✖


Jump to content

Терализумаб

(Перенаправлено с TGN1412 )

Терализумаб
Моноклональное антитело
Тип Цельное антитело
Источник Гуманизированный (от мыши )
Цель CD28
Клинические данные
Маршруты
администрация 		внутривенный
код АТС
  • никто
Юридический статус
Юридический статус
  • не одобрен ни одним регулирующим органом, высокотоксичен
Идентификаторы
Номер CAS
ХимическийПаук
  • никто
НЕКОТОРЫЙ
  (проверять)

Терализумаб (также известный как TGN1412 , CD28-SuperMAB и TAB08 ) — иммуномодулирующий препарат, разработанный Томасом Хюнигом из Вюрцбургского университета . Его исключили из разработки после того, как он вызвал тяжелые воспалительные реакции, а также хроническую органную недостаточность в ходе первого исследования на людях , проведенного компанией Parexel в Лондоне в марте 2006 года. [ 1 ] Развивающаяся компания TeGenero Immuno Therapeutics в том же году обанкротилась. Затем коммерческие права были приобретены российским стартапом TheraMAB . [ 2 ] Препарат был переименован в ТАБ08. Завершены клинические исследования фазы I и II по лечению артрита. [ 3 ] и были начаты клинические испытания рака.

Первоначально предназначался для лечения В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза (В-ХЛЛ) и ревматоидного артрита . [ 4 ] TGN1412 представляет собой гуманизированное моноклональное антитело , которое не только связывается, но и является сильным агонистом рецептора CD28 иммунной системы Т -клеток . [ 5 ] CD28 является корецептором рецептора Т-клеток; Он связывается с рецепторами взаимодействующего партнера по реакции через один из своих лигандов ( семейство B7 ).

Препарат, который был признан в марте 2005 года орфанным медицинским продуктом Европейским агентством по лекарственным средствам , был разработан компанией TeGenero Immuno Therapeutics, протестирован компанией Parexel и произведен компанией Boehringer Ingelheim . [ 6 ] [ 7 ] TeGenero объявила о первом выяснении молекулярной структуры CD28 почти ровно за год до начала I фазы клинических испытаний TGN1412.

Производство

[ редактировать ]

Мышей инбредной линии BALB/c иммунизировали рекомбинантными слитыми белками CD28-Fc человека и бустерировали клеточной линией В-лимфомы, трансфицированной для экспрессии CD28 человека. Гибридомы получали путем слияния В-клеток с партнером гибридомы X63Ag8.653 и проверяли на реактивность с CD28 человека и TCR-независимую митогенную активность. Были идентифицированы два моноклонала, названные 5.11A1 и 9D7. Более активный из двух, 5.11A1, представляет собой мышиный иммуноглобулин IgG1.

5.11A1 Определяющие комплементарность области были клонированы в каркас человеческого IgG и объединены с константными областями IgG1 (TGN1112) или IgG4 (TGN1412). Согласно брошюре исследователя компании, «TGN1412 представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, направленное против человеческого антигена CD28. Молекула была генетически сконструирована путем переноса областей, определяющих комплементарность (CDR), из последовательностей вариабельных областей тяжелой и легкой цепей моноклонального мышиного антигена. антитело человека C28 [ sic ] (5.11A1, Luhder et al., 2003) в вариабельные каркасы тяжелой и легкой цепи человека впоследствии рекомбинировали с человеческим геном, кодирующим гамма-цепь IgG4, и с человеческим геном, кодирующим человека. каппа-цепочка соответственно». [ 8 ]

Рекомбинантные гены трансфицировали в клетки яичника китайского хомячка и рекомбинантное антитело собирали из культурального супернатанта.

Фармакология

[ редактировать ]

Механизм действия

[ редактировать ]
Путь активации Т-лимфоцитов запускается, когда Т-клетка встречает родственный антиген, связанный с молекулой MHC, на поверхности инфицированной клетки или фагоцита.

