✖


Jump to content

Врожденные лимфоидные клетки 3-го типа

Блок-схема различных путей развития 5 подпопуляций клеток ILC, начиная с общего лимфоидного предшественника, включая различные факторы транскрипции, каждый из которых необходим для развития.
Схематическая диаграмма развития ILC, начиная с общего лимфоидного предшественника (CLP), в основном на основе путей дифференцировки мышей. [1] ILC3 показаны оранжевым цветом.

Врожденные лимфоидные клетки типа 3 ( ILC3 ) – это иммунные клетки лимфоидной линии , которые являются частью врожденной иммунной системы . Эти клетки участвуют во врожденных механизмах на слизистых оболочках , способствуя гомеостазу тканей, мутуализму хозяин-комменсал и выведению патогенов. Они являются частью гетерогенной группы врожденных лимфоидных клеток , которую традиционно делят на три подгруппы на основании экспрессии ими главных факторов транскрипции, а также секретируемых эффекторных цитокинов — ILC1, ILC2 и ILC3. [2]

Характеристика

[ редактировать ]

Семейство ILC 3 можно разделить на две подгруппы на основании экспрессии ими естественных рецепторов цитотоксичности (NCR), обозначенных как NCR. + ILC3 и НКР − ILC3. Эти рецепторы обычно обнаруживаются на естественных клетках-киллерах и некоторых субпопуляциях врожденных и адаптивных клеток. Они участвуют в активации и цитотоксической активности NK-клеток, включая лизис клеток и секрецию провоспалительных цитокинов. [3] Клетки LTi (клетки, индуцирующие лимфоидную ткань) представляют собой субпопуляцию, важную для развития вторичных лимфоидных органов в эмбриогенезе . Клетки ILC3 продуцируют цитокины, типичные для популяции лимфоцитов- хелперов Th17 . Характерной особенностью ILC3 является экспрессия транскрипционного фактора RORγt , который необходим для его развития и экспрессии хемокинового рецептора CCR6 . [2] Эта группа КМП производит Ил-17 (особенно Ил-17А ) [4] и Ил-22 . [5] Оба цитокина могут продуцироваться ILC 3 одновременно или по отдельности, при условии, что когда IL-22 продуцируется отдельно, это вопрос NCR. + ILC3. [5] ILC3 экспрессируют IL-23R, а продукция IL-17 и IL-22 стимулируется IL-23 и IL-1β . [6] Для ILC3 характерна экспрессия транскрипционного фактора RORγt и частично также Ahr ( арилуглеводородный рецептор ), поскольку взаимодействия этих двух транскрипционных факторов вызывают накопление ILC-3 и продукцию IL-22 в кишечнике. [7] Существует высокая гетерогенность поверхностных маркеров клеток ILC3, при этом тканеспецифичные популяции могут различаться по функциям в зависимости от контекста. [8] Клетки ILC3 также обладают фенотипической пластичностью и, как наблюдалось, при определенных обстоятельствах приобретают ILC1-подобный фенотип. [8] [9]

Функция

[ редактировать ]

