✖


Jump to content

Синдром высвобождения цитокинов

Не путать с цитокиновым штормом .
Синдром высвобождения цитокинов
Другие имена Инфузионная реакция (ИРР), инфузионная реакция, [1] цитокиновый шторм [2]
Специальность Иммунология

В иммунологии . синдром высвобождения цитокинов ( СРС ) представляет собой форму синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), который может быть вызван различными факторами, такими как инфекции и некоторые лекарства [3] Это относится к синдромам цитокинового шторма (CSS). [4] и происходит, когда большое количество лейкоцитов активируются и выделяют воспалительные цитокины , которые, в свою очередь, активируют еще больше лейкоцитов. СВК также является побочным эффектом некоторых препаратов моноклональных антител , а также адоптивной Т-клеточной терапии . [5] [6] Когда это происходит в результате приема лекарства, это также известно как инфузионная реакция . [1]

Термин «цитокиновый шторм» часто используется как синоним СВК, но, несмотря на то, что они имеют схожий клинический фенотип , их характеристики различны. Симптомы СВК, возникшие в результате терапии, могут откладываться на несколько дней или недель после лечения. СВК с немедленным началом представляет собой цитокиновый шторм. [7] хотя тяжелые случаи СВК также называют цитокиновыми штормами. [2]

Признаки и симптомы

[ редактировать ]

Симптомы включают лихорадку, которая имеет тенденцию к колебаниям, утомляемость, потерю аппетита, боли в мышцах и суставах, тошноту, рвоту, диарею, сыпь, учащенное дыхание, учащенное сердцебиение, низкое кровяное давление, судороги, головную боль, спутанность сознания, делирий, галлюцинации, тремор и потеря координации. [5]

Лабораторные тесты и клинический мониторинг показывают низкий уровень кислорода в крови, увеличение пульсового давления , увеличение сердечного выброса (рано), потенциальное снижение сердечного выброса (поздно), высокий уровень соединений азота в крови , повышенный уровень D-димера , повышенный уровень трансаминаз , дефицит фактора I и чрезмерное кровотечение, повышенный уровень билирубина . [5] [8]

Причина

[ редактировать ]

СВК возникает, когда большое количество лейкоцитов , включая В-клетки , Т-клетки , естественные клетки-киллеры , макрофаги , дендритные клетки и моноциты , активируются и выделяют воспалительные цитокины , которые активируют больше лейкоцитов в петле положительной обратной связи патогенного воспаления. [5] Иммунные клетки активируются стрессированными или инфицированными клетками посредством взаимодействия рецептор-лиганд. [9]

Это может произойти, когда иммунная система борется с патогенами , поскольку цитокины, продуцируемые иммунными клетками, привлекают больше эффекторных иммунных клеток, таких как Т-клетки и воспалительные моноциты (которые дифференцируются в макрофаги ), к месту воспаления или инфекции. Кроме того, провоспалительные цитокины, связывающиеся со своими родственными рецепторами на иммунных клетках, приводят к активации и стимуляции дальнейшей продукции цитокинов. [10]

Адоптивный перенос аутологичных Т-клеток, модифицированных химерными антигенными рецепторами (CAR-T-клеточная терапия), также вызывает СВК. [5] Образцы сыворотки пациентов с CRS, связанным с CAR-T, имеют повышенные уровни IL-6 , IFN-γ , IL-8 (CXCL8), IL-10 , GM-CSF , MIP-1α / β , MCP-1 (CCL2), CXCL9 и CXCL10 (IP-10). [11] Наиболее прогностическими биомаркерами через 36 часов после инфузии CRS CAR-T являются лихорадка ≥38,9 °C (102 °F) и повышенные уровни MCP-1 в сыворотке. [12] Многие цитокины, повышенные при СВК, продуцируются не CAR-T-клетками, а миелоидными клетками, которые патогенно лицензируются посредством Т-клеточно-опосредованных механизмов активации. Например, эксперименты по совместному культивированию in vitro продемонстрировали, что IL-6, MCP-1 и MIP-1 продуцируются не клетками CAR-T, а скорее клетками воспалительного миелоидного происхождения. [13] Модели in vivo продемонстрировали, что у NSG (мыши с дефицитом NOD/SCID/γ-цепи) с дефектами компартментов как лимфоцитов, так и миелоидного клона не развивается CRS после инфузии CAR-T-клеток. [14]