Активация Т-клеток обычно требует как вовлечения антигенного рецептора (сигнал 1), так и совместной стимуляции (сигнал 2). Исследования моноклональных антител, специфичных к CD28 мыши, крысы или человека, выявили так называемые «суперагонистические» антитела, которые могут стимулировать Т-клетки без одновременной стимуляции антиген-рецептора (сигнал 1). Неясно, представляет ли эта деятельность более сильную активность или другую активность.

Были идентифицированы два антитела, специфичные к CD28 человека. Более активный из двух, TGN1112 (первоначально называвшийся 5.11A1), принадлежал к классу иммуноглобулинов IgG1. Другой, TGN1412 (клон 9D7), принадлежал к классу IgG4. TCR-независимый агонизм этих антител включает связывание со специфической частью молекулы CD28, называемой петлей C"D. [ 9 ] Первоначально предполагалось, что антитело с этим свойством может быть терапевтически полезно для стимуляции иммунной системы у пациентов с иммуносупрессией . Однако данные исследований на животных in vitro и in vivo позже показали, что введение приведет к преимущественной активации регуляторных Т-клеток , что в конечном итоге приведет к снижению регуляции Т-клеток. На своем веб-сайте компания написала: «Выраженная активация и экспансия Т-клеток, опосредованная CD28-SuperMAB, на животных моделях сопровождается экспрессией противовоспалительных цитокинов , таких как IL-10, а не тяжелым синдромом высвобождения цитокинов . провоспалительные медиаторы, индуцированные другими агентами, воздействующими на комплекс TCR». [ 4 ] Как оказалось, результаты первого испытания на людях показывают, что это не всегда так.

Новое объяснение неудачного испытания было предложено в статье, опубликованной в журнале Clinical Immunology . Пиллаи и др. обнаружили, что все Т-клетки, которые активируются с помощью обычной TCR-опосредованной стимуляции, на короткое время становятся регуляторными и экспрессируют FOXP3. Однако со временем большинство этих клеток снижают свои регуляторные способности и становятся эффекторными клетками . Таким образом, попытки индуцировать Т-клетки FOXP3+ могут также индуцировать эффекторные клетки, способные вызывать повреждение тканей. [ 10 ]

Другими клетками, активируемыми лигированием CD28 у человека, являются эозинофильные гранулоциты . Они могут выделять IFN-γ, IL-2, IL-4 и IL-13. [ 11 ] [ 12 ] Однако большинство экспериментов in vitro ограничиваются использованием очищенных мононуклеарных клеток периферической крови (PBMN), которые не содержат этих клеток.

Было высказано предположение, что для функционирования в качестве агониста TGN1412 должен представлять собой целое антитело , включая константную (Fc) область. Согласно отчету TeGenero, F(ab)2 не способен генерировать необходимую стимуляцию. [ 13 ] В отличие от родственного клона TGN1112, относящегося к IgG1, TGN1412 принадлежит к подклассу IgG4. Этот выбор был сделан, поскольку TGN1112 продемонстрировал антителозависимую клеточную цитотоксичность в отношении CD28+ клеток Jurkat. Таким образом, функция связывания антител через рецептор Fcγ, по-видимому, необходима для иммунной регуляции. Однако опсонизация клеток антителами обычно приводит к фагоцитозу меченых клеток, как это видно в случае ВИЧ . [ 14 ]

История

[ редактировать ]

В ходе первых клинических испытаний на людях он вызвал катастрофическую системную недостаточность органов у испытуемых, несмотря на то, что его вводили в предполагаемой субклинической дозе 0,1 мг на кг, что примерно в 500 раз ниже дозы, признанной безопасной для животных. [ 15 ] Шесть добровольцев были госпитализированы 13 марта 2006 года. По крайней мере, у четверых из них была множественная органная дисфункция .