ILC 3 представляют собой гетерогенную популяцию, имеющую решающее значение для защиты от внеклеточных паразитов и поддержания гомеостаза кишечника. [2] Они участвуют в эффективной противомикробной защите посредством производства IL-17 и IL-22. Роль IL-22 у человека и мышей несколько различна. На мышиной модели было обнаружено, что IL-22 играет роль в улучшении течения воспалительного заболевания кишечника и восстановлении эпителия при потере защитного муцинового барьера в толстой кишке . [10] [11] Однако у людей с воспалительным заболеванием кишечника IL-22 оказывает влияние на патологию заболевания. [12] IL-22 является важным цитокином для поддержания гомеостаза кишечника. Действие IL-22 способствует усилению защиты поверхности слизистой оболочки кишечника за счет ослабления муцинового слоя. [11] и его способность вырабатывать противомикробные агенты, такие как β-дефензины , является мощным механизмом, помогающим поддерживать гомеостаз кишечника. [13] Сообщалось о повышении уровня IL-22 вместе с увеличением экспрессии β-дефензина при воспалительных заболеваниях кожи, таких как псориаз . Таким образом, IL-22, как и IL-17, может быть вовлечен в развитие этих заболеваний кожи, поскольку у людей без этих проблем экспрессия IL-22 не зарегистрирована. [14] Эффекты IL-17 и IL-22 могут дополнять друг друга и стимулировать увеличение количества антимикробных пептидов в месте действия. [13] Подобно ILC2, ILC 3 может экспрессировать MHC II и выполнять функцию антигенпредставляющих клеток. [15] Однако у ILC отсутствуют костимулирующие рецепторы, необходимые для правильной активации и инициации иммунного ответа. ILC, напротив, могут привести Т-хелперные лимфоциты в состояние анергии . В случае ILC 3 способность экспрессировать MHC II, по-видимому, служит для поддержания толерантности к комменсальным бактериям в кишечнике. Они подавляют реакцию CD4 + Т-лимфоцитов на безвредные и полезные кишечные бактерии. Если эта толерантность не поддерживается, может произойти развитие нежелательных патологических состояний. [15] С другой стороны, действие IL-23 или IL-17 не всегда полезно. Он вызывает некоторые аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз. [16] или ревматоидный артрит . [17] IL-17A специфически нацелен на кератиноциты и является основным цитокином, вызывающим патогенез псориаза кожи. [18] Кроме того, IL-17A также экспрессируется в возрастающей степени у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. [19] ILC 3 может играть роль уже в пренатальном периоде устойчивости организма к инфекциям. LTi-клетки играют важную роль в возникновении и развитии вторичных лимфоидных органов. Было обнаружено, что дифференцировка и передача сигналов LTi-клеток зависят от ретиноевой кислоты (компонента витамина А). Поглощение ретиноевой кислоты матерью с пищей напрямую влияет на развитие клеток LTi и размер вторичных лимфоидных органов плода, что может оказывать влияние в более позднем возрасте. [20]

Клетки ILC3 при заболевании

[ редактировать ]

Клетки ILC3 действуют как стражи желудочно-кишечного тракта. Они участвуют в поддержании гомеостаза и толерантности к комменсалам, но также важны для защиты от вторжения патогенов. [21] Их транскрипционный и цитокиновый профиль очень похож на клетки Th17 , и ILC3 также могут стать патогенными при определенных обстоятельствах, способствуя прогрессированию заболевания и воспалению. ILC3 связан с прогрессированием воспалительного заболевания кишечника , которое является общим термином, описывающим хронические воспалительные состояния желудочно-кишечного тракта, которые связаны с множеством факторов, включая иммунную дисрегуляцию и сигналы окружающей среды, а также генетическую предрасположенность. Наиболее известными типами ВЗК являются болезнь Крона и язвенный колит . Более высокое количество клеток ILC3 было обнаружено в изолятах толстой кишки пациентов с ВЗК. НКР − Было показано, что ILC3 являются патогенными в контексте ВЗК, но не NCR. + ILC3. [22] [23] Точный вклад подмножеств ILC3 в прогрессирование заболевания до конца не изучен. Некоторые исследования показывают, что у пациентов с болезнью Крона снижается количество NCR. + ILC3, которые являются ключевыми производителями IL-22 . IL-22 имеет решающее значение для поддержания и целостности кишечного эпителиального барьера, а его пониженная концентрация может предрасполагать к нарушениям функций эпителиального барьера. [23] Однако другие исследования указывают на чрезмерную активацию ILC3 как на мышиных моделях ВЗК, так и на людях, где также были обнаружены высокие уровни IL-22. [24] Было показано, что кишечные макрофаги ускоряют воспаление кишечника, индуцируя выработку IL-22 с помощью ILC3 слизистой оболочки. [24] Было обнаружено, что ILC3 при определенных обстоятельствах трансдифференцируется в IFN-γ -продуцирующие ILC1- подобные клетки посредством передачи сигналов IL-23 и IL-12, что приводит к хроническому воспалению. [24] В случаях обширной инвазии патогенов в эпителий кишечника сверхэкспрессия IL-22 и IL-17 с помощью ILC3 может привести к чрезмерному притоку нейтрофилов , повышению проницаемости эпителия и воспалению. [24]

