Клональная анергия

Анергия в сфере иммунологии характеризует отсутствие реакции защитных механизмов организма при столкновении с чужеродными веществами . Это явление включает прямую индукцию толерантности периферических лимфоцитов . Когда человек находится в состоянии анергии, это означает, что его иммунная система не способна выработать типичный ответ против определенного антигена , обычно аутоантигена. Термин «анергия» конкретно относится к лимфоцитам , которые проявляют неспособность реагировать на назначенный им антиген. Примечательно, что анергия представляет собой один из важнейших процессов, способствующих толерантности иммунной системы, наряду с делецией клонов и иммунорегуляцией . ^[1] В совокупности эти процессы модифицируют иммунный ответ, предотвращая непреднамеренное самоуничтожение, которое может возникнуть в результате сверхактивной иммунной системы.

Механизм

на В-лимфоцитах Это явление было впервые описано Густавом Носсалем и названо « клональной анергией ». Клоны В-лимфоцитов в этом случае все еще можно обнаружить в кровотоке, но они неэффективны для усиления иммунного ответа. Позже Рональд Шварц и Марк Дженкинс описали аналогичный процесс, происходящий в Т-лимфоцитах. Многие вирусы ( самый крайний пример – ВИЧ ), по-видимому, используют способность иммунной системы вызывать толерантность, чтобы уклониться от иммунной системы, хотя подавление специфических антигенов осуществляется меньшим количеством патогенов (особенно Mycobacterium leprae ). ^[2]

На клеточном уровне «анергия» — это неспособность иммунной клетки дать полный ответ на свою цель. В иммунной системе циркулирующие клетки, называемые лимфоцитами, образуют первичную армию, которая защищает организм от патогенных вирусов , бактерий и паразитов . Существует два основных типа лимфоцитов – Т-лимфоциты и В-лимфоциты . Среди миллионов лимфоцитов в организме человека лишь немногие действительно специфичны для какого-либо конкретного инфекционного агента. Во время заражения эти несколько клеток необходимо задействовать и дать им возможность быстро размножаться. Этот процесс, называемый «клональной экспансией», позволяет организму быстро мобилизовать армию клонов, когда это необходимо. Такой иммунный ответ является упреждающим, и его специфичность обеспечивается уже существующими клонами лимфоцитов, которые размножаются в ответ на специфический антиген (процесс, называемый « клональной селекцией »). Эта специфическая клональная армия затем борется с патогеном до тех пор, пока организм не освободится от инфекции. После устранения инфекции клоны, которые больше не нужны, отмирают естественным путем.

Однако небольшое количество лимфоцитов организма способно реагировать с белками, которые обычно присутствуют в здоровом организме. Клональная экспансия этих клеток может привести к аутоиммунным заболеваниям , при которых организм атакует сам себя. Чтобы предотвратить этот процесс, лимфоциты обладают внутренним механизмом контроля качества. Этот механизм отключает способность лимфоцитов к расширению, если триггером расширения оказывается собственный белок организма. Анергия Т-клеток может возникнуть, когда Т-клетка не получает соответствующей совместной стимуляции при наличии специфического распознавания антигена. ^[2] Анергия В-клеток может быть вызвана воздействием растворимого циркулирующего антигена и часто характеризуется снижением экспрессии поверхностного IgM и частичной блокадой внутриклеточных сигнальных путей. ^[2]

Молекулярный механизм индукции анергии в Т-лимфоцитах

Понимание молекулярного механизма индукции анергии в Т-лимфоцитах открывает сложное взаимодействие сигнальных путей, управляющих иммунными ответами. При стимуляции рецептор Т-клеток (TCR) в сочетании с костимулирующими рецепторами организует комплексную активацию всех сигнальных путей Т-клеток , что в совокупности называется полной стимуляцией Т-клеток. Среди этих путей особенно важное значение имеет кальций-зависимая часть передачи сигналов лимфоцитов, запускаемая вовлечением TCR . Это инициирует каскад, кульминацией которого является повышение внутриклеточного кальция. ^+II концентрация, ^[3] критическое событие активации Т-клеток. В таких условиях кальций-зависимая фосфатаза кальциневрин действует на фактор транскрипции NFAT , способствуя его транслокации в ядро, где он регулирует экспрессию генов.