Клинические фазы I испытания были проведены компанией Parexel в независимом подразделении клинических исследований в арендованных помещениях на территории Нортвик-парка и больницы Святого Марка в Лондоне 13 марта 2006 года. [ 16 ] [ 17 ] Parexel — компания, которая проводит испытания лекарств по поручению фармацевтических и биотехнологических компаний. Здоровые добровольцы были набраны для исследования за плату в размере 2000 фунтов стерлингов. В результате испытания были госпитализированы все шесть добровольцев, которым вводили препарат, по крайней мере у четверых из которых была множественная органная дисфункция . [ 18 ] Исследование представляло собой двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование , в котором двое из восьми участников получали плацебо , а шестеро получали 1/500 самой высокой дозы, использованной в предыдущих экспериментах с яванскими макаками . Все шесть участников исследования, получивших препарат, были мужчинами в возрасте от 19 до 34 лет (медиана 29,5); ни у кого не было заметной истории болезни, и в течение двух недель до суда все чувствовали себя хорошо. [ 17 ] Препарат вводили внутривенно , начиная с 8   часов утра, с интервалом между пациентами около 10 минут, длительность каждой инфузии от 3 до 6 минут. [ 17 ] Примерно через пятьдесят минут после того, как первый участник получил дозу, он пожаловался на головную боль, а вскоре после этого на жар и боль. Он снял рубашку, жалуясь, что чувствует, будто горит. Вскоре после этого остальные участники, получившие сам препарат, также заболели, у них началась рвота и жалобы на сильную боль. больницы Нортвик-Парк Первый пациент был переведен в отделение интенсивной терапии через 12 часов после инфузии, остальные - в течение следующих 4 часов. [ 17 ] У серьезно пострадавшего волонтера, 28-летнего Мохаммеда Абдаллы, раздулась голова. Это привело к тому, что его описали как похожего на « Человека-слона ». Доброволец также потерял пальцы рук и ног в результате инъекции препарата. [ 19 ]

Сообщалось, что у всех мужчин наблюдался тяжелый синдром высвобождения цитокинов , приводивший к ангионевротическому отеку , отеку кожи и слизистых оболочек , что сродни эффектам каскада комплемента при тяжелой аллергической реакции . Пациентов лечили кортикостероидами для уменьшения воспаления и проводили плазмообмен , чтобы попытаться удалить TGN1412 из кровообращения. Парадоксально, но некоторые виды лейкоцитов у мужчин ( лимфоциты и моноциты , участвующие в иммунных реакциях) почти полностью исчезли через несколько часов после введения TGN1412. [ 20 ]

Согласно пресс-релизу от 5 июля 2006 года больницы Северо-Западного Лондона NHS Trust , где лечились мужчины, состояние пациентов продолжало улучшаться, и «пятеро из них вернулись домой в течение месяца после инцидента, а один пациент оставался в больнице до 26 часов». июня, когда он тоже пошел домой». [ 21 ]

TGN1412 ранее не давался людям, однако исследованию предшествовали испытания на животных, в том числе на приматах, кроме человека . Компания утверждает, что это не указывает на какие-либо проблемы с безопасностью, и это было подтверждено в последующих отчетах MHRA. [ 22 ] В заявке на патент США говорится, что «в пилотном исследовании можно было показать, что введение in vitro анти-человеческого CD28-SuperMAB вызывает у макаки-резус in vivo глубокую активацию Т-клеток без клинически видимых побочных эффектов» и далее скажите: «Это антитело, несмотря на его сильные стимулирующие Т-клетки свойства, очень хорошо переносится in vivo, в отличие от всех других известных веществ, активирующих Т-клетки ». [ 23 ]

Структура CD28 человека

TeGenero извинился перед семьями участников вскоре после событий, настаивая на том, что последствия были совершенно неожиданными и что все протоколы были соблюдены. [ 24 ] При первоначальном рассмотрении доклинических данных и протокола MHRA заявило, что нет ничего, что могло бы вызвать беспокойство, и что исследование было правильно разрешено. [ 22 ] Участники, пострадавшие в ходе испытаний препарата, позже получили некоторую дополнительную финансовую компенсацию, которую один участник использовал, чтобы нанять личного тренера , чтобы он мог восстановить физическую форму. [ 25 ]

Расследования

[ редактировать ]

Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA) опубликовало промежуточный отчет об исследовании TGN1412 5 апреля 2006 г., за которым последовал окончательный отчет 25 мая 2006 г. [ 26 ] [ 27 ] Он не обнаружил никаких недостатков в доклинической работе TeGenero и никаких доказательств нераскрытых исследований. Записи и процессы компании Parexel были в порядке, включая измерение дозы и введение, и не было обнаружено никаких недостатков, которые могли бы привести к загрязнению или передозировке. MHRA посчитало, что их действия не способствовали серьезным неблагоприятным событиям. Регулирующие органы Германии проверили производство материала компанией Boehringer Ingelheim , изучая производство, испытания, хранение и распространение TGN1412, но не было выявлено никаких недостатков, которые могли бы способствовать серьезным неблагоприятным последствиям. [ 28 ]

MHRA пришло к выводу, что наиболее вероятной причиной реакции у субъектов исследования было непредсказуемое биологическое действие препарата на человека. Великобритании Министр здравоохранения согласился создать группу ведущих международных экспертов для рассмотрения этих вопросов и предоставления отчета о будущем разрешении таких испытаний с промежуточным отчетом через три месяца вместе с Гордоном Даффом , профессором молекулярной медицины в Шеффилде. Университет , в качестве председателя группы. До тех пор, пока группа экспертов не сообщит, все дальнейшие заявки на клинические испытания, включающие первые испытания на людях любых моноклональных антител или других новых молекул, нацеленных на иммунную систему, не должны были быть разрешены в Великобритании. [ 29 ]

В декабре 2006 г. был опубликован окончательный отчет Экспертной группы по первой фазе клинических испытаний. [ 30 ] Выяснилось, что в ходе исследования не учитывалось, что представляет собой безопасная доза для человека, и что действующее на тот момент законодательство этого не требовало. Он дал 22 рекомендации, включая необходимость получения независимой экспертной консультации до того, как будет разрешено исследование высокого риска, тестирование только одного добровольца за раз (последовательное включение участников) в случае быстрых побочных эффектов и медленное введение лекарств путем инфузии, а не в качестве инъекции. [ 31 ]

Последующие публикации

[ редактировать ]

Судебный процесс стал предметом нескольких научных публикаций.

В 2007 году иммунологи из Института Пауля Эрлиха , Федерального агентства по сывороткам и вакцинам Германии, рассмотрели нормативные требования Германии после испытания TGN1412. Они предположили, что прогностическая ценность доклинических моделей на животных требует переоценки, определение дозы требует уточнения или изменения, а также необходимо установить критерии для антител высокого риска. Кроме того, они предположили, что необходимы предварительные исследования фазы I для расчета дозы с доклиническим уровнем «отсутствия эффекта», а не с уровнем «отсутствия наблюдаемого неблагоприятного эффекта » . [ 32 ]

Ученые в начале 2007 года выдвинули теорию, что препарат действовал на людей иначе, чем на лабораторных животных, на которых препарат был впервые опробован. По их мнению, тяжелые реакции у людей могли возникнуть только у людей с Т-лимфоцитами памяти . Животные, выращенные в стерильной лаборатории, предположительно, не будут иметь «памяти» о предыдущих заболеваниях и, следовательно, не будут проявлять тех серьезных реакций, которые наблюдались у людей. [ 33 ] Однако это неправильное понимание исследования: в исследовании говорится, что у лабораторных животных меньше Т-клеток памяти, чем у людей, и что стимуляция только рецептора CD28 в Т-клетках памяти заставляет их проникать в органы, а также активирует их. [ 34 ]

Экспериментальные исследования и моделирование in vitro , опубликованные в 2008 году, показали, что начальная доза 0,1 мг связывается с 86–91% всех рецепторов CD28 в организме, что приводит к возможному более высокому, чем ожидалось, эффекту даже при очень низких начальных дозах. [ 35 ]

Великобритании В 2009 году Национальный институт биологических стандартов и контроля написал, что была введена почти максимальная иммуностимулирующая доза, поскольку безопасная стартовая доза для человека была рассчитана «на основе результатов доклинических испытаний безопасности на не- отзывчивый вид» ( Macaca fasccularis ). В нем сообщается, что европейские рекомендации по проведению I фазы клинических испытаний биологических препаратов на людях были пересмотрены. [ 36 ]