Клетки ILC3 в последние годы также были связаны с иммунными ответами на грибковый патоген Candida albicans . [25] Этот условно-патогенный микроорганизм индуцирует иммунный ответ Th17. Это подтверждается тем фактом, что клетки ILC3 отражают фенотип клеток Th17, а также недавно было обнаружено, что подмножество клеток ILC3 обладает мощными антигенпрезентирующими свойствами. [26] ILC3 способствуют иммунному ответу на этот патоген, опосредуя иммунный ответ посредством секреции цитокинов, таких как IL-17A . [25]

Также было показано, что они играют роль в здоровье легких и прогрессировании заболеваний легких, поскольку ось IL-17/IL-22 имеет решающее значение для правильного функционирования легких, а ее дисбаланс может привести к патологии. [27] Группа ILC2 широко изучалась в отношении здоровья легких, поскольку нарушение регуляции ответов Th2 связано с астмой и другими патологиями. Эта подгруппа также важна для восстановления тканей. Однако ILC3 являются наиболее распространенными из популяций врожденных лимфоидных клеток в легочной ткани. Балансирование гомеостаза слизистой оболочки легких и соответствующих иммунных реакций при инфекциях имеет решающее значение. Считается, что клетки ILC3 играют важную роль при вирусных инфекциях легких. При инфекциях гриппа высокие уровни IL-17A обнаруживаются вскоре после заражения, что приводит к повреждению легких, вызванному обширным рекрутированием нейтрофилов в ткани. IL-22, полученный из ILC3, противодействовал этим эффектам, защищая ткани хозяина. Дефицит IL-22 приводит к обширному повреждению тканей. С другой стороны, недостаточный уровень IL-17A при гриппе и сочетанной бактериальной инфекции приводил к вторичной бактериальной пневмонии . Клетки ILC3, вероятно, играют важную роль в балансировании иммунного ответа и защите от вторичных инфекций в разрушенном эпителии слизистой оболочки, но в случаях нарушения регуляции их активность может привести к повреждению тканей. [27]

При бактериальных инфекциях легких ILC3 являются одной из популяций-источников IL-17, ключевого цитокина для бактериального клиренса. Было замечено, что моноциты, рекрутированные в легкие в ответ на повреждение тканей и PAMP, продуцируют TNF , увеличивая количество секретирующих IL-17 ILC3, что впоследствии приводит к притоку нейтрофилов. IL-22, производный от ILC3, способствует пролиферации эпителия и выработке антимикробных молекул. [27]

