Леронлимаб
| Моноклональное антитело | |
|---|---|
| Тип | Цельное антитело |
| Источник | Гуманизированный |
| Цель | CCR5 |
| Клинические данные | |
| Другие имена | ПРО 140 |
| код АТС |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук |
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЕМБЛ | |
| НИАИД Химическая база данных | |
| (проверять) | |
Леронлимаб (кодовое название PRO 140 ) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, направленное против рецептора CCR5 , обнаруженного на Т-лимфоцитах человека иммунной системы . Его исследуют как потенциальную терапию при лечении COVID-19 . [1] [2] тройной негативный рак молочной железы , [3] и ВИЧ-инфекция . [4] США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов назначило PRO 140 для ускоренного одобрения . [5] В феврале 2008 года препарат вступил во вторую фазу клинических испытаний , а третья фаза испытаний началась в 2015 году. [6] [7] В феврале 2018 года Cytodyn Inc сообщила, что первичная конечная точка была достигнута в ходе основного исследования комбинированной терапии PRO 140 при ВИЧ-инфекции. [8] В 2020 году компания CytoDyn подала ускоренную заявку на получение лицензии на биологические препараты для лечения CCR5-тропной инфекции ВИЧ-1. [9]
Разработка
[ редактировать ]PRO 140 разрабатывается компанией Cytodyn Inc. В мае 2007 года результаты первой фазы клинических испытаний препарата продемонстрировали «мощную, быструю, пролонгированную, дозозависимую, высокозначимую противовирусную активность» PRO 140. Участники, принимавшие самые высокие дозы группа получила 5 миллиграммов на килограмм и продемонстрировала среднее снижение вирусной нагрузки на -1,83 log 10 . В среднем снижение более чем на -1 log 10 на миллилитр сохранялось в течение двух-трех недель при приеме только одной дозы препарата. [10] Наибольшее индивидуальное снижение РНК ВИЧ варьировалось до -2,5 log 10 среди пациентов, получавших дозы 2 и 5 мг/кг. [11]
В феврале 2018 года Cytodyn Inc сообщила, что первичная конечная точка была достигнута в ходе основного исследования комбинированной терапии PRO 140 при ВИЧ-инфекции и будет продолжаться еще 24 недели (конец августа 2018 года) с еженедельными подкожными инъекциями PRO 140 и оптимизированной АРТ. [12] В отчете сообщается, что однократная подкожная инъекция 350 мг PRO 140 привела к снижению вирусной нагрузки РНК ВИЧ-1 более чем на 0,5log или 68% в течение одной недели по сравнению с теми, кто получал плацебо . Результаты первичной конечной точки эффективности были представлены на ASM Microbe 2018. В базовом исследовании Леронлимаба в сочетании со стандартной антиретровирусной терапией у ВИЧ-инфицированных пациентов, прошедших лечение, 81% пациентов, завершивших исследование, достигли подавления вирусной нагрузки ВИЧ <50 сП. /мл. Частота недавно одобренных препаратов для этой группы населения варьируется от 43% через 24 недели до 45% через 48 недель с подавлением вирусной нагрузки <50 сП/мл. В марте 2019 года CytoDyn подала в FDA США первую часть BLA для леронлимаба (PRO140) в качестве комбинированной терапии с ВААРТ при ВИЧ. В декабре 2019 года компания подтвердила планы завершить BLA в январе 2020 года с потенциальным одобрением FDA во 2 квартале 2020 года. CytoDyn также проводит исследовательское исследование монотерапии леронлимабом (PRO140) при ВИЧ. В случае успеха самостоятельный прием леронлимаба один раз в неделю будет представлять собой сдвиг парадигмы в лечении ВИЧ. [13] [14]
