Созревание близости
В иммунологии , созревание аффинности — это процесс, посредством которого Т- ФГ- клетками, активированные В-клетки продуцируют антитела с повышенным сродством к антигену в ходе иммунного ответа. При многократном воздействии одного и того же антигена хозяин будет производить антитела с последовательно увеличивающимся сродством . Вторичный ответ может вызвать появление антител с в несколько раз большей аффинностью, чем первичный ответ. Созревание аффинности в первую очередь происходит на мембранном иммуноглобулине В-клеток зародышевого центра и является прямым результатом соматической гипермутации (SHM) и отбора T FH клетками . [1]
В естественных условиях
[ редактировать ]Считается, что в этом процессе участвуют два взаимосвязанных процесса, происходящих в зародышевых центрах вторичных лимфоидных органов:
- Соматическая гипермутация : Мутации в вариабельных антигенсвязывающих кодирующих последовательностях (известных как области, определяющие комплементарность (CDR)) генов иммуноглобулинов. Частота мутаций в 1 000 000 раз выше, чем в клеточных линиях вне лимфоидной системы. Хотя точный механизм SHM до сих пор не известен, основная роль индуцируемой активацией (цитидин) деаминазы обсуждается . Повышенная частота мутаций приводит к появлению 1-2 мутаций на CDR и, следовательно, на поколение клеток. Мутации изменяют специфичность связывания и аффинность связывания полученных антител. [2] [3]
- Клональный отбор : В-клетки, подвергшиеся SHM, должны конкурировать за ограничение ресурсов роста, включая доступность антигена и паракринных сигналов от Т- ФГ- клеток . Фолликулярные дендритные клетки (ФДК) зародышевых центров презентируют антиген В-клеткам, а потомство В-клеток с самым высоким сродством к антигену, получив конкурентное преимущество, получает преимущество при положительном отборе, ведущем к их выживанию. Положительный отбор основан на устойчивом перекрестном взаимодействии между клетками T FH и их родственным антиген-представляющим GC B-клеткой. Поскольку ограниченное количество Т -СГ- клеток находится в зародышевом центре, только высококонкурентные В-клетки стабильно конъюгируют с Т- СГ- клетками и, таким образом, получают Т-клеточно-зависимые сигналы выживания. Потомство В-клеток, которое подверглось SHM, но связывало антиген с более низким сродством, будет вытеснено конкуренцией и будет удалено. В течение нескольких раундов селекции полученные секретируемые антитела будут иметь эффективно повышенное сродство к антигену. [3]
В пробирке
[ редактировать ]Как и природный прототип, созревание аффинности in vitro основано на принципах мутации и отбора. Созревание аффинности in vitro успешно используется для оптимизации антител, фрагментов антител или других пептидных молекул, таких как миметики антител . Случайные мутации внутри CDR вводятся с помощью радиации , химических мутагенов или подверженной ошибкам ПЦР . Кроме того, генетическое разнообразие можно увеличить за счет перетасовки цепочек . Два или три раунда мутации и отбора с использованием методов отображения, таких как фаговый дисплей, обычно приводят к образованию фрагментов антител со сродством в низком наномолярном диапазоне. [3]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Виктора, Габриэль Д.; Нусенцвейг, Мишель К. (23 апреля 2012 г.). «Герминальные центры» . Ежегодный обзор иммунологии . 30 (1): 429–457. doi : 10.1146/annurev-immunol-020711-075032 . ISSN 0732-0582 . ПМИД 22224772 . S2CID 20168324 .
- ^ Тенг, Г.; Папавасилиу, ФН (2007). «Соматическая гипермутация иммуноглобулина». Анну. Преподобный Жене . 41 : 107–120. дои : 10.1146/annurev.genet.41.110306.130340 . ПМИД 17576170 .
- ^ Перейти обратно: а б с Роскос Л.; Клакамп С.; Лян М.; Арендс Р.; Грин Л. (2007). Стефан Дюбель (ред.). Справочник по терапевтическим антителам . Вайнхайм: Wiley-VCH. стр. 145–169. ISBN 978-3-527-31453-9 .