В 2010 году была объяснена невозможность прогнозирования тяжелого синдрома высвобождения цитокинов у людей. CD4+ Данные in vitro показали, что эффекторные Т-клетки памяти , Macaca fasccularis вида приматов, используемых для доклинических испытаний безопасности TGN1412, не обладают экспрессией CD28. Поскольку CD28 является мишенью антитела TGN1412, эффекторные Т-клетки M. fasccularis не могут быть стимулированы препаратом. [ 37 ]

В 2013 году было описано, что стандартные провоспалительные маркеры TNFα и IL-8 не позволяют предсказать необычную провоспалительную реакцию на TGN1412 и дали ложноотрицательный результат. Высвобождение IL-2 и лимфопролиферация являются более полезными предикторами ответа. [ 38 ]

В 2016 году исследование, проведенное на гуманизированных мышах , оценило влияние TGN1412 на иммунную систему и подтвердило, что он может вызывать синдром высвобождения цитокинов , разрушение лейкоцитов и другие негативные эффекты, наблюдавшиеся во время первоначального испытания на людях. [ 39 ]

Споры

[ редактировать ]

Критики утверждали, что компании следовало предвидеть, что препарат вызовет серьезную реакцию у людей. Иммунолог, с которым связался New Scientist и пожелавший остаться анонимным, сказал: «Вам не нужно быть ученым-ракетчиком, чтобы понять, что произойдет, если вы неспецифически активируете каждую Т-клетку в организме». [ 40 ] Хотя препарат оказался безопасным на животных моделях, исследователи отметили, что существуют причины, по которым они могут не указывать на реакцию у людей, особенно в отношении этого типа препарата. [ 41 ] BBC сообщила, что «у двух из 20 обезьян, использованных в более ранних тестах, увеличился размер лимфатических узлов », но что «эта информация была передана мужчинам и отправлена ​​регулирующим органам испытаний». [ 42 ] ТеДженеро сказал, что это временное явление и свидетельствует о дополнительных Т-клетках, которые производит препарат. [ 43 ] Эксперименты с другим препаратом, влияющим на рецептор CD28 (но в меньшей степени, чем TGN1412), также показали побочные эффекты при испытаниях на людях. [ 44 ] Были критические замечания о том, что принятые на себя риски и разработка протокола были недостаточно обоснованы соответствующими статистическими данными . [ 45 ]

Критики испытаний на животных приводят этот случай, утверждая, что эксперименты на животных, даже на видах, тесно связанных с человеком, не обязательно предсказывают реакцию человека и не могут оправдать вред, причиненный животным, или вытекающие из этого риски для людей. [ 46 ]

TGN1412 был создан так, чтобы идеально вписываться в рецептор CD28 человека. Испытания на мышах не обязательно предсказывали реакцию человека, поскольку для достижения того же уровня иммуноактивности, что и у человека, потребовалась бы гораздо большая дозировка.