CytoDyn в настоящее время также исследует использование Леронлимаба (PRO140) при различных солидных опухолях. 18 февраля 2019 года компания CytoDyn объявила о начале 8 доклинических исследований меланомы , рака поджелудочной железы , молочной железы , простаты , толстой кишки , легких , печени и желудка . 23 ноября 2018 года CytoDyn получила одобрение FDA на подачу заявки на IND и разрешила начать клиническое исследование фазы 1b/2 для пациентов с метастатическим тройным негативным раком молочной железы (mTNBC). В мае 2019 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) предоставило Леронлимабу (PRO 140) статус ускоренной процедуры для использования в сочетании с карбоплатином для лечения пациентов с CCR5-положительным мТНРМЖ. В июле 2019 года CytoDyn объявила о начале дозирования первого пациента с mTNBC в рамках сострадательного использования. В то же время, исследование фазы 1b/2 для пациентов с mTNBC, ранее не получавших лечения, ожидается, что основные данные будут получены в 2020 году. В случае успеха данные пациентов с mTNBC, ранее не получавших лечения, могут послужить основой для потенциального ускоренного одобрения FDA США. [15] 11 ноября 2019 года компания CytoDyn сообщила, что первый пациент с ТНРМЖ, которому вводили инъекцию в соответствии с ее наивным протоколом (ранее не лечившимся от трижды негативного рака молочной железы), продемонстрировал значительное снижение уровня циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) и уменьшение размера опухоли через две недели и пять недель. -недельные интервалы наблюдения по сравнению с базовыми наблюдениями. ЦОК являются потенциальной суррогатной конечной точкой в онкологических исследованиях, снижение их уровней предполагает долгосрочную клиническую пользу. [16] Недавние опубликованные исследования продемонстрировали, что леронлимаб уменьшает количество и размер новых метастазов рака молочной железы человека на мышиной модели и уменьшает размер уже сформировавшихся метастазов, тем самым увеличивая выживаемость. [17]
В мае 2019 года CytoDyn также инициировала доклиническое исследование Леронлимаба (PRO 140) для профилактики неалкогольного стеатогепатита совместно с Кливлендской клиникой . В ноябре компания сообщила о положительных результатах. [ нужна медицинская ссылка ]
15 декабря 2020 года компания CytoDyn достигла полного набора участников в своем регистрационном исследовании фазы 3 для пациентов с тяжелой и критической формой COVID-19. Результаты показали снижение первичной конечной точки смертности на 24 процента через 28 дней по сравнению с текущим стандартом лечения. Хотя это и не является статистически значимым, широко распространено мнение, что разрешение только двух доз в нулевой и седьмой день вместо четырех доз, как запрашивала компания, помешало исследованию достичь основной конечной точки. Период полувыведения леронлимаба составляет около 10 дней, а это означает, что эффект препарата будет намного меньше на 28-й день. [ нужна ссылка ]
Статистический анализ тяжелобольной популяции (госпитализированных пациентов, получающих инвазивную искусственную вентиляцию легких (ИМВ) или ЭКМО) показал, что когда леронлимаб был добавлен к стандартному лечению («SoC»), леронлимаб снижал смертность через 14 дней на 82% (p=. 0233, N=62). У пациентов, получавших леронлимаб, вероятность выжить на 14-й день была более чем в пять раз выше, чем у тех, кто получал только SoC. Продолжительность пребывания в больнице также сократилась на 5,5 дней среди критически больных (N=62, p=0,005). Из этих результатов ясно, что леронлимаб спасает жизни и экономит деньги. [ нужна ссылка ]
Бывшему президенту Филиппин Джозефу Эстраде по специальному разрешению сострадания (CSP) в качестве терапевтического средства от COVID-19, среди других лекарств, вводили леронлимаб. Г-н Эстрада был выписан из больницы после того, как перенес бактериальную инфекцию легких. CytoDyn продолжает поставлять флаконы с леронлимабом на Филиппины, в то время как ее партнер по распространению, Chiral Pharma Corporation, тесно сотрудничает с филиппинским FDA, чтобы рассмотреть возможность расширения CSP. [ нужна ссылка ]
Механизм действия