В дополнение к этой сложности, во время полной Т-клеток стимуляции костимулирующий рецептор CD28 активирует PI3K и другие пути, увеличивая ядерные уровни ключевых факторов транскрипции, таких как rel , NF-κB и AP-1, по сравнению с уровнями, индуцируемыми только активацией TCR. ^[3] Образование гетеродимера AP-1 , fos / jun , дальнейших комплексов с NFAT , создавая транскрипционный комплекс, имеющий решающее значение для экспрессии генов. ^[4] связан с Т-клеток продуктивными ответами , включая IL-2 и его рецептор . ^[4]

Напротив, передача сигналов TCR в отсутствие костимулирующих рецепторов преимущественно активирует кальциевое плечо сигнального пути, что приводит к NFAT активации только . Однако без одновременной индукции AP-1 другими путями NFAT не может сформировать транскрипционный комплекс, необходимый для продуктивного Т-клеточного ответа. Вместо этого NFAT гомодимеризуется, действуя как транскрипционный фактор, вызывающий анергию в лимфоцитах. ^[5]

Гомодимеры NFAT играют непосредственную роль в экспрессии генов, связанных с анергией, таких как убиквитинлигаза GRAIL и протеаза каспаза 3 . ^[5] Кроме того, в анергизированных клетках наблюдаются сниженные уровни экспрессии IL-2 , TNFα и IFNγ , что характерно для продуктивного ответа, в то же время благоприятствуя выработке противовоспалительного цитокина IL-10 . ^[3] Хотя три белка NFAT — NFAT1, NFAT2 и NFAT4 — предустановлены в Т-клетках, они в некоторой степени демонстрируют избыточность. ^[5]

В контексте презентации антигена антигенпрезентирующими клетками (APC) Т-лимфоциты подвергаются продуктивной реакции, когда антиген представлен соответствующим образом, активируя костимулирующие рецепторы Т-клеток. Однако встреча с антигенами, не представленными АПК , или со слабопредставленными антигенами, индуцирует анергические реакции в Т-клетках. ^[5] Примечательно, что сильная стимуляция посредством IL-2 или TCR /костимулирующих рецепторов может преодолеть анергию, подчеркивая динамическую природу иммунной регуляции. ^[3]^[4]

Более того, недавние исследования пролили свет на роль регуляторных Т-клеток (Tregs) в модуляции Т-клеточных ответов и поддержании иммунной толерантности. Трег, характеризующиеся экспрессией транскрипционного фактора Foxp3, оказывают иммуносупрессивное действие, ингибируя активацию и функцию эффекторных Т-клеток. ^[5] Важно отметить, что Treg могут напрямую взаимодействовать с анергическими Т-клетками, еще больше усиливая их невосприимчивость и способствуя периферической толерантности. Это взаимодействие включает в себя различные механизмы, включая секрецию ингибирующих цитокинов, таких как IL-10 и TGF-β, а также зависимое от клеточного контакта подавление, опосредованное такими молекулами, как CTLA-4. ^[3] Понимание сложных взаимодействий между Treg и анергическими Т-клетками дает ценную информацию о поддержании иммунного гомеостаза и имеет значение для терапевтических стратегий, направленных на модуляцию иммунных ответов при аутоиммунных заболеваниях и трансплантации. ^[4]^[5]