Клинические испытания TGN1412 на людях стали темой документальной драмы BBC 2017 года «Испытание лекарства: неотложная помощь в больнице» . [ 47 ] [ 48 ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Голдакр Б (2012). Плохая Фарма . Лондон: Четвертое сословие. стр. 8–10, 104–105. ISBN  9780007350742 .
  2. ^ Хиршлер Б. (24 марта 2015 г.). «Эксклюзив: препарат, вызвавший побочный эффект «человека-слона», возвращается после катастрофы 2006 года» . Рейтер . Проверено 26 ноября 2020 г.
  3. ^ «Исследование безопасности, переносимости, фармакодинамики и эффективности TAB08 у пациентов с ревматоидным артритом, у которых лечение метотрексатом (MTX) неэффективно» . ClinicalTrials.gov . Национальная медицинская библиотека США. 27 февраля 2017 г. Проверено 1 июля 2021 г.
  4. ^ Jump up to: а б ТеДженеро (20 февраля 2006 г.). «Разработка лекарств» . ТеДженеро. Архивировано из оригинала 12 апреля 2006 года . Проверено 16 марта 2006 г.
  5. ^ Лин Ч., Керкау Т., Гюнтерманн С., Тришлер М., Байерсдорф Н., Шеринг Ю., Тони Х.П., Кнайц С., Вильгельм М., Мюллер П., Хюниг Т. (16 ноября 2004 г.). «Суперагонистическое антитело к CD28 TGN1412 как потенциальное иммунотерапевтическое средство для лечения В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза» . Кровь (тезисы ежегодного собрания ASH) . 104 (11): Abstract 2519. Архивировано из оригинала 14 апреля 2013 года.
  6. ^ «TeGenero AG получает статус орфанного препарата ЕС для гуманизированного агонистического моноклонального антитела к CD28 TGN1412 для лечения B-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза, B-CLL» (PDF) (пресс-релиз). ТеДженеро. 13 марта 2005 г. Архивировано из оригинала (PDF) 19 марта 2006 г.
  7. ^ «Boehringer Ingelheim и TeGenero подписывают соглашение о разработке и производстве CD28-SuperMAB» (PDF) (Пресс-релиз). ТеДженеро. 17 ноября 2003 г. Архивировано из оригинала (PDF) 18 марта 2006 г.
  8. ^ Тегенеро (19 декабря 2005 г.). «Брошюра исследователя. Гуманизированное агонистическое моноклональное антитело против CD28 TGN1412» (PDF) . ЦИРКАР .
  9. ^ Людер Ф., Хуанг Й., Деннехи К.М., Гюнтерманн С., Мюллер И., Винклер Е. и др. (апрель 2003 г.). «Топологические требования и сигнальные свойства суперагонистов антител против CD28, активирующих Т-клетки» . Журнал экспериментальной медицины . 197 (8): 955–66. дои : 10.1084/jem.20021024 . ПМК   2193880 . ПМИД   12707299 .
  10. ^ Пиллаи В., Ортега С.Б., Ван К.К., Карандикар, штат Нью-Джерси (апрель 2007 г.). «Переходные регуляторные Т-клетки: состояние, которого достигают все активированные Т-клетки человека» . Клиническая иммунология . 123 (1): 18–29. дои : 10.1016/j.clim.2006.10.014 . ПМК   1868523 . ПМИД   17185041 .
  11. ^ Уэрли Г., Роджер Н., Луазо С., Домбрович Д., Капрон А., Капрон М. (август 1999 г.). «Экспрессия CD28 и CD86 эозинофилами человека и роль в секреции цитокинов типа 1 (интерлейкин 2 и гамма-интерферон): ингибирование комплексами иммуноглобулина А» . Журнал экспериментальной медицины . 190 (4): 487–95. дои : 10.1084/jem.190.4.487 . ПМК   2195599 . ПМИД   10449520 .
  12. ^ Уэрли Г., Лейси П., Юнес А.Б., Роджер Н., Луазо С., Мокбель Р., Капрон М. (октябрь 2002 г.). «Человеческие эозинофилы экспрессируют и высвобождают IL-13 после CD28-зависимой активации» . Журнал биологии лейкоцитов . 72 (4): 769–79. дои : 10.1189/jlb.72.4.769 . ПМИД   12377947 . S2CID   10820672 .
  13. ^ «Расследование неблагоприятных инцидентов во время клинических исследований TGN1412» . МХРА. Архивировано из оригинала 21 августа 2007 года.