[ редактировать ]PRO 140 — это лабораторное антитело, действующее как ингибитор проникновения . [18] [19] PRO 140 связывается с рецептором CCR5 на клетках CD4 и препятствует проникновению ВИЧ в клетку. PRO 140, гуманизированная форма антитела PA14, представляет собой моноклональное антитело к хемокиновому рецептору CCR5 и может ингибировать тропный CCR5 ВИЧ-1 в концентрациях, которые не противодействуют естественной активности CCR5 in vitro. Проникновение ВИЧ-1 опосредовано гликопротеинами оболочки ВИЧ-1 gp120 и gp41 . gp120 связывает CD4 и молекулу рецептора CCR5co, и это запускает gp41-опосредованное слияние вирусной и клеточной мембран. CCR5 необходим для проникновения вируса и заражения здоровых клеток. PRO 140, моноклональное антитело против CCR5, может остановить проникновение ВИЧ в клетку и остановить репликацию вируса. Он предотвращает связывание вируса с клеткой в отдельном участке корецептора CCR5, не нарушая его естественную активность. В отличие от других ингибиторов проникновения, PRO 140 представляет собой моноклональное антитело. Механизм торможения конкурентный, а не аллостерический . [20] Таким образом, чтобы он был эффективным, его необходимо вводить. Однако, попав в организм, PRO 140 связывается с CCR5 в течение >60 дней. [21] что может позволить вводить дозу реже, чем раз в две недели. [22] [23] По сравнению с высокоактивной антиретровирусной терапией , которая, как было показано, имеет связанную с лечением токсичность для ВИЧ-инфицированных пациентов, PRO140 не имеет множественной лекарственной устойчивости или токсичности. [20]
Исследовать
[ редактировать ]COVID-19
[ редактировать ]Леронлимаб, исследуемый препарат на основе моноклональных антител, разрабатываемый компанией CytoDyn, Inc. (CytoDyn), является одним из потенциальных лекарств, которое изучалось с целью определить, является ли он безопасным и эффективным при лечении пациентов с COVID-19, в том числе с тяжелыми исходами от COVID-19. [24] После завершения клинических исследований CD10 и CD12 стало ясно, что имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают клиническую пользу леронлимаба для лечения COVID-19. [24]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Номер клинического исследования NCT04343651 «Исследование по оценке эффективности и безопасности леронлимаба при легкой и умеренной форме COVID-19» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ «Исследование по оценке эффективности и безопасности леронлимаба для пациентов с тяжелым или критическим коронавирусным заболеванием 2019 (COVID-19)» . ClinicalTrials.gov . Проверено 14 августа 2020 г.
- ^ Номер клинического исследования NCT03838367 «Леронлимаб (PRO 140) в сочетании с карбоплатином у пациентов с CCR5 + mTNBC» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ «CytoDyn объявляет о приобретении PRO 140» . CytoDyn Inc., 17 октября 2012 г. Архивировано из оригинала 25 сентября 2013 г. . Проверено 18 декабря 2012 г.
- ^ Лоулер Б. (2 мая 2007 г.). «Интригующие результаты исследования прогеники» . Пестрый дурак .
- ^ «Фаза 2 клинических испытаний началась на PRO 140» . Уход за больными СПИДом и ЗППП . 22 (2): 159–160. Февраль 2008 г. doi : 10.1089/apc.2008.9960 . ПМИД 18273941 .
- ^ «Cytodyn открывает первый клинический центр для испытания 3 фазы PRO 140 :: CytoDyn Inc. (CYDY)» . www.cytodyn.com (пресс-релиз) . Проверено 22 августа 2015 г.
- ^ «CytoDyn сообщает о достижении первичной конечной точки в ходе основного исследования комбинированной терапии PRO 140 при ВИЧ-инфекции :: CytoDyn Inc. (CYDY)» . www.cytodyn.com (пресс-релиз) . Проверено 19 апреля 2018 г.
- ^ «CytoDyn получает письмо с подтверждением BLA от FDA» . CytoDyn Inc. (Пресс-релиз) . Проверено 14 августа 2020 г.
- ^ Тачук Д. (21 сентября 2007 г.). «ICAAC: Исследование фазы 1 обеспечивает «доказательство концепции» PRO 140, моноклонального антитела CCR5» . AIDSmap.com .
