Это книга
| Моноклональное антитело | |
|---|---|
| Тип | Цельное антитело |
| Источник | Человек |
| Цель | колониестимулирующий фактор человека 2 |
| Клинические данные | |
| Другие имена | КБ003 |
| код АТС |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ХимическийПаук |
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 6474 Ч 10024 Н 1748 О 2010 С 42 |
| Молярная масса | 145 852 .15 g·mol −1 |
Лензилумаб ( МНН ; код разработки KB003 ) [1] представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (класс IgG1 каппа). [2] который нацелен на колониестимулирующий фактор 2 (CSF2)/гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор ( GM-CSF ).
Доклинические данные и клинические данные указывают на то, что GM-CSF является решающим инициатором системного воспалительного пути, вызывающего серьезный и опасный для жизни (CRS), связанный с Т-клетками химерного антигенного рецептора (CAR-T) синдром высвобождения цитокинов . GM-CSF продуцируется клетками CAR-T при распознавании клеток-мишеней, что активирует миелоидные клетки и заставляет их вырабатывать моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (MCP-1) и его рецептор (CCR2). [3] [4] CAR-T-клетки, нокаутные по GM-CSF, защищают мышей от СВК; однако мыши с нокаутом IL-6, получавшие CAR-T-клетки дикого типа, не были защищены от CRS. [5] Более того, мыши, которым вводили CAR-T-клетки с нокаутом GM-CSF, имели значительно более низкие уровни MCP-1, IL-6, MIG и MIP-1 в сыворотке, чем мыши, получавшие CAR-T-клетки дикого типа, что демонстрирует роль GM-T-клеток. Передача сигналов CSF на ранних стадиях воспалительного каскада. Введение лензилумаба на модели ксенотрансплантата, полученного от пациента, значительно снижало CRS и нейротоксичность у мышей, сохраняя при этом противолейкемическую эффективность. [6] Многоцентровое исследование фазы I/II, включающее Раковый центр доктора медицинских наук Андерсона, будет оценивать лензилумаб в качестве профилактики СВК и нейротоксичности в сотрудничестве с Kite и в настоящее время находится в наборе. [7]
Кроме того, было показано, что GM-CSF играет важную роль в лицензировании донорских Т-клеток хозяина и донорских миелоидных клеток при реакции «трансплантат против хозяина » (РТПХ) после гемопоэтической аллотрансплантации. [8] [9] У мышей, получавших аллотрансплантаты с дефицитом GM-CSF, значительно снизилась заболеваемость и тяжесть РТПХ. [10] Исследование фазы II совместно с Цюрихским университетом и британской группой IMPACT по трансплантации стволовых клеток будет изучать эффективность лензилумаба в профилактике острой РТПХ и в настоящее время находится в стадии активного планирования. [11]
В свете недавней пандемии коронавирусного заболевания 2019 года (COVID-19) роль GM-CSF в цитокин-опосредованной иммунопатологии при повреждении легких и остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) находится в стадии изучения. В плазме госпитализированных пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19 наблюдаются повышенные уровни нескольких воспалительных цитокинов, включая IL-1B, IL-2, GM-CSF, IFN-γ, IP-10, MCP-1, MIP-1A/B, TNFα и VEGF, свидетельствующий о цитокиновом шторме . [12] Важно отметить, что значительно более высокие уровни MCP-1, MIP-1A и IP-10 (все из которых находятся ниже GM-CSF) оказались значительно выше у пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии, по сравнению с госпитализированными пациентами, но не госпитализированными в отделение интенсивной терапии. [ нужна ссылка ] Протокол фазы III для оценки эффективности лензилумаба в профилактике и лечении ОРДС был представлен в FDA. [13]
Лензилумаб находится в стадии разработки компанией Humanigen Inc. и изначально был разработан для лечения хронического миеломоноцитарного лейкоза (ХММЛ) и ювенильного миеломоноцитарного лейкоза (ЮММЛ). [14] [15] [16] Исследования in vitro на клетках человека показали, что лензилумаб может вызывать чувствительность миелоидных и моноцитарных клеток, что позволяет предположить применимость антитела при показаниях к CMML и JMML. [17] По состоянию на 2017 год лензилумаб проходит клинические испытания при ХММЛ. [18] [19] Перед применением лензилумаба для лечения ХММЛ была проведена оценка возможности его использования при лечении неадекватно контролируемой астмы. [20] и ревматоидный артрит . [21]
COVID-19
[ редактировать ]НИЗ выбрал лензилумаб для исследования ACTIV-5 Big Effect. [22] [23]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Лензилумаб – АдисИнсайт» . adisinsight.springer.com . Проверено 24 марта 2017 г.
- ^ «Терапевтическое антитело против человеческого CSF2 (лензилумаб) - Creative Biolabs» . www.creativebiolabs.net . Проверено 24 марта 2017 г.
- ^ Кроксфорд А.Л. и др. (2015). «Цитокин GM-CSF управляет воспалительной сигнатурой моноцитов CCR2+ и лицензирует аутоиммунитет» . Иммунитет . 43 (3): 502–14. doi : 10.1016/j.immuni.2015.08.010 . ПМИД 26341401 .