  14. ^ Дэниел В., Мельк А., Сюсал С., Веймер Р., Циммерманн Р., Хут-Кюне А., Опельц Г. (март 1999 г.). «Истощение CD4 у ВИЧ-инфицированных пациентов с гемофилией связано с быстрым выведением покрытых иммунным комплексом CD4+ лимфоцитов» . Клиническая и экспериментальная иммунология . 115 (3): 477–84. дои : 10.1046/j.1365-2249.1999.00848.x . ПМК   1905242 . ПМИД   10193421 .
  15. ^ Сунтаралингам Дж., Перри М.Р., Уорд С., Бретт С.Дж., Кастелло-Кортес А., Бруннер М.Д., Паноскальцис Н. (сентябрь 2006 г.). «Цитокиновый шторм в исследовании фазы 1 моноклонального антитела против CD28 TGN1412» . Медицинский журнал Новой Англии . 355 (10): 1018–1028. doi : 10.1056/NEJMoa063842 . ПМИД   16908486 .
  16. ^ «Информация для СМИ: Заявление PAREXEL International относительно исследования фазы I TeGenero AG в больнице Нортвик-Парк, Великобритания» (пресс-релиз). ПАРЕКСЕЛЬ. 13 марта 2006 г. Архивировано из оригинала 13 мая 2006 г. Проверено 15 марта 2006 г.
  17. ^ Jump up to: а б с д Сунтаралингам Дж., Перри М.Р., Уорд С., Бретт С.Дж., Кастелло-Кортес А., Бруннер М.Д., Паноскальцис Н. (сентябрь 2006 г.). «Цитокиновый шторм в исследовании фазы 1 моноклонального антитела против CD28 TGN1412» . Медицинский журнал Новой Англии . 355 (10): 1018–1028. doi : 10.1056/NEJMoa063842 . ПМИД   16908486 .
  18. ^ «Люди, испытывающие наркотики, «поправляются» » . Новости Би-би-си . 18 марта 2006 г. Проверено 18 марта 2006 г.
  19. ^ Палмер К. (15 октября 2014 г.). «Вы бы согласились на 3750 фунтов стерлингов за испытание одного препарата?» .
  20. ^ Сунтаралингам Дж., Перри М.Р., Уорд С., Бретт С.Дж., Кастелло-Кортес А., Бруннер М.Д., Паноскальцис Н. (сентябрь 2006 г.). «Цитокиновый шторм в исследовании фазы 1 моноклонального антитела против CD28 TGN1412» . Медицинский журнал Новой Англии . 355 (10): 1018–1028. doi : 10.1056/NEJMoa063842 . ПМИД   16908486 .
  21. ^ «Последние данные о состоянии пациентов после испытаний препарата в независимом исследовательском центре PAREXEL» (пресс-релиз). Фонд NHS Больниц Северо-Западного Лондона. 5 июля 2006 г. Архивировано из оригинала 7 сентября 2012 г.
  22. ^ Jump up to: а б Уркхарт Л., Джек А. (16 марта 2006 г.). «Данные о неудачных испытаниях лекарств не показывают «ничего» неправильного» . Файнэншл Таймс . Проверено 17 марта 2006 г.
  23. ^ US 2006009382A1 , Томас Ханке и Чиа-Хьюи Лин, «Использование фармацевтического вещества, связывающего CD28, для создания фармацевтической композиции с дозозависимым эффектом», опубликовано 12 января 2006 г.  
  24. ^ Уивер М. (15 марта 2006 г.). «Испытание наркотиков приводит к тому, что мужчины становятся критически больными» . Хранитель .
  25. ^ Кэффри, Джейсон (19 марта 2016 г.). « Я чуть не умер во время испытаний медицинских препаратов » . Новости Би-би-си . Проверено 28 октября 2022 г.
  26. ^ МХРА (5 апреля 2006 г.). «Пресс-релиз: Последние результаты о приостановке клинических исследований» . Пресс-релиз (Пресс-релиз). Архивировано из оригинала 5 декабря 2014 года . Проверено 4 июня 2010 г.
  27. ^ Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA) (25 мая 2006 г.). «Окончательный отчет о клиническом исследовании» . МХРА. Архивировано из оригинала 6 декабря 2014 года . Проверено 29 ноября 2017 г.
  28. ^ Таффс А (апрель 2006 г.). «Германия может изменить правила тестирования на наркотики после фиаско в Англии» . БМЖ . 332 (7544): 746. doi : 10.1136/bmj.332.7544.746-c . ПМЦ   1420771 . ПМИД   16575061 .
  29. ^ МХРА (5 апреля 2006 г.). «Расследование неблагоприятных инцидентов во время клинических испытаний TGN1412» . Архивировано из оригинала 5 мая 2011 года.
