных эффекторных клеток, характеризующихся смешанным фенотипом, подобным Т- и естественным киллерам (NK) . Они создаются путем инкубации ex vivo мононуклеарных клеток периферической крови человека (PBMC) или мононуклеарных клеток пуповинной крови с гамма-интерфероном ( IFN-γ ), антителом против CD3 , рекомбинантным человеческим интерлейкином (IL)-1 и рекомбинантным человеческим интерлейкином (IL). )-2 .
Обычно иммунные клетки обнаруживают главный комплекс гистосовместимости (MHC), представленный на поверхности инфицированных клеток, запуская высвобождение цитокинов , вызывая лизис или апоптоз . Однако клетки CIK обладают способностью распознавать инфицированные или даже злокачественные клетки в отсутствие антител и MHC, что обеспечивает быструю и объективную иммунную реакцию. Это имеет особое значение, поскольку вредные клетки, у которых отсутствуют маркеры MHC, не могут быть отслежены и атакованы другими иммунными клетками, такими как Т-лимфоциты . [1] [2] [3] Особенностью является то, что терминально дифференцированные клетки CD3+CD56+ CIK обладают способностью как к MHC-ограниченной, так и к MHC-неограниченной противоопухолевой цитотоксичности .Эти свойства, среди прочего, сделали клетки CIK привлекательными в качестве потенциальной терапии рака и вирусных инфекций . [4]
Новый подкласс NK-клеток был создан как in vitro, так и in vivo. Эти NK-клетки, называемые цитокин-индуцируемыми естественными киллерными клетками памяти, индуцируются с помощью цитокинов, чаще всего смеси IL-12, IL-15 и IL-18. Эти NK-клетки активируются этими цитокинами, чтобы стимулировать инфекцию и вызвать адаптивный иммунный ответ. При совместном культивировании с клетками-мишенями, такими как мишени опухоли, эти NK-клетки обладают способностями, подобными памяти, и более адаптируются и эффективны в обеспечении защиты.
Номенклатура
[ редактировать ]Им дали название «киллеры, индуцированные цитокинами», поскольку культивирование с определенными цитокинами является обязательным для созревания в терминально дифференцированные клетки CIK. Некоторые источники также называют их Т-клетками, подобными естественным клеткам-киллерам, из-за их тесного родства с NK-клетками . Другие предлагают классифицировать клетки CIK как подмножество NKT- клеток. [5]
Механизм
[ редактировать ]Было показано, что лимфоциты при воздействии интерферона-гамма, антитела против CD3, интерлейкина-1 и интерлейкина-2 способны лизировать свежие, некультивируемые раковые клетки, как первичные, так и метастатические. Клетки CIK реагируют на эти лимфокины , особенно на IL-2 , путем лизиса опухолевых клеток, о которых уже известно, что они устойчивы к активности NK-клеток или LAK-клеток.
Мононуклеарные клетки периферической крови или мононуклеарные клетки пуповинной крови экстрагируют либо из периферической крови , либо из пуповинной крови, например, путем простого забора крови . Экстрагированные клетки ex-vivo подвергаются воздействию интерферона-гамма , антитела против CD3 , интерлейкина-1 и интерлейкина-2 в зависимости от времени. Эти цитокины сильно стимулируют пролиферацию и созревание клеток CIK. [1] [2] [4] [6] После завершения созревания клетки CIK переливаются донору в аутологичных условиях или другим реципиентам в аллогенных условиях.Кроме того, было показано, что клетки CIK обладают соответствующей экспрессией FcγRIIIa (CD16a), которую можно использовать в сочетании с моноклональными антителами клинического уровня для перенаправления их активности антигенспецифическим образом. Действительно, взаимодействие CD16a с клетками CD3+CD56+ привело к мощной антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) как in vitro, так и in vivo в отношении рака яичников. [7] [8] Недавно была продемонстрирована эффективность комбинированного подхода (ЦИК + Цетуксимаб) против тройного негативного рака молочной железы (ТНРМЖ), агрессивной опухоли, которая все еще требует терапевтических вариантов. На мышах были созданы различные мышиные модели примитивного и метастатического рака TNBC, а лечение клетками CIK плюс цетуксимаб значительно сдерживало рост примитивной опухоли у мышей, как в ксенотрансплантатах опухолей, полученных от пациента, так и в моделях клеточной линии MDA-MB-231. Более того, этот подход практически полностью предотвратил распространение метастазов и значительно улучшил выживаемость. Антигенспецифическое моноклональное антитело способствовало инфильтрации ткани опухоли и метастазов клетками CIK и приводило к обогащению субпопуляции CD16a+. Данные подчеркивают потенциал этой новой стратегии иммунотерапии, при которой популяция неспецифических цитотоксических клеток может быть преобразована в опухолеспецифические эффекторы с помощью антител клинического уровня, что обеспечивает не только терапевтический вариант для TNBC, но и действительную альтернативу более сложным подходам, основанным на химерных клетки, сконструированные с использованием антигенных рецепторов.