ILC3 также играет важную роль в рассеянном склерозе и оси кишечник-мозг. Рассеянный склероз — это аутоиммунное заболевание, вызываемое аутореактивными Т-клетками , главным образом Th1 клетками и Th17. Нарушение гомеостаза кишечника изучается в связи с развитием рассеянного склероза, поскольку гомеостаз кишечника, по-видимому, имеет важное значение для профилактики этого заболевания. Клетки ILC3, как предполагается, играют важную роль в патогенезе этого заболевания, поскольку они являются ключевой популяцией для гомеостаза и толерантности кишечника. Клетки ILC3 экспрессируют несколько поверхностных рецепторов как для пищевых соединений, так и для микробных продуктов, таких как рецепторы SCFA . У пациентов с рассеянным склерозом или на моделях мышей EAE уровни SCFAs в фекалиях снижены, что указывает на возможную связь между содержимым просвета кишечника и гомеостазом, опосредованным ILC3. Было показано, что пероральное введение SCFAs оказывает благотворное влияние на EAE, стимулируя активность Treg . [28]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Вивье Э., Артис Д., Колонна М., Дифенбах А., Ди Санто Дж. П., Эберл Г. и др. (август 2018 г.). «Врожденные лимфоидные клетки: 10 лет спустя» . Клетка . 174 (5): 1054–1066. дои : 10.1016/j.cell.2018.07.017 . ПМИД   30142344 .
  2. ^ Перейти обратно: а б с Спитс Х., Артис Д., Колонна М., Дифенбах А., Ди Санто Дж.П., Эберл Г. и др. (февраль 2013 г.). «Врожденные лимфоидные клетки — предложение по единой номенклатуре» . Обзоры природы. Иммунология . 13 (2): 145–149. дои : 10.1038/nri3365 . ПМИД   23348417 . S2CID   2228459 .
  3. ^ Барроу А.Д., Мартин СиДжей, Колонна М (07.05.2019). «Естественные рецепторы цитотоксичности в здоровье и болезнях» . Границы в иммунологии . 10 :909. дои : 10.3389/fimmu.2019.00909 . ПМК   6514059 . ПМИД   31134055 .
  4. ^ Такатори Х., Канно Ю., Уотфорд В.Т., Тато К.М., Вайс Г., Иванов II, Литтман Д.Р., О'Ши Дж.Дж. (январь 2009 г.). «Клетки, подобные индукторам лимфоидной ткани, являются врожденным источником IL-17 и IL-22» . Журнал экспериментальной медицины . 206 (1): 35–41. дои : 10.1084/jem.20072713 . ПМЦ   2626689 . ПМИД   19114665 .
  5. ^ Перейти обратно: а б Селла М., Фукс А., Верми В., Факетти Ф., Отеро К., Леннерц Дж.К., Доэрти Дж.М., Миллс Дж.К., Колонна М. (февраль 2009 г.). «Подмножество естественных киллеров человека обеспечивает врожденный источник IL-22 для иммунитета слизистой оболочки» . Природа . 457 (7230): 722–5. Бибкод : 2009Natur.457..722C . дои : 10.1038/nature07537 . ПМЦ   3772687 . ПМИД   18978771 .
  6. ^ Селла М., Отеро К., Колонна М. (июнь 2010 г.). «Экспансия клеток NK-22 человека с помощью IL-7, IL-2 и IL-1beta обнаруживает внутреннюю функциональную пластичность» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (24): 10961–6. Бибкод : 2010PNAS..10710961C . дои : 10.1073/pnas.1005641107 . ПМЦ   2890739 . ПМИД   20534450 .
  7. ^ Цю Дж., Хеллер Дж. Дж., Го X, Чен З. М., Фиш К., Фу YX, Чжоу Л. (январь 2012 г.). «Арильный углеводородный рецептор регулирует иммунитет кишечника посредством модуляции врожденных лимфоидных клеток» . Иммунитет . 36 (1): 92–104. doi : 10.1016/j.immuni.2011.11.011 . ПМЦ   3268875 . ПМИД   22177117 .
  8. ^ Перейти обратно: а б Мейнингер И., Карраско А., Рао А., Сойни Т., Коккину Э., Мьёсберг Дж. (октябрь 2020 г.). «Тканевые особенности врожденных лимфоидных клеток» . Тенденции в иммунологии . 41 (10): 902–917. дои : 10.1016/j.it.2020.08.009 . ПМИД   32917510 .