Помимо адоптивной Т-клеточной терапии, тяжелый СВК или цитокиновые реакции могут возникать при ряде инфекционных и неинфекционных заболеваний, включая реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), коронавирусную болезнь 2019 года (COVID-19), острый респираторный дистресс-синдром. (ОРДС), сепсис , Эбола , птичий грипп , оспа и синдром системного воспалительного ответа (ССВО). [15]

Хотя коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) у большинства людей в достаточной степени излечивается за счет ранней острой фазы противовирусного ответа, у некоторых пациентов развивается гипервоспалительное состояние, часто с опасным для жизни поражением легких. Это системное гипервоспаление приводит к воспалительной лимфоцитарной и моноцитарной инфильтрации легких и сердца, вызывая ОРДС и сердечную недостаточность. [16] Пациенты с молниеносным COVID-19 и ОРДС имеют классические сывороточные биомаркеры СВК, включая повышенный уровень СРБ, ЛДГ, ИЛ-6 и ферритина . [17]

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, связанный с вирусом Эпштейна-Барр, вызваны резким повышением уровня цитокинов и могут рассматриваться как одна из форм тяжелого синдрома высвобождения цитокинов. [18]

Лекарства

[ редактировать ]

Синдром цитокиновой реакции также может быть вызван некоторыми лекарствами, такими как CD20 антитело ритуксимаб и CD19 CAR Т-клеток тисагенлеклейцел . Экспериментальный препарат TGN1412 когда его вводили шести участникам исследования фазы I. , также известный как терализумаб, вызвал чрезвычайно серьезные симптомы , [2] контролируемый и ограниченный СВК вызывается активной терапией лихорадки смешанными бактериальными вакцинами (MBV) По данным Coley, ; применяется при онкологических и некоторых хронических заболеваниях. [19] СВК также возник благодаря биотерапевтическим препаратам , таким как вакцины против COVID-19 (Frontiers of Immunology 2022 13: 967226) и моноклональным антителам, предназначенным для подавления или активации иммунной системы через рецепторы на лейкоцитах. Муромонаб-CD3 , моноклональное антитело против CD3, предназначенное для подавления иммунной системы с целью предотвращения отторжения трансплантатов органов ; алемтузумаб , который является анти- CD52 и используется для лечения рака крови, рассеянного склероза и при трансплантации органов; и ритуксимаб , который является анти- CD20 и используется для лечения рака крови и аутоиммунных заболеваний, все вызывают СВК. [5]

Диагностика

[ редактировать ]

СВК необходимо отличать от симптомов самого заболевания, а в случае приема лекарств — от других побочных эффектов — например, синдром лизиса опухоли требует различных вмешательств. По состоянию на 2015 год дифференциальный диагноз зависел от решения врача, поскольку объективных тестов не было. [5]

Классификация

[ редактировать ]

СВК является формой синдрома системного воспалительного ответа и является побочным эффектом некоторых лекарств. [5]

Общие терминологические критерии классификации нежелательных явлений при СВК в версии 4.03, выпущенной в 2010 г., были следующими: [5] [20]