- ^ Хайлиман Л. (28 сентября 2007 г.). «Моноклональное антитело CCR5 Inhibitor PRO 140 обеспечивает длительное подавление ВИЧ в исследовании с однократным приемом» . ВИЧandHepatitis.com .
- ^ «CytoDyn сообщает о достижении первичной конечной точки в ходе основного исследования комбинированной терапии PRO 140 при ВИЧ-инфекции :: CytoDyn Inc. (CYDY)» . www.cytodyn.com . Проверено 19 апреля 2018 г.
- ^ «CytoDyn представит результаты первичной конечной точки эффективности своего ключевого исследования PRO 140 на последней сессии ASM Microbe 2018 :: CytoDyn Inc. (CYDY)» . www.cytodyn.com . Проверено 19 апреля 2018 г.
- ^ Доди К., Каземпур К., Поурхасан Н., Мэддон П.Дж. (2018). Первичные результаты эффективности PRO 140 SC в основном исследовании фазы 2b/3 у пациентов с ВИЧ-1, длительно получавших лечение . Труды АНМ Микроб. стр. 7–11 . Проверено 19 апреля 2018 г.
- ^ Номер клинического исследования NCT03838367 «Исследование леронлимаба (PRO 140) в сочетании с карбоплатином у пациентов с CCR5 + mTNBC» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Первый пациент в исследовании CytoDyn с тройным негативным метастатическим раком молочной железы демонстрирует значительное уменьшение количества циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) и уменьшение размера опухоли
- ^ Цзяо X, Ван М, Чжан З, Ли З, Ни Д, Эштон А.В. и др. (январь 2021 г.). «Леронлимаб, гуманизированное моноклональное антитело к CCR5, блокирует клеточные метастазы рака молочной железы и усиливает гибель клеток, вызванную химиотерапией, повреждающей ДНК» . Исследование рака молочной железы . 23 (1): 11. дои : 10.1186/s13058-021-01391-1 . ПМЦ 7825185 . ПМИД 33485378 .
- ^ Бисвас П., Тамбусси Г., Лаззарин А. (май 2007 г.). «Доступ запрещен? Статус ингибирования корецепторов для противодействия проникновению ВИЧ». Экспертное заключение по фармакотерапии . 8 (7): 923–933. дои : 10.1517/14656566.8.7.923 . ПМИД 17472538 . S2CID 32675897 .
- ^ Пугач П., Кетас Т.Дж., Майкл Э., Мур Дж.П. (август 2008 г.). «Нейтрализующие антитела и чувствительность к антиретровирусным препаратам изолятов ВИЧ-1, устойчивых к низкомолекулярным ингибиторам CCR5» . Вирусология . 377 (2): 401–407. дои : 10.1016/j.virol.2008.04.032 . ПМЦ 2528836 . ПМИД 18519143 .
- ^ Jump up to: а б Ли Л, Тянь Дж. Х., Ян К., Чжан П., Цзя WQ (июль 2014 г.). «Гуманизированный PA14 (моноклональное антитело CCR5) для лечения людей с ВИЧ-инфекцией» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2014 (7): CD008439. дои : 10.1002/14651858.CD008439.pub3 . ПМЦ 7173721 . ПМИД 25063928 .
- ^ «Препарат против ВИЧ от Progenics Pharmaceuticals, PRO 140, получил одобрение FDA по ускоренной процедуре» . Пресс-релиз . Прогеникс Фармацевтика. 22 февраля 2006 г. Архивировано из оригинала 02 октября 2011 г.
- ^ «ПРО 140» . Фармацевтические препараты Прогеникс . Архивировано из оригинала 02 апреля 2012 г. Проверено 29 декабря 2007 г.
- ^ Хорн Т. (21 сентября 2007 г.). «Однодозовый прием PRO 140 имеет длительный эффект» . POZ.com .
- ^ Jump up to: а б «Заявление о Леронлимабе» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 17 мая 2021 г. Проверено 19 мая 2021 г.
В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Анимация механизма действия леронлимаба при лечении рака» . HER2.COM . Проверено 1 января 2021 г.