  9. ^ Тициан С., Ламанн А., Хёльскен О., Косовану С., Кофоед-Бранцк М., Генрих Ф. и др. (февраль 2020 г.). Рат С., Уизерс Д. (ред.). «c-Maf сдерживает T-bet-зависимое программирование CCR6-негативных врожденных лимфоидных клеток группы 3» . электронная жизнь . 9 : е52549. дои : 10.7554/eLife.52549 . ПМК   7025824 . ПМИД   32039762 .
  10. ^ Сугимото К., Огава А., Мидзогучи Е., Симомура Ю., Андох А., Бхан А.К. и др. (февраль 2008 г.). «IL-22 уменьшает воспаление кишечника на мышиной модели язвенного колита» . Журнал клинических исследований . 118 (2): 534–544. дои : 10.1172/JCI33194 . ПМК   2157567 . ПМИД   18172556 .
  11. ^ Перейти обратно: а б Совран Б., Лунен Л.М., Лу П., Хугенхольц Ф., Белзер С., Столте Э.Х. и др. (март 2015 г.). «Путь IL-22-STAT3 играет ключевую роль в поддержании гомеостаза подвздошной кишки у мышей, у которых отсутствует секретируемый слизистый барьер» . Воспалительные заболевания кишечника . 21 (3): 531–542. дои : 10.1097/MIB.0000000000000319 . ПМИД   25636123 . S2CID   5998736 .
  12. ^ Андо А., Чжан З., Инатоми О., Фуджино С., Дегучи Ю., Араки Ю. и др. (сентябрь 2005 г.). «Интерлейкин-22, член подсемейства IL-10, индуцирует воспалительные реакции в субэпителиальных миофибробластах толстой кишки» . Гастроэнтерология . 129 (3): 969–984. дои : 10.1053/j.gastro.2005.06.071 . ПМИД   16143135 .
  13. ^ Перейти обратно: а б Лян С.К., Тан XY, Люксенберг Д.П., Карим Р., Дунусси-Джоаннопулос К., Коллинз М., Фаузер Л.А. (октябрь 2006 г.). «Интерлейкин (IL)-22 и IL-17 совместно экспрессируются клетками Th17 и совместно усиливают экспрессию антимикробных пептидов» . Журнал экспериментальной медицины . 203 (10): 2271–2279. дои : 10.1084/jem.20061308 . ПМК   2118116 . ПМИД   16982811 .
  14. ^ Волк К., Кунц С., Витте Э., Фридрих М., Асадулла К., Сабат Р. (август 2004 г.). «IL-22 повышает врожденный иммунитет тканей» . Иммунитет . 21 (2): 241–54. doi : 10.1016/j.immuni.2004.07.007 . ПМИД   15308104 .
  15. ^ Перейти обратно: а б Хепворт М.Р., Монтичелли Л.А., Фунг Т.С., Зиглер К.Г., Грюнберг С., Синха Р. и др. (июнь 2013 г.). «Врожденные лимфоидные клетки регулируют реакцию CD4+ Т-клеток на кишечные комменсальные бактерии» . Природа . 498 (7452): 113–117. Бибкод : 2013Natur.498..113H . дои : 10.1038/nature12240 . ПМЦ   3699860 . ПМИД   23698371 .
  16. ^ Матусевичиус Д., Кивисакк П., Хе Б., Костулас Н., Озенци В., Фредриксон С., Линк Х. (апрель 1999 г.). «Экспрессия мРНК интерлейкина-17 в мононуклеарных клетках крови и спинномозговой жидкости увеличивается при рассеянном склерозе». Рассеянный склероз (Хаундмиллс, Бейзингсток, Англия) . 5 (2): 101–4. дои : 10.1177/135245859900500206 . ПМИД   10335518 . S2CID   45449835 .
  17. ^ Циолковска М, Коч А, Лущикович Г, Ксезопольска-Петшак К, Климчак Е, Хвалинска-Садовска Х, Маслински В (март 2000 г.). «Высокие уровни IL-17 у пациентов с ревматоидным артритом: IL-15 запускает выработку IL-17 in vitro посредством механизма, чувствительного к циклоспорину А» . Журнал иммунологии . 164 (5): 2832–2838. дои : 10.4049/jimmunol.164.5.2832 . ПМИД   10679127 . S2CID   2861840 .
  18. ^ Линд К.В., Пулен Ю., Вендер Р., Бурсье М., Халил С. (июль 2014 г.). «Интерлейкин 17А: к новому пониманию патогенеза псориаза». Журнал Американской академии дерматологии . 71 (1): 141–50. дои : 10.1016/j.jaad.2013.12.036 . ПМИД   24655820 .