Оценки Токсичность
1 класс Легкая реакция, прерывание инфузии не указано; вмешательство не показано
2 класс Показана терапия или прекращение инфузии, но быстро реагирует на симптоматическое лечение (например, антигистаминные препараты, НПВП, наркотики, внутривенное введение жидкости); профилактические препараты, указанные в течение <= 24 часов
3 класс Длительный (например, отсутствие быстрого ответа на симптоматическое лечение или кратковременное прерывание инфузии); рецидив симптомов после первоначального улучшения; госпитализация показана при клинических последствиях (например, почечная недостаточность, легочные инфильтраты)
4 класс Опасные для жизни последствия; показана прессорная или респираторная поддержка
5 класс Смерть

Профилактика

[ редактировать ]

Тяжелый СВК, вызванный некоторыми препаратами, можно предотвратить, используя более низкие дозы, медленно вливая и вводя антигистаминные препараты или кортикостероиды до и во время приема препарата. [5]

in vitro, Были разработаны анализы чтобы понять риск того, что доклинические кандидаты в лекарственные средства могут вызвать СВК, и определить дозировку для испытаний фазы I, а регулирующие органы ожидают увидеть результаты таких испытаний при применении новых исследуемых лекарств . [2] [21]

Модифицированную модель петли Чендлера можно использовать в качестве доклинического инструмента для оценки инфузионных реакций. [22]

Управление

[ редактировать ]

Лечение менее тяжелого СВК является поддерживающим , направленным на устранение таких симптомов, как лихорадка, мышечная боль или усталость. Умеренный СВК требует кислородной терапии и введения жидкостей и антигипотензивных средств для повышения артериального давления. При умеренном и тяжелом СВК может потребоваться использование иммунодепрессантов, таких как кортикостероиды, но необходимо действовать осмотрительно, чтобы не свести на нет эффект препаратов, предназначенных для активации иммунной системы. [5]

Тоцилизумаб , моноклональное антитело против IL-6 , было одобрено FDA для лечения стероидорефрактерного СВК на основании данных ретроспективного тематического исследования. [5] [6]

Клинически доказано, что лензилумаб , моноклональное антитело против GM-CSF, эффективно контролирует высвобождение цитокинов за счет снижения активации миелоидных клеток и уменьшения выработки IL-1, IL-6, MCP-1, MIP-1 и ИП-10. [23] [24] Кроме того, поскольку он блокирует растворимые цитокины, он не повышает уровень GM-CSF в сыворотке крови (феномен, наблюдаемый при применении тоцилизумаба и IL-6). [25]

часто используются для лечения тяжелого СВК у людей с ОРДС , Хотя кортикостероиды и НПВП они прошли оценку в клинических испытаниях и не показали никакого влияния на механику легких, газообмен или благоприятный исход при раннем развившемся ОРДС. [15]

Эпидемиология

[ редактировать ]

Тяжелый СВК встречается редко. Легкий и умеренный СВК являются частыми побочными эффектами терапии иммуномодулирующими антителами и терапии CAR-T . [6]

Исследовать

[ редактировать ]