Функция
[ редактировать ]Механизм клеток CIK отличается от механизма естественных клеток-киллеров или клеток LAK, поскольку они могут лизировать клетки, чего не могут сделать NK-клетки и клетки LAK.
Ключевой особенностью CIK-клеток является двойной фенотип, подобный Т-клеткам и NK-клеткам . Это уникальное сочетание возможностей Т-клеток и NK-клеток оказывает мощную и не ограничиваемую MHC противоопухолевую цитотоксичность против широкого спектра раковых клеток. [2] [4] До сих пор не до конца изучены точные механизмы распознавания опухолей и направленной цитотоксичности клеток CIK. Помимо распознавания посредством TCR / CD3 , распознавание NK-клеточноподобных опухолей опосредуется зависимыми от межклеточного контакта NKG2D , DNAM-1 и NKp30 . Эти рецепторы и поверхностные маркеры придают способность действовать против клеток, которые не имеют главного комплекса гистосовместимости , о чем свидетельствует способность вызывать лизис неиммуногенных, аллогенных и сингенных опухолей. Особенно солидные и гематологические опухолевые клетки склонны к сверхэкспрессии лигандов NKG2D , что делает их целевой мишенью клеточно-опосредованного цитолиза CIK . Распознавание специфично для опухолевых и инфицированных вирусом клеток, поскольку клетки CIK не проявляют активности против здоровых клеток. [1] [2] [3] [4]
Было показано, что иммуномодулирующие Treg ингибируют функцию клеток CIK. [9]
Лечение рака
[ редактировать ]Клетки CIK вместе с введением IL-2 были экспериментально использованы для лечения рака у мышей и людей с низкой токсичностью .
Клинические испытания
[ редактировать ]В большом количестве исследований фазы I и фазы II аутологичные и аллогенные клетки CIK продемонстрировали высокий цитотоксический потенциал против широкого спектра различных опухолевых образований, тогда как побочные эффекты были лишь незначительными. Во многих случаях лечение клетками CIK приводило к полной ремиссии опухолевой нагрузки, увеличению продолжительности жизни и улучшению качества жизни даже на поздних стадиях заболевания.В настоящее время использование лечения клетками CIK ограничено клиническими исследованиями , но этот терапевтический подход может также принести пользу пациентам в качестве метода лечения первой линии в будущем. [10] [11]
Международный реестр ячеек CIK (IRCC)
[ редактировать ]Международный реестр клеток CIK (IRCC) был основан в 2011 году как независимая организация, занимающаяся сбором данных о клинических испытаниях с использованием клеток CIK и последующим анализом для определения последнего состояния клинических исследований клеток CIK. Особое внимание уделяется оценке эффективности клеток CIK в клинических испытаниях и выявлению побочных эффектов. [10] [11]
Будущие тенденции
[ редактировать ]В ходе исследований исследователям удалось трансфицировать клетки ex-vivo цитокинов генами IL , например, -2 . Генно-модифицированные клетки CIK показали повышенную скорость пролиферации и повышенную токсичность . [12] Трансфицированные генами клетки CIK были впервые применены в 1999 году для лечения десяти пациентов с метастатическим заболеванием. [13]