  19. ^ Фуджино С., Андо А., Бамба С., Огава А., Хата К., Араки Ю., Бамба Т., Фудзияма Ю. (январь 2003 г.). «Повышение экспрессии интерлейкина 17 при воспалительных заболеваниях кишечника» . Гут . 52 (1): 65–70. дои : 10.1136/gut.52.1.65 . ПМК   1773503 . ПМИД   12477762 .
  20. ^ ван де Паверт С.А., Феррейра М., Домингес Р.Г., Рибейро Х., Моленаар Р., Морейра-Сантос Л. и др. (апрель 2014 г.). «Материнские ретиноиды контролируют врожденные лимфоидные клетки 3-го типа и устанавливают иммунитет потомства» . Природа . 508 (7494): 123–127. Бибкод : 2014Natur.508..123V . дои : 10.1038/nature13158 . ПМЦ   4932833 . ПМИД   24670648 .
  21. ^ Хараде А., Ди Санто Дж.П., Серафини Н. (октябрь 2021 г.). «Врожденные лимфоидные клетки группы 3 опосредуют защиту хозяина от прикрепления и уничтожения патогенов» . Современное мнение в микробиологии . 63 : 83–91. дои : 10.1016/j.mib.2021.06.005 . ПМИД   34274597 .
  22. ^ Саес А., Гомес-Брис Р., Эрреро-Фернандес Б., Мингоранс С., Риус К., Гонсалес-Гранадо Х.М. (июль 2021 г.). «Врожденные лимфоидные клетки в кишечном гомеостазе и воспалительных заболеваниях кишечника» . Международный журнал молекулярных наук . 22 (14): 7618. doi : 10.3390/ijms22147618 . ПМЦ   8307624 . ПМИД   34299236 .
  23. ^ Перейти обратно: а б Буэла К.А., Оменетти С., Писарро Т.Т. (ноябрь 2015 г.). «Взаимосвязь между врожденными лимфоидными клетками 3 типа и микробиотой кишечника при воспалительных заболеваниях кишечника» . Современное мнение в гастроэнтерологии . 31 (6): 449–455. дои : 10.1097/MOG.0000000000000217 . ПМЦ   4682364 . ПМИД   26398682 .
  24. ^ Перейти обратно: а б с д Цзэн Б., Ши С., Эшворт Г., Донг С., Лю Дж., Син Ф. (апрель 2019 г.). «ILC3 действует как палка о двух концах при воспалительных заболеваниях кишечника» . Смерть клеток и болезни . 10 (4): 315. дои : 10.1038/s41419-019-1540-2 . ПМК   6453898 . ПМИД   30962426 .
  25. ^ Перейти обратно: а б Павлова А, Шарафутдинов И (сентябрь 2020 г.). «Распознавание Candida albicans и роль врожденного иммунитета 17 типа при кандидозе полости рта» . Микроорганизмы . 8 (9): 1340. doi : 10.3390/microorganisms8091340 . ПМЦ   7563233 . ПМИД   32887412 .
  26. ^ Ямано Т., Добеш Дж., Воборжил М., Штайнерт М., Брабец Т., Зентара Н. и др. (май 2019 г.). «Aire-экспрессирующие ILC3-подобные клетки в лимфатических узлах обладают мощными свойствами APC» . Журнал экспериментальной медицины . 216 (5): 1027–1037. дои : 10.1084/jem.20181430 . ПМК   6504225 . ПМИД   30918005 .
  27. ^ Перейти обратно: а б с Ардайн А., Портерфилд Дж.З., Клёверприс Х.Н., Лесли А. (2019). «ILC 3 типа при заболеваниях легких» . Границы в иммунологии . 10:92 . дои : 10.3389/fimmu.2019.00092 . ПМК   6361816 . ПМИД   30761149 .
  28. ^ Милькович Д., Евтич Б., Стоянович И., Димитриевич М. (2021). «ILC3, центральный компонент врожденного иммунитета оси кишечник-мозг при рассеянном склерозе» . Границы в иммунологии . 12 : 657622. дои : 10.3389/fimmu.2021.657622 . ПМК   8071931 . ПМИД   33912185 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Type_3_innate_lymphoid_cells&oldid=1188380053"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 06bb6d40a1ed9145e92fc7442494bc0d__1701729180
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/06/0d/06bb6d40a1ed9145e92fc7442494bc0d.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Type 3 innate lymphoid cells - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)