Ключевыми терапевтическими мишенями для устранения гипервоспаления при СВК являются IL-1, IL-6 и GM-CSF. Модель in vivo показала, что CAR-T-клетки, нокаутные по GM-CSF, не индуцируют CRS у мышей. Однако хозяева с нокаутом IL-1 и IL-6 (чьи миелоидные клетки дефицитны по IL-1 и IL-6 соответственно) были восприимчивы к CRS после введения CAR-T-клеток дикого типа. [14] Считается, что это может быть связано с тем, что, хотя блокада IL-1 и IL-6 является цитокинами миелоидного происхождения, они находятся слишком далеко ниже воспалительного каскада. Более того, хотя тоцилизумаб (моноклональное антитело против IL-6R) может оказывать противовоспалительное и жаропонижающее действие, было показано, что он повышает уровень IL-6 в сыворотке крови за счет насыщения рецептора, тем самым перемещая цитокин через гематоэнцефалический барьер ( ГЭБ) и ухудшение нейротоксичности. [26] блокада GM-CSF моноклональными антителами лензилумабом Было продемонстрировано, что защищает мышей от CRS, связанного с CAR-T, и нейротоксичности , сохраняя при этом противолейкемическую эффективность. [27]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б Фогель WH (апрель 2010 г.). «Инфузионные реакции: диагностика, оценка и лечение» . Клинический журнал сестринского дела в онкологии . 14 (2): Е10-21. дои : 10.1188/10.CJON.E10-E21 . ПМИД   20350882 .
  2. ^ Перейти обратно: а б с д Видал Дж.М., Кавабата Т.Т., Торп Р., Сильва-Лима Б., Седербрант К., Пул С. и др. (август 2010 г.). «Анализ высвобождения цитокинов in vitro для прогнозирования синдрома высвобождения цитокинов: современное состояние науки. Отчет семинара Европейского агентства по лекарственным средствам». Цитокин . 51 (2): 213–5. дои : 10.1016/j.cyto.2010.04.008 . ПМИД   20471854 .
  3. ^ Шимабукуро-Ворнхаген А., Гёдель П., Субклеве М., Стеммлер Х.Дж., Шлёссер Х.А., Шлаак М. и др. (июнь 2018 г.). «Синдром выброса цитокинов» . Журнал иммунотерапии рака . 6 (1): 56. дои : 10.1186/s40425-018-0343-9 . ПМК   6003181 . ПМИД   29907163 .
  4. ^ Беренс Э.М., Корецкий Г.А. (июнь 2017). «Обзор: Синдром цитокинового шторма: взгляд на эпоху точной медицины» . Артрит и ревматология . 69 (6): 1135–1143. дои : 10.1002/арт.40071 . ПМИД   28217930 . S2CID   21925082 .
  5. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л Ли Д.В., Гарднер Р., Портер Д.Л., Луис К.У., Ахмед Н., Дженсен М. и др. (июль 2014 г.). «Современные концепции диагностики и лечения синдрома высвобождения цитокинов» . Кровь . 124 (2): 188–95. doi : 10.1182/blood-2014-05-552729 . ПМК   4093680 . ПМИД   24876563 .
  6. ^ Перейти обратно: а б с Крощинский Ф., Штёльзель Ф., фон Бонин С., Бойтель Г., Кочанек М., Киль М., Шеллонговски П. (апрель 2017 г.). «Новые лекарства, новая токсичность: серьезные побочные эффекты современной таргетной и иммунотерапии рака и их лечение» . Критическая помощь . 21 (1): 89. дои : 10.1186/s13054-017-1678-1 . ПМК   5391608 . ПМИД   28407743 .
  7. ^ Портер Д., Фрей Н., Вуд П.А., Венг Ю., Grupp SA (март 2018 г.). «Оценка синдрома высвобождения цитокинов, связанного с терапией CAR Т-клетками тисагенлеклейцелом» . Журнал гематологии и онкологии . 11 (1): 35. дои : 10.1186/s13045-018-0571-y . ПМК   5833070 . ПМИД   29499750 .