Клиническое значение

Анергию можно использовать в терапевтических целях. Иммунный ответ на пересадку трансплантированных органов и тканей можно свести к минимуму без ослабления всей иммунной системы — побочный эффект иммунодепрессантов, таких как циклоспорин . Анергию можно также использовать для того, чтобы заставить активированные лимфоциты перестать реагировать на аутоиммунные заболевания, такие как сахарный диабет , рассеянный склероз и ревматоидный артрит . ^[1] Аналогично, предотвращение анергии в ответ на рост опухоли может помочь в противоопухолевых реакциях. ^[6] Его также можно использовать для иммунотерапевтического лечения аллергии. ^[7]

Доминирующая толерантность

Доминантная и рецессивная толерантность являются формами периферической толерантности (другая толерантность, помимо периферической, представляет собой центральную толерантность ). Там, где так называемая рецессивная толерантность связана с активизированными лимфоцитами, как описано выше, при доминантной форме толерантности специализированные Т-reg-клетки развиваются из наивных Т-лимфоцитов , которые активно подавляют иммунный ответ . Подобно рецессивной толерантности, беспрепятственная передача сигналов NFAT также важна для Индукция Т-рег . В этом случае путь NFAT активирует другой фактор транскрипции – FOXP3. ^[8] это маркер Т-регов и участвует в их генетической программе. ^[4]^[9]

Тестирование

В качестве общего теста уровня клеточного иммунитета использовалась система «Multitest Mérieux» или «CMI Multitest» (Multitest IMC, Istituto Merieux Italia, Рим, Италия) . Это внутрикожная проба реактивности кожи (аналог туберкулиновой пробы контроль ( глицерин ), при которой используется ) с семью антигенами бактериального или грибкового происхождения ( столбнячный анатоксин , туберкулин , дифтерийный , стрептококковый , кандидозный , трихофитоновый и протейный ). В этом тесте реакции классифицируются в зависимости от количества антигенов, вызывающих ответ, и суммарной степени реакции кожи на все семь антигенов. Здесь анергия определяется как область реактивности кожи размером 0–1 мм, гипоэргия – как реакция 2–9 мм в ответ на менее чем три антигена, нормергия – как реакция 10–39 мм или на три и более антигенов и гиперергия при реакции 40 мм и более. ^[10]^[11]^[12]

Экспериментальные подходы к изучению анергии

Для изучения анергии можно использовать различные химические вещества, индуцирующие/ингибирующие описанные сигнальные пути Т-клеток. Анергия Т-клеток может быть вызвана иономицином , ионофором, способным кальция . искусственно повышать внутриклеточную концентрацию ионов ^{[ нужна ссылка ]}

И наоборот, Ca ^+II хелаторы, такие как ЭГТА, могут связывать ионы кальция, делая их неспособными вызывать анергию. Блокирование пути, ведущего к анергии, также может быть осуществлено циклоспорином А , который способен ингибировать кальциневрин – фосфатазу, ответственную за дефосфорилирование NFAT, запуская его активацию.

PMA , форбол-12-миристат-13-ацетат, вместе с иономицином используется для индукции полной активации Т-клеток путем имитации сигналов, обеспечиваемых естественным путем активацией TCR /костимулирующих рецепторов. ^[3]

