Ячейка B10
Клетки B10 представляют собой подкласс регуляторных B-клеток (B- рег- клеток), которые участвуют в ингибировании иммунных ответов как у людей , так и у мышей . [1] [2] [3] Клетки B10 названы в честь их способности вырабатывать ингибирующий интерлейкин : интерлейкин-10 (IL-10). [4] [5] Одна из их уникальных способностей заключается в том, что они подавляют врожденные и адаптивные иммунные сигналы, что делает их важными для регулирования воспалительной реакции. Как и B-клетка, клетка B10 требует специфического связывания антигена с поверхностью рецептора CD5 , чтобы вызвать ответ Т-клетки . Как только антиген связывается с рецептором CD19 , происходит немедленное снижение экспрессии сигнала B-клеточного рецептора (BCR), что опосредует высвобождение цитокинов IL-10 . [3] У мышей и людей клетки B10 отличаются по экспрессии измеримого IL-10 из-за отсутствия уникальных маркеров клеточной поверхности, экспрессируемых регуляторными B-клетками. [1] [3] Однако компетентность IL-10 не ограничивается каким-либо одним подмножеством B-клеток. [3] Клетки B10 не обладают уникальными фенотипическими маркерами или факторами транскрипции для дальнейшей идентификации. [6] Клетки В10 преимущественно локализуются в селезенке, хотя они также обнаруживаются в крови, лимфатических узлах, пейеровых бляшках, тканях кишечника, центральной нервной системе и брюшной полости . [1] Клетки B10 пролиферируют во время воспалительных и болезненных реакций. [3]
История
[ редактировать ]Дивергенция Sauropsida совпала с появлением B10. [7] После этого события дивергенции были экспрессированы маркеры B10, включая маркеры CD19, CD1d, IL-21 и CD5. [7] CD24, маркер B10 человека, характерен исключительно для высших позвоночных и отсутствует у Vombatus и организмов, которые дивергировали ранее. [7]
Клетка B10 была впервые охарактеризована в 2008 году как другая подгруппа B-клеток у мышей. Индуцируя сверхчувствительные Т-клетки, иммунный ответ мышей был чрезмерно выражен. [3] По сравнению с диким типом или нормальной экспрессией антигенных рецепторов, В-клетки, связанные с молекулами CD19, фактически уменьшали воспаление. Модель in vivo продемонстрировала, что новая характеристика В-клеток продуцирует IL-10, который позже был определен как эффекторные клетки B10 (B10eff).
Развитие и дифференциация
[ редактировать ]Предполагается, что клетки B10 происходят от клеток-предшественников B10 (B10pro), которые могут созреть в клетки B10eff при стимуляции липополисахаридом (LPS) или судебном разбирательстве по CD40 . [1] [8] У мышей клетки B10eff (полученные из клеток B10) активно секретируют IL-10, тогда как способность к экспрессии IL-10 в клетках B10pro должна быть индуцирована стимуляцией ex vivo. [1] Сигналы BCR имеют основополагающее значение для развития клеток B10pro, которые могут развиваться в клетки B10eff в присутствии сигналов CD40, LPS или IL-21 . [1] Некоторые клетки B10eff в дальнейшем развиваются в плазматические клетки, секретирующие антитела. [1] Развитие клеток B10 регулируется антигеном (Ag) посредством сигнальных путей BCR, которые отбирают Ag-специфичные клетки B10 и стимулируют компетентность IL-10. [1] [3] Идентификация in vitro IL-10-компетентных клеток может происходить путем стимуляции B-клеток с использованием PMA и иономицина. [3]
В селезенке мышей C57B1/6 клетки B10 составляют 1–3% (а клетки B10+B10pro составляют 3–8%) B-клеток. [3] [9] Количество клеток B10pro сравнительно более стабильно, чем количество клеток B10, во время иммунных ответов. [3] Общий фенотип клеток селезенки B10 — IgM. привет IgD это CD19 привет МХК-II привет CD21 интервал/привет CD23 это CD24 привет CD43 +/- CD93 - . [3] Характеристики этого фенотипа аналогичны незрелым переходным В-клеткам , В-клеткам маргинальной зоны и перитонеальным В1-клеткам. [3] Клетки брюшины B10 имеют сходный фенотип, но экспрессируют более низкие уровни CD1d. [3] Мышиные клетки B10 в селезенке обогащены субпопуляцией B-клеток CD1d. привет CD5 + , тогда как клетки периферической крови человека B10 и B10pro обогащены субпопуляцией B-клеток CD24. привет CD27 + . [6]
Функция
[ редактировать ]Взаимодействие BCR-антиген и передача сигналов BCR способствуют антигенной специфичности и реактивности клеток B10. [3] клеток B10 BCR зародышевой линии взаимодействуют с антигенами соответствующих CD4 и представляют их. + Т-клетки . [3] Эти родственные взаимодействия зависят от MHC-II и CD40, стимулируют выработку IL-10 и позволяют клеткам B10 подавлять функцию макрофагов. [3] [6] Хотя родственный CD4 + Взаимодействие Т-клеток и клеток B10 имеет решающее значение для функционирования клеток B10eff, а Т-клеток — нет. [6] Противовоспалительный цитокин IL-10 подавляет врожденные и адаптивные иммунные сигналы, запрещая активацию Т-клеток, в дополнение к цитокиновым ответам IFN-γ и Th17 . [1] [3] Другой цитокин, IL-21, регулирует функциональность клеток B10eff, играя важную роль в размножении клеток B10 и секреции клеток B10eff при аутоиммунных реакциях. [1]