Появляется все больше доказательств того, что взаимодействие с дендритными клетками (ДК) или, скорее, вакцинированными ДК еще больше улучшает противоопухолевую эффективность клеток CIK, а совместное культивирование дополнительно снижает количество Tregs в культуре клеток CIK, что приводит к усилению экспансии и частоте CD3+. Клетки CD56+ в амплифицированной клеточной популяции. [14] [15]
Исследования in vitro показали, что клетки CIK, перенаправленные химерными антигенными рецепторами с определяемой антителами специфичностью к различным опухолевым антигенам, демонстрируют улучшенную селективность и активацию при нацеливании на антигенпрезентирующие опухолевые клетки. [16] [17]
Активность клеток CIK in vitro и in vivo в сочетании с биспецифическими антителами , перекрестно связывающими цитотоксические эффекторные клетки со злокачественными мишенями, была повышена по сравнению с клетками CIK по отдельности. [18] [19]
История
[ редактировать ]Клетки CIK были впервые описаны Инго Г.Х. Шмидтом-Вольфом в 1991 г. [1] который также провел первое клиническое исследование использования клеток CIK при лечении онкологических больных в 1994 году. [13]
См. также
[ редактировать ]- Естественная клетка-киллер
- Естественные Т-клетки-киллеры
- Лимфокин-активируемая клетка-киллер
- Интерлейкин
- Иммунотерапия рака
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д Шмидт-Вольф, ИГ; Негрин, РС; Ким, HP; Блюм, КГ; Вайсман, Иллинойс (1 июля 1991 г.). «Использование модели лимфомы мыши/человека SCID для оценки цитокин-индуцированных клеток-киллеров с мощной противоопухолевой активностью» . Журнал экспериментальной медицины . 174 (1): 139–49. дои : 10.1084/jem.174.1.139 . ПМК 2118875 . ПМИД 1711560 .
- ^ Jump up to: а б с д Шмидт-Вольф, ИГ; Лефтерова, П; Мехта, бакалавр; Фернандес, LP; Хун, Д; Блюм, КГ; Вайсман, Иллинойс; Негрин, Р.С. (декабрь 1993 г.). «Фенотипическая характеристика и идентификация эффекторных клеток, участвующих в распознавании опухолевыми клетками клеток-киллеров, индуцированных цитокинами». Экспериментальная гематология . 21 (13): 1673–9. ПМИД 7694868 .
- ^ Jump up to: а б Лу, PH; Негрин, РС (15 августа 1994 г.). «Новая популяция расширенных клеток CD3+CD56+ человека, полученных из Т-клеток с мощной противоопухолевой активностью in vivo у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом» . Журнал иммунологии . 153 (4): 1687–96. doi : 10.4049/jimmunol.153.4.1687 . ПМИД 7519209 . S2CID 23803853 .
- ^ Jump up to: а б с д Пиевани, А; Борлери, Дж; Пенде, Д; Моретта, Л; Рамбальди, А; Голей, Дж; Интрона, М (22 сентября 2011 г.). «Двойная функциональная способность клеток CD3+CD56+ CIK, субпопуляции Т-клеток, которая приобретает функцию NK и сохраняет TCR-опосредованную специфическую цитотоксичность» . Кровь . 118 (12): 3301–10. дои : 10.1182/blood-2011-02-336321 . ПМИД 21821703 .
- ^ Годфри, DI; Макдональд, HR; Кроненберг, М ; Смит, MJ; Ван Каер, Л. (март 2004 г.). «NKT-клетки: что в названии?». Обзоры природы. Иммунология . 4 (3): 231–7. дои : 10.1038/nri1309 . ПМИД 15039760 . S2CID 19442375 .