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Шварц Р.Х. (август 1993 г.). «Т-клеточная анергия». Научный американец . 269 (2): 61–71. doi : 10.1038/scientificamerican0893-62 . ПМИД 8351512 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Джейнвей-младший, Калифорния , Трэверс П., Уолпорт М., Шломчик М. (2001). Иммунобиология (Пятое изд.). Нью-Йорк и Лондон: Garland Science. ISBN 0-8153-4101-6 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Масиан Ф, Гарсиа-Косар Ф, Им Ш., Хортон Х.Ф., Бирн М.К., Рао А. (июнь 2002 г.). «Транкрипционные механизмы, лежащие в основе толерантности лимфоцитов» . Клетка . 109 (6): 719–731. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00767-5 . ПМИД 12086671 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Руденский А.Ю., Гэвин М., Чжэн Ю. (июль 2006 г.). «FOXP3 и NFAT: партнеры по толерантности» . Клетка . 126 (2): 253–256. дои : 10.1016/j.cell.2006.07.005 . ПМИД 16873058 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Сото-Ньевес Н., Пуга И., Абэ Б.Т., Бандиопадьяй С., Бейн И., Рао А., Масиан Ф. (апрель 2009 г.). «Транскрипционные комплексы, образованные димерами NFAT, регулируют индукцию толерантности Т-клеток» . Журнал экспериментальной медицины . 206 (4): 867–876. дои : 10.1084/jem.20082731 . ПМЦ 2715123 . ПМИД 19307325 .
^ Саибил С.Д., Деник Э.К., Охаши П.С. (декабрь 2007 г.). «Звук тишины: модулирование анергии Т-лимфоцитов». Современное мнение в иммунологии . 19 (6): 658–664. дои : 10.1016/j.coi.2007.08.005 . ПМИД 17949964 .
^ Роллан Дж., О'Хехир Р. (декабрь 1998 г.). «Иммунотерапия аллергии: анергия, делеция и иммунные отклонения». Современное мнение в иммунологии . 10 (6): 640–645. дои : 10.1016/s0952-7915(98)80082-4 . ПМИД 9914222 .
^ Тоне Y, Фуруучи К., Кодзима Ю., Тыкочински М.Л., Грин М.И., Тоне М (февраль 2008 г.). «Smad3 и NFAT взаимодействуют, индуцируя экспрессию Foxp3 через его энхансер». Природная иммунология . 9 (2): 194–202. дои : 10.1038/ni1549 . ПМИД 18157133 . S2CID 7005085 .
^ Герман-Кляйтер Н., Байер Г. (апрель 2010 г.). «NFAT дергает за ниточки во время эффекторных функций CD4+ Т-хелперных клеток» . Кровь . 115 (15): 2989–2997. дои : 10.1182/кровь-2009-10-233585 . ПМИД 20103781 .
^ Мюллер Н., Шнайдер Т., Зейтц М., Март Т. (2001). «Болезнь Уиппла: новые аспекты патогенеза и диагностики» (PDF) . Акта Эндоскопика . 31 : 243–253. дои : 10.1007/BF03020891 . S2CID 30195122 .
^ Спорнрафт П., Фрёшль М., Ринг Дж., Мёрер М., Гебель Ф.Д., Циглер-Хейтброк Х.В. и др. (июль 1988 г.). «Соотношение T4/T8 и абсолютное количество клеток T4 на разных клинических стадиях саркомы Капоши при СПИДе» (PDF) . Британский журнал дерматологии . 119 (1): 1–9. дои : 10.1111/j.1365-2133.1988.tb07095.x . ПМИД 3261596 . S2CID 29214452 . Архивировано из оригинала (PDF) 11 июня 2011 г.
^ Де Флора С., Грасси С., Карати Л. (июль 1997 г.). «Уменьшение гриппоподобной симптоматики и улучшение клеточного иммунитета при длительном лечении N-ацетилцистеином» . Европейский респираторный журнал . 10 (7): 1535–1541. дои : 10.1183/09031936.97.10071535 . ПМИД 9230243 .

Дальнейшее чтение

Дженкинс М.К. (февраль 1992 г.). «Роль деления клеток в индукции клональной анергии». Иммунология сегодня . 13 (2): 69–73. дои : 10.1016/0167-5699(92)90137-В . ПМИД 1349483 .

Внешние ссылки

Клонал + анергия в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

[Schwartz-1] Jump up to: ^а ^б Шварц Р.Х. (август 1993 г.). «Т-клеточная анергия». Научный американец . 269 (2): 61–71. doi : 10.1038/scientificamerican0893-62 . ПМИД 8351512 .

[Janeway-2] Jump up to: ^а ^б ^с Джейнвей-младший, Калифорния , Трэверс П., Уолпорт М., Шломчик М. (2001). Иммунобиология (Пятое изд.). Нью-Йорк и Лондон: Garland Science. ISBN 0-8153-4101-6 .