По аналогичному регуляторному механизму развитие клеток B10pro ингибируется TGF-β и IFN-γ. [1] Благодаря своему ингибирующему действию клетки B10 препятствуют антигенпрезентирующим способностям, выработке цитокинов и активации дендритных клеток . [1] Кроме того, секреция ими IL-10 может препятствовать фагоцитозу, активации макрофагов и продукции цитокинов и оксида азота (NO). [1] Производство IL-10 регулируется, как и функционирование местных макрофагов и Ag-специфических Т-клеток. [1] Благодаря этой специфичности IL-10 доставляется к участкам воспалительного и иммунного ответа. [3] Олигонуклеотиды CpG способствуют выработке IL-10 в компетентных клетках B10. [1] [3] Аналогично, врожденные сигналы, такие как IL-1β , IL-6 , IL-33 , IL-35 , сигналы TLR , инфекция и апоптотические клетки, могут способствовать пролиферации клеток B10 и B10eff. [1] [3] В периферической крови пациентов с аутоиммунными заболеваниями количество клеток B10 обычно увеличено. [6]
Терапевтический потенциал
[ редактировать ]Клетки B10 были изучены на моделях мышей из-за их терапевтической значимости при аутоиммунных заболеваниях. [3] В моделях на мышах введение дополнительных клеток B10 во время начала заболевания может смягчить и ускорить симптомы и прогрессирование заболевания. [3] Очищенные клетки B10 подмножеств, включая CD1d привет CD5 + В-клетки и В-клетки брюшной полости демонстрируют подавляющее действие, особенно в отношении Ag-специфических ответов. [1] [10] Терапевтический потенциал клеток B10 был сначала выявлен в лаборатории Лондеи посредством индуцированной экспрессии IL-10 В-клетками, а затем в исследованиях с использованием размножения клеток B10eff, оба случая продемонстрировали терапевтические эффекты в контексте инициации и прогрессирования заболевания. [1] Лечение аутоиммунных заболеваний и рака возможно либо за счет преимущественного увеличения, либо за счет истощения клеток B10. [6] [11]
Прогрессирование заболевания у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, такими как волчанка или ревматоидный артрит, может начаться с недостаточного количества клеток B10. [1] Более того, экспансия клеток B10 в отсутствие аутоиммунной продукции факторов воспалительных цитокинов обеспечивает потенциал для иммунного ответа, аллергии и отторжения трансплантата . лечения [1] Агонистические антитела к CD40 способствуют размножению клеток B10 in vivo, хотя могут возникнуть нежелательные реакции со стороны дополнительных иммунных клеток. [6] Экспансия клеток B10 ex vivo также возможна, хотя этот метод ограничен по методам размножения, величине и времени. [6] Индуцированная экспансия клеток B10 у пациентов с плоскоклеточной карциномой пищевода (ESCC) и последующее повышенное производство IL-10 подтверждают роль клеток B10 в регулировании прогрессирования заболевания, в частности, посредством сдерживания воспалительных реакций. [3] [4] Таким образом, в достаточных количествах клетки B10 могут как регулировать, так и лечить заболевания. [6]
Клетки B10 преобладают в солидных опухолях человека и околоопухолевых тканях при некоторых видах рака, включая рак легких, гепатоцеллюлярную карциному и рак молочной железы. [12] Их способность стимулировать рост рака объясняется механизмами иммуносупрессии посредством врожденных и адаптивных иммунных реакций. [12] Истощение клеток B10 может усиливать клеточные, врожденные и гуморальные реакции иммунной системы и может способствовать иммунным ответам на терапию рака, инфекционные заболевания и вакцины. [1] Истощение клеток B10 обеспечивает более быстрый иммунный ответ и может улучшить выведение патогенов. [3] Кроме того, подавление функционирования клеток B10 может улучшить противораковые реакции. [3] Преимущественное истощение клеток B10 обеспечивает терапевтический потенциал для усиления противораковых реакций благодаря внутренней способности клеток B10 препятствовать противоопухолевым иммунным ответам. [3]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в Теддер ТФ (февраль 2015 г.). «Клетки B10: функционально определенное подмножество регуляторных B-клеток» . Журнал иммунологии . 194 (4): 1395–1401. doi : 10.4049/jimmunol.1401329 . ПМИД 25663677 . S2CID 207430556 .