  8. ^ Бонифант CL, Джексон Х.Дж., Брентдженс Р.Дж., Карран К.Дж. (2016). «Токсичность и лечение CAR Т-клеточной терапии» . Молекулярная терапия: онколитики . 3 : 16011. doi : 10.1038/mto.2016.11 . ПМК   5008265 . ПМИД   27626062 .
  9. ^ Лю Ц, Чжоу Ю., Ян Цзы (январь 2016 г.). «Цитокиновый шторм тяжелого гриппа и развитие иммуномодулирующей терапии» . Клеточная и молекулярная иммунология . 13 (1): 3–10. дои : 10.1038/cmi.2015.74 . ПМЦ   4711683 . ПМИД   26189369 .
  10. ^ Мерфи К., Трэверс П., Уолпорт М. (2007). «Передача сигналов через рецепторы иммунной системы» . Иммунобиология Джейнвей (7-е изд.). Лондон: Гарленд. ISBN  978-0-8153-4123-9 .
  11. ^ Тичи Д.Т., Лейси С.Ф., Шоу П.А., Меленхорст Дж.Дж., Мод С.Л., Фрей Н. и др. (июнь 2016 г.). «Идентификация прогностических биомаркеров синдрома высвобождения цитокинов после Т-клеточной терапии химерного антигенного рецептора при остром лимфобластном лейкозе» . Открытие рака . 6 (6): 664–79. дои : 10.1158/2159-8290.CD-16-0040 . ПМК   5448406 . ПМИД   27076371 .
  12. ^ Хэй К.А., Ханафи Л.А., Ли Д., Гаст Дж., Лайлс В.К., Вурфель М.М. и др. (ноябрь 2017 г.). «Кинетика и биомаркеры тяжелого синдрома высвобождения цитокинов после Т-клеточной терапии, модифицированной химерным антигенным рецептором CD19» . Кровь . 130 (21): 2295–2306. дои : 10.1182/blood-2017-06-793141 . ПМК   5701525 . ПМИД   28924019 .
  13. ^ Барретт Д.М. и др. (2016). «Интерлейкин 6 не вырабатывается Т-клетками химерных антигенных рецепторов и не влияет на их функцию» . Кровь . 128 (22): 654. дои : 10.1182/кровь.V128.22.654.654 .
  14. ^ Перейти обратно: а б Сентман М.Л., Мурад Дж.М., Кук В.Дж., Ву М.Р., Редер Дж., Баумайстер С.Х. и др. (декабрь 2016 г.). «Механизмы острой токсичности у мышей, обработанных Т-клетками химерного антигенного рецептора NKG2D» . Журнал иммунологии . 197 (12): 4674–4685. doi : 10.4049/jimmunol.1600769 . ПМК   5136298 . ПМИД   27849169 .
  15. ^ Перейти обратно: а б Дразен Дж.М., Сесил Р.Л., Голдман Л., Беннетт Дж.К. (2000). Учебник медицины Сесила (21-е изд.). Филадельфия: У. Б. Сондерс. ISBN  978-0-7216-7996-9 .
  16. ^ Вадман М., Кузен-Франкель Дж., Кайзер Дж., Матасич К. (апрель 2020 г.). «Буйство по телу» . Наука . 368 (6489): 356–360. Бибкод : 2020Sci...368..356W . дои : 10.1126/science.368.6489.356 . ПМИД   32327580 . S2CID   216110951 .
  17. ^ Чжан С., Ву Цзы, Ли Дж.В., Чжао Х., Ван GQ (март 2020 г.). «Синдром высвобождения цитокинов (СВР) при тяжелой форме COVID-19 и антагонист рецептора интерлейкина-6 (IL-6R) тоцилизумаб могут стать ключом к снижению смертности» . Международный журнал противомикробных средств . 55 (5): 105954. doi : 10.1016/j.ijantimicag.2020.105954 . ПМЦ   7118634 . ПМИД   32234467 .
  18. ^ Резк С.А., Чжао X, Вайс Л.М. (сентябрь 2018 г.). «Лимфоидная пролиферация, связанная с вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ), обновленная информация за 2018 год». Патология человека . 79 : 18–41. дои : 10.1016/j.humpath.2018.05.020 . ПМИД   29885408 . S2CID   47010934 .
  19. ^ Э. Геринг: Активная терапия лихорадки с помощью MBV - токсины Коли: идеальный шторм цитокинов , Epubli, Берлин, 2019, ISBN   978-3748530596 .
  20. ^ «Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE), версия v4.03» (PDF) . Национальные институты здравоохранения и Национальный институт рака. 14 июня 2010 г. с. 66. Архивировано из оригинала (PDF) 30 августа 2017 года . Проверено 16 октября 2017 г.