- ^ Интрона, М; Пиевани, А; Борлери, Дж; Капелли, К; Альгаротти, А; Мико, К; Грасси, А; Олдани, Э; Голей, Дж; Рамбальди, А. (ноябрь 2010 г.). «Возможность и безопасность адоптивной иммунотерапии клетками CIK после трансплантации пуповинной крови» . Биология трансплантации крови и костного мозга . 16 (11): 1603–7. дои : 10.1016/j.bbmt.2010.05.015 . ПМИД 20685246 .
- ^ Розато Антонио, Каппуццелло Элиза (30 июня 2016 г.). «Перенаправление активности клеток-киллеров, индуцированной цитокинами, путем взаимодействия CD16 с антителами клинического уровня» . Онкоиммунология . 5 (8): e1199311. дои : 10.1080/2162402X.2016.1199311 . ПМК 5007963 . ПМИД 27622068 .
- ^ Розато Антонио, Соммаджо Роберта (август 2017 г.). «Цитокины для индукции противоопухолевых эффекторов: парадигма клеток-киллеров, индуцированных цитокинами (CIK)» . Цитокиновый фактор роста Rev. 36 : 99–105. doi : 10.1016/j.cytogfr.2017.06.003 . hdl : 11577/3243034 . ПМИД 28629761 .
- ^ Ли, Х; Ю, JP; Цао, С; Вэй, Ф; Чжан, П; Ан, ХМ; Хуанг, ZT; Рен, XB (май 2007 г.). «Регуляторные Т-клетки CD4 + CD25 + снижали противоопухолевую активность цитокин-индуцированных клеток-киллеров (CIK) у пациентов с раком легких». Журнал клинической иммунологии . 27 (3): 317–26. дои : 10.1007/s10875-007-9076-0 . PMID 17468835 . S2CID 21924179 .
- ^ Jump up to: а б Шмель, LC; Шмель, ФК; Коч, К; Шмидт-Вольф, IG (8 ноября 2014 г.). «Цитокин-индуцированные клетки-киллеры (CIK) в иммунотерапии рака: отчет Международного реестра клеток CIK (IRCC)». Журнал исследований рака и клинической онкологии . 141 (5): 839–49. дои : 10.1007/s00432-014-1864-3 . ПМИД 25381063 . S2CID 11940173 .
- ^ Jump up to: а б Хонча, К; Борк, Ю; Чжоу, Х; Мессмер, Д; Шмидт-Вольф, ИГ (февраль 2011 г.). «Клинические испытания клеток CIK: первый отчет международного реестра клеток CIK (IRCC)». Журнал исследований рака и клинической онкологии . 137 (2): 305–10. дои : 10.1007/s00432-010-0887-7 . ПМИД 20407789 . S2CID 12018626 .
- ^ Якель, Клара Э; Шмидт-Вольф, Инго Г.Х. (июль 2014 г.). «Обновленная информация о новых стратегиях адоптивной иммунотерапии солидных опухолей с помощью клеток-киллеров, индуцированных цитокинами». Экспертное мнение о биологической терапии . 14 (7): 905–916. дои : 10.1517/14712598.2014.900537 . ПМИД 24673175 . S2CID 21285433 .
- ^ Jump up to: а б Шмидт-Вольф, ИГ; Финке, С; Троянек, Б; Денкена, А; Лефтерова, П; Швелла, Н; Хеуфт, ХГ; Прейндж, Г; Корте, М; Такея, М; Дорбич, Т; Нойбауэр, А; Виттиг, Б; Хун, Д. (ноябрь 1999 г.). «Клиническое исследование I фазы с применением аутологичных иммунологических эффекторных клеток, трансфицированных геном интерлейкина-2, у пациентов с метастатическим раком почки, колоректальным раком и лимфомой» . Британский журнал рака . 81 (6): 1009–16. дои : 10.1038/sj.bjc.6690800 . ПМК 2362953 . ПМИД 10576658 .