- ^ Кандандо К.М., Ликкен Дж.М., Теддер Т.Ф. (май 2014 г.). «Клеточная регуляция B10 здоровья и болезней» . Иммунологические обзоры . 259 (1): 259–272. дои : 10.1111/imr.12176 . ПМК 4049540 . ПМИД 24712471 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и С Ликкен Дж. М., Кандандо К. М., Теддер Т. Ф. (октябрь 2015 г.). «Регуляторное развитие и функционирование клеток B10» . Международная иммунология . 27 (10): 471–477. дои : 10.1093/intimm/dxv046 . ПМК 4817073 . ПМИД 26254185 .
- ^ Jump up to: а б Мао Ю, Ван Ю, Донг Л, Чжан Ц, Ван С, Чжан Ю и др. (сентябрь 2019 г.). «Циркулирующие экзосомы плоскоклеточного рака пищевода опосредуют выработку B10 и PD-1. высокий Клетки Брег» . Cancer Science . 110 (9): 2700–2710. : 10.1111 /cas.14122 . PMC 6726703. doi PMID 31276257 .
- ^ Лю Дж, Чен X, Хао С, Чжао Х, Пан Л, Ван Л и др. (октябрь 2019 г.). «Хорионический гонадотропин человека и IL-35 способствуют поддержанию периферической иммунной толерантности во время беременности, опосредуя выработку IL-10. + золотой Ил-35 + Клетки Breg». Experimental Cell Research . 383 (2): 111513. doi : 10.1016/ . PMID 31362000. . S2CID 198998443 j.yexcr.2019.111513
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Калампокис И., Йошизаки А., Теддер Т.Ф. (11 февраля 2013 г.). «Регуляторные В-клетки, продуцирующие IL-10 (клетки B10), при аутоиммунных заболеваниях» . Исследования и терапия артрита . 15 (Приложение 1): S1. дои : 10.1186/ar3907 . ПМЦ 3624502 . ПМИД 23566714 .
- ^ Jump up to: а б с Микаэль М.Э., Беньковска И., Сахарчук М. (май 2022 г.). «Обновленная информация об эволюционной истории брегов» . Гены . 13 (5): 890. doi : 10.3390/genes13050890 . ПМЦ 9141580 . ПМИД 35627275 .
- ^ По Дж.К., Смит С.Х., Хаас К.М., Янаба К., Цубата Т., Мацусита Т., Теддер Т.Ф. (25 июля 2011 г.). «Усиленная передача сигналов CD40 В-лимфоцитов стимулирует экспансию регуляторных клеток B10 у мышей» . ПЛОС ОДИН . 6 (7): e22464. Бибкод : 2011PLoSO...622464P . дои : 10.1371/journal.pone.0022464 . ПМК 3143148 . ПМИД 21799861 .
- ^ Ивата Ю., Мацусита Т., Хорикава М., Дилилло Д.Д., Янаба К., Вентури Г.М. и др. (январь 2011 г.). «Характеристика редкой подгруппы IL-10-компетентных B-клеток у людей, которая аналогична регуляторным B10-клеткам мыши» . Кровь . 117 (2): 530–541. дои : 10.1182/кровь-2010-07-294249 . ПМК 3031478 . ПМИД 20962324 .
- ^ Маседа Д., Смит С.Х., ДиЛилло Д.Д., Брайант Дж.М., Кандандо К.М., Уивер К.Т., Теддер Т.Ф. (февраль 2012 г.). «Регуляторные клетки B10 дифференцируются в клетки, секретирующие антитела, после временного производства IL-10 in vivo» . Журнал иммунологии . 188 (3): 1036–1048. doi : 10.4049/jimmunol.1102500 . ПМК 3262922 . ПМИД 22198952 .
- ^ Хорикава М., Минард-Колин В., Мацусита Т., Теддер Т.Ф. (ноябрь 2011 г.). «Регуляторное производство IL-10 В-клетками ингибирует истощение лимфомы во время иммунотерапии CD20 у мышей» . Журнал клинических исследований . 121 (11): 4268–4280. дои : 10.1172/JCI59266 . ПМК 3204847 . ПМИД 22019587 .
- ^ Jump up to: а б Ву Х, Су Зи, Барни П.А. (январь 2020 г.). «Роль B-регуляторных (B10) клеток в воспалительных заболеваниях и их потенциал в качестве терапевтических мишеней». Международная иммунофармакология . 78 : 106111. doi : 10.1016/j.intimp.2019.106111 . ПМИД 31881524 . S2CID 209500182 .