- ^ Танимото А. и др. (2008). «Экспрессия моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 усиливается гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором посредством передачи сигналов Jak2-Stat5 и ингибируется аторвастатином в моноцитарных клетках человека U937» . Ж. Биол. Хим . 283 (8): 4643–51. дои : 10.1074/jbc.M708853200 . ПМИД 18089573 .
- ^ Сентман М.Л. и др. (2016). «Механизмы острой токсичности у мышей, обработанных Т-клетками химерного антигенного рецептора NKG2D» . Дж. Иммунол . 197 (12): 4674–4685. doi : 10.4049/jimmunol.1600769 . ПМК 5136298 . ПМИД 27849169 .
- ^ Стернер Р.М. и др. (2019). «Ингибирование GM-CSF уменьшает синдром высвобождения цитокинов и нейровоспаление, но усиливает функцию CAR-T-клеток в ксенотрансплантатах» . Кровь . 133 (7): 697–709. дои : 10.1182/blood-2018-10-881722 . ПМК 6376281 . ПМИД 30463995 .
- ^ «Kite и Humanigen объявляют о клиническом сотрудничестве для оценки исследовательской комбинации Yescarta® (Axicabtagene Ciloleucel) с лензилумабом при рецидивирующей/рефрактерной диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфоме» (пресс-релиз). Компания Gilead Sciences Inc.
- ^ Гартлан К.Х. и др. (2019). «ГМ-КСФ, полученный из донорских Т-клеток, стимулирует презентацию аллоантигена дендритными клетками в желудочно-кишечном тракте» . Кровь продвигается . 3 (19): 2859–2865. doi : 10.1182/bloodadvances.2019000053 . ПМК 6784518 . ПМИД 31585949 .
- ^ Пайпер С. и др. (2020). «Патогенные Bhlhe40+ GM-CSF+ CD4+ Т-клетки способствуют непрямой презентации аллоантигена в желудочно-кишечном тракте во время РТПХ» . Кровь . 135 (8): 568–581. дои : 10.1182/blood.2019001696 . ПМК 7033370 . ПМИД 31880771 .
- ^ Тугес С. и др. (2018). «Болезнь «трансплантат против хозяина», но не иммунитет «трансплантат против лейкоза», опосредуется миелоидными клетками, лицензированными GM-CSF» . Наука трансляционной медицины . 10 (469): eaat8410. doi : 10.1126/scitranslmed.aat8410 . ПМИД 30487251 .
- ^ «Гуманиген Трубопровод» . Гуманиген. 2020.
- ^ Хуанг С. и др. (2020). «Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 года, в Ухане, Китай» . Ланцет . 395 (10223): 497–506. дои : 10.1016/S0140-6736(20)30183-5 . ПМЦ 7159299 . ПМИД 31986264 .
- ^ «Humanigen представляет в FDA краткий обзор протокола фазы III для лензилумаба для лечения коронавируса» . Блумберг . 2020.
- ^ «Лензилумаб :: KaloBios Pharmaceuticals, Inc. (KBIO)» . КалоБиос Фармасьютикалс, Инк . Архивировано из оригинала 22 марта 2017 г. Проверено 24 марта 2017 г.
- ^ Заявление о непатентованном названии, принятое Советом USAN - Лензилумаб , Американская медицинская ассоциация .
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2014 г.). «Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН). Предлагаемое МНН: Список 111» (PDF) . Информация ВОЗ о лекарствах . 28 (2).
- ^ Падрон Э., Пейнтер Дж.С., Кунигал С., Майу А.В., МакГроу К., МакДэниел Дж.М., Ким Э., Беббингтон С., Баер М., Яррантон Дж., Ланцет Дж., Комрокджи Р.С., Абдель-Вахаб О., Лист А.Ф., Эплинг-Бернетт П.К. (июнь) 2013). «GM-CSF-зависимая чувствительность pSTAT5 является особенностью, имеющей терапевтический потенциал при хроническом миеломоноцитарном лейкозе» . Кровь . 121 (25): 5068–77. дои : 10.1182/кровь-2012-10-460170 . ПМЦ 4347259 . ПМИД 23632888 .
- ^ «KaloBios объявляет о первом пациенте, получившем дозу лензилумаба в рамках исследования фазы 1 для лечения хронического миеломоноцитарного лейкоза» . Информационный центр GlobeNewswire . КалоБиос Фармасьютикалс Инк . Проверено 24 марта 2017 г.
- ^ Номер клинического исследования NCT02546284 «Исследование лензилумаба (KB003) у ранее лечившихся пациентов с хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ)» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Номер клинического исследования NCT01603277 «Эффект KB003 у пациентов с астмой, недостаточно контролируемой кортикостероидами» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Номер клинического исследования NCT00995449 «Исследование KB003 при неадекватном ревматоидном артрите с биологическими препаратами» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Номер клинического исследования NCT04583969 на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ «Исследование Национального института здравоохранения направлено на определение перспективных методов лечения COVID-19 для более масштабных клинических испытаний» . 13 октября 2020 г.