- ^ Мартен, А; Зиске, К; Шётткер, Б; Ренот, С; Вайнек, С; Бутгерайт, П; Чаковски, Ф; фон Рюкер, А; Зауэрбрух, Т; Шмидт-Вольф, ИГ (2000). «Взаимодействие между дендритными клетками и клетками-киллерами, индуцированными цитокинами, приводит к активации обеих популяций». Журнал иммунотерапии . 24 (6): 502–10. дои : 10.1097/00002371-200111000-00007 . ПМИД 11759073 . S2CID 41096583 .
- ^ Шмидт, Дж; Эйсольд, С; Бюхлер, М.В.; Мяртен, А. (ноябрь 2004 г.). «Дендритные клетки снижают количество и функцию клеток CD4+CD25+ в цитокин-индуцированных клетках-киллерах, полученных от пациентов с карциномой поджелудочной железы» . Иммунология рака, иммунотерапия . 53 (11): 1018–26. дои : 10.1007/s00262-004-0554-4 . ПМЦ 11032841 . ПМИД 15185013 . S2CID 24874819 .
- ^ Хомбах, А.А.; Раппл, Г; Абкен, Х. (декабрь 2013 г.). «Вооружение цитокин-индуцированных клеток-киллеров химерными антигенными рецепторами: CD28 превосходит комбинированную «суперстимуляцию» CD28-OX40 » . Молекулярная терапия . 21 (12): 2268–77. дои : 10.1038/mt.2013.192 . ПМЦ 3863798 . ПМИД 23985696 .
- ^ Теттаманти, Сара; Марин, Вирна; Пиццитола, Ирен; Маньяни, Кьяра Ф.; Джордано Аттианезе, депутат Греты; Крибиоли, Элизабетта; Мальтийский, Франческа; Галимберти, Стефания; Лопес, Анхель Ф.; Бионди, Андреа; Бонне, Доминик; Бьяджи, Этторе (май 2013 г.). «Нацеливание на острый миелоидный лейкоз с помощью цитокин-индуцированных клеток-киллеров, перенаправленных с помощью нового CD123-специфического химерного антигенного рецептора». Британский журнал гематологии . 161 (3): 389–401. дои : 10.1111/bjh.12282 . ПМИД 23432359 . S2CID 20084806 .
- ^ Чан, Дж. К.; Гамильтон, Калифорния; Чунг, МК; Карими, М; Бейкер, Дж; Галл, Дж. М.; Шульц, С; Торн, Ш.; Тенг, Северная Каролина; Контаг, Швейцария; Лам, LG; Негрин, РС (15 марта 2006 г.). «Усиленное уничтожение первичного рака яичников путем перенацеливания аутологичных клеток-киллеров, индуцированных цитокинами, на биспецифические антитела: доклиническое исследование». Клинические исследования рака . 12 (6): 1859–67. doi : 10.1158/1078-0432.ccr-05-2019 . ПМИД 16551871 .
- ^ Тита-Нва, Ф; Молденхауэр, Г; Хербст, М; Клейст, К; Хо, AD; Корнакер, М. (декабрь 2007 г.). «Цитокин-индуцированные клетки-киллеры, на которые направлено новое биспецифическое антитело CD19xCD5 (HD37xT5.16), эффективно лизируют клетки B-лимфомы» . Иммунология рака, иммунотерапия . 56 (12): 1911–20. дои : 10.1007/s00262-007-0333-0 . ПМЦ 11029829 . ПМИД 17487487 . S2CID 2599140 .
[Розато Антонио, Соммаджо Роберта (август 2017 г.). «Цитокины для индукции противоопухолевых эффекторов: парадигма клеток-киллеров, индуцированных цитокинами (CIK)». Цитокиновый фактор роста Ред. 36: 99–105. doi:10.1016/j.cytogfr.2017.06.003. PMID 28629761. ]
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Цитокин-индуцированные клетки-киллеры Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Международный реестр ячеек CIK (IRCC)
- Определение клеток CIK Национального института рака