[Macián_et_al-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Масиан Ф, Гарсиа-Косар Ф, Им Ш., Хортон Х.Ф., Бирн М.К., Рао А. (июнь 2002 г.). «Транкрипционные механизмы, лежащие в основе толерантности лимфоцитов» . Клетка . 109 (6): 719–731. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00767-5 . ПМИД 12086671 .

[Rudensky_et_al-4] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Руденский А.Ю., Гэвин М., Чжэн Ю. (июль 2006 г.). «FOXP3 и NFAT: партнеры по толерантности» . Клетка . 126 (2): 253–256. дои : 10.1016/j.cell.2006.07.005 . ПМИД 16873058 .

[Soto-Nieves_et_al-5] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Сото-Ньевес Н., Пуга И., Абэ Б.Т., Бандиопадьяй С., Бейн И., Рао А., Масиан Ф. (апрель 2009 г.). «Транскрипционные комплексы, образованные димерами NFAT, регулируют индукцию толерантности Т-клеток» . Журнал экспериментальной медицины . 206 (4): 867–876. дои : 10.1084/jem.20082731 . ПМЦ 2715123 . ПМИД 19307325 .

[Saibil_et_al-6] Саибил С.Д., Деник Э.К., Охаши П.С. (декабрь 2007 г.). «Звук тишины: модулирование анергии Т-лимфоцитов». Современное мнение в иммунологии . 19 (6): 658–664. дои : 10.1016/j.coi.2007.08.005 . ПМИД 17949964 .

[7] Роллан Дж., О'Хехир Р. (декабрь 1998 г.). «Иммунотерапия аллергии: анергия, делеция и иммунные отклонения». Современное мнение в иммунологии . 10 (6): 640–645. дои : 10.1016/s0952-7915(98)80082-4 . ПМИД 9914222 .

[Tone_et_al-8] Тоне Y, Фуруучи К., Кодзима Ю., Тыкочински М.Л., Грин М.И., Тоне М (февраль 2008 г.). «Smad3 и NFAT взаимодействуют, индуцируя экспрессию Foxp3 через его энхансер». Природная иммунология . 9 (2): 194–202. дои : 10.1038/ni1549 . ПМИД 18157133 . S2CID 7005085 .

[Hermann-Kleiter_N._and_Baier_G.-9] Герман-Кляйтер Н., Байер Г. (апрель 2010 г.). «NFAT дергает за ниточки во время эффекторных функций CD4+ Т-хелперных клеток» . Кровь . 115 (15): 2989–2997. дои : 10.1182/кровь-2009-10-233585 . ПМИД 20103781 .

[Muller_et_al-10] Мюллер Н., Шнайдер Т., Зейтц М., Март Т. (2001). «Болезнь Уиппла: новые аспекты патогенеза и диагностики» (PDF) . Акта Эндоскопика . 31 : 243–253. дои : 10.1007/BF03020891 . S2CID 30195122 .

[Spornraft_et_al-11] Спорнрафт П., Фрёшль М., Ринг Дж., Мёрер М., Гебель Ф.Д., Циглер-Хейтброк Х.В. и др. (июль 1988 г.). «Соотношение T4/T8 и абсолютное количество клеток T4 на разных клинических стадиях саркомы Капоши при СПИДе» (PDF) . Британский журнал дерматологии . 119 (1): 1–9. дои : 10.1111/j.1365-2133.1988.tb07095.x . ПМИД 3261596 . S2CID 29214452 . Архивировано из оригинала (PDF) 11 июня 2011 г.

[De_Flora_et_al-12] Де Флора С., Грасси С., Карати Л. (июль 1997 г.). «Уменьшение гриппоподобной симптоматики и улучшение клеточного иммунитета при длительном лечении N-ацетилцистеином» . Европейский респираторный журнал . 10 (7): 1535–1541. дои : 10.1183/09031936.97.10071535 . ПМИД 9230243 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]