  21. ^ «Руководство для промышленности: оценка иммуногенности терапевтических белковых продуктов» (PDF) . FDA. Август 2014.
  22. ^ Флетчер Э.А., Эльтахир М., Линдквист Ф., Рит Дж., Торнквист Г., Лея-Джарблад Дж., Мангсбо С.М. (январь 2018 г.). «Экстракорпоральная цельная кровь человека в движении как инструмент прогнозирования реакций первой инфузии и механизма действия иммунотерапевтических препаратов» . Международная иммунофармакология . 54 : 1–11. дои : 10.1016/j.intimp.2017.10.021 . ПМИД   29100032 .
  23. ^ Зелалем Т., Чарльз Б., Джейсон Б., Кристофер П., Клаудия Л., Коллин К., Винсент М., Роберт О., Виктория С., Уильям А., Кэмерон Д., Дейл С., Омар А., Габриэль С., Эндрю Б. (декабрь 2021 г.). «Лензилумаб у госпитализированных пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19 (LIVE-AIR): рандомизированное плацебо-контролируемое исследование третьей фазы» . Ланцет респираторной медицины . 9 (12): 237–246. дои : 10.1016/S2213-2600(21)00494-X . ПМК   8109186 . ПМИД   33972949 .
  24. ^ Темесген, Зелалем; Бургер, Чарльз; Бейкер, Джейсон; Полк, Кристофер; Либертен, Клаудия; Келли, Коллин; Маркони, Винсент; Оренштейн, Роберт; Каттерсон, Виктория; Аронштейн, Уильям; Даррант, Кэмерон; Чаппелл, Дейл; Чаппелл, Габриэль; Ахмед, Омар; Бэдли, Эндрю (2021). «С-реактивный белок как биомаркер повышения эффективности лензилумаба у пациентов с Covid-19: результаты исследования в прямом эфире» . Грудь . 160 (4): А2522–А2524. дои : 10.1016/j.chest.2021.08.029 . ПМК   8503207 . S2CID   238585501 .
  25. ^ Нисимото Н., Терао К., Мима Т., Накахара Х., Такаги Н., Какехи Т. (ноябрь 2008 г.). «Механизмы и патологическое значение увеличения сывороточного интерлейкина-6 (IL-6) и растворимого рецептора IL-6 после введения антитела против рецептора IL-6, тоцилизумаба, у пациентов с ревматоидным артритом и болезнью Кастлемана» . Кровь . 112 (10): 3959–64. дои : 10.1182/blood-2008-05-155846 . ПМИД   18784373 .
  26. ^ Сантомассо Б.Д., Парк Дж.Х., Саллум Д., Ривьер И., Флинн Дж., Мид Э. и др. (август 2018 г.). «Клинические и биологические корреляты нейротоксичности, связанной с терапией CAR Т-клетками у пациентов с острым В-клеточным лимфобластным лейкозом» . Открытие рака . 8 (8): 958–971. дои : 10.1158/2159-8290.CD-17-1319 . ПМК   6385599 . ПМИД   29880584 .
  27. ^ Стернер Р.М., Сакемура Р., Кокс М.Дж., Ян Н., Хадка Р.Х., Форсман К.Л. и др. (февраль 2019 г.). «Ингибирование GM-CSF уменьшает синдром высвобождения цитокинов и нейровоспаление, но усиливает функцию CAR-T-клеток в ксенотрансплантатах» . Кровь . 133 (7): 697–709. дои : 10.1182/blood-2018-10-881722 . ПМК   6376281 . ПМИД   30463995 .

Общественное достояние В этой статье использованы общедоступные материалы из Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE), версия v4.03 (PDF) . Министерство здравоохранения и социальных служб США .

Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cytokine_release_syndrome&oldid=1230844187"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 4030a50c0ff3880a92c01403d1d2a1ab__1719267360
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/40/ab/4030a50c0ff3880a92c01403d1d2a1ab.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Cytokine release syndrome - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)