  30. ^ Дафф Г.В. и др. (Экспертная группа по первой фазе клинических испытаний) (7 декабря 2006 г.). Экспертная группа по клиническим испытаниям первой фазы: Итоговый отчет (Отчет). Канцелярский офис. Архивировано из оригинала 7 января 2013 года.
  31. ^ Абулгар М.А., Мансур Р.Т., Серур Г.И. (октябрь 1990 г.). «Трансвагинальное введение калия хлорида и метотрексата для лечения трубной беременности при живом плоде» . Репродукция человека . 5 (7): 887–8. дои : 10.1136/bmj.39062.336157.DB . ПМК   1702450 . ПМИД   1702450 .
  32. ^ Лидерт Б., Бассус С., Шнайдер К.К., Калинке У., Лёвер Дж. (январь 2007 г.). «Безопасность клинических испытаний фазы I с моноклональными антителами в Германии - нормативные требования после катастрофы TGN1412». Международный журнал клинической фармакологии и терапии . 45 (1): 1–9. дои : 10.5414/CPP45001 . ПМИД   17256444 .
  33. ^ Флеминг Н. (12 апреля 2008 г.). «Исследование утверждает, что разгадало тайну испытаний лекарств» . «Дейли телеграф» . Лондон . Проверено 25 мая 2010 г.
  34. ^ Миренда В., Джармин С.Дж., Дэвид Р., Дайсон Дж., Скотт Д., Гу Ю. и др. (апрель 2007 г.). «Физиологическая и аберрантная регуляция перемещения Т-клеток памяти костимулирующей молекулой CD28» . Кровь . 109 (7): 2968–77. дои : 10.1182/blood-2006-10-050724 . ПМИД   17119120 . S2CID   7709430 .
  35. ^ Вайблер З., Сендер Л.Ю., Камп С., Мюллер-Бергхаус Дж., Лидерт Б., Шнайдер К.К. и др. (ноябрь 2008 г.). «На пути к экспериментальной оценке занятости рецепторов: новый взгляд на TGN1412» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 122 (5): 890–2. дои : 10.1016/j.jaci.2008.07.049 . ПМИД   18805577 .
  36. ^ Стеббингс Р., Пул С., Торп Р. (декабрь 2009 г.). «Безопасность биологических препаратов, уроки, извлеченные из TGN1412». Современное мнение в области биотехнологии . 20 (6): 673–7. дои : 10.1016/j.copbio.2009.10.002 . ПМИД   19892543 .
  37. ^ Иствуд Д., Финдли Л., Пул С., Бёрд С., Вадхва М., Мур М. и др. (октябрь 2010 г.). «Неудача испытания моноклонального антитела TGN1412 объясняется видовыми различиями в экспрессии CD28 на эффекторных Т-клетках памяти CD4+» . Британский журнал фармакологии . 161 (3): 512–26. дои : 10.1111/j.1476-5381.2010.00922.x . ПМК   2990151 . ПМИД   20880392 .
  38. ^ Стеббингс Р., Иствуд Д., Пул С., Торп Р. (2013). «После TGN1412: последние разработки в анализах высвобождения цитокинов» . Журнал иммунотоксикологии . 10 (1): 75–82. дои : 10.3109/1547691X.2012.711783 . ПМЦ   3541671 . ПМИД   22967038 .
  39. ^ Вайсмюллер С., Кронхарт С., Кройц Д., Шниерле Б., Калинке У., Кирберг Дж., Ханшманн К.М., Вайблер З. (март 2016 г.). «TGN1412 индуцирует лимфопению и высвобождение человеческих цитокинов в модели гуманизированной мыши» . ПЛОС ОДИН . 11 (3): e0149093. Бибкод : 2016PLoSO..1149093W . дои : 10.1371/journal.pone.0149093 . ПМЦ   4784892 . ПМИД   26959227 .
  40. ^ Бхаттачарья С., Коглан А. (17 марта 2006 г.). «Катастрофическая иммунная реакция могла стать причиной ужаса испытаний лекарств» . Новый учёный . Проверено 19 марта 2006 г.
  41. ^ Зал C (17 марта 2006 г.). «Антитела «перегружают иммунную систему» » . «Дейли телеграф» . Лондон. Архивировано из оригинала 18 мая 2007 года . Проверено 19 марта 2006 г.
  42. ^ «Испытательный препарат воздействовал на железы животных» . Новости Би-би-си . 20 марта 2006 г. Проверено 20 марта 2006 г.
  43. ^ «Обновление часто задаваемых вопросов по TGN1412» . ТеДженеро . 19 марта 2006 г. Архивировано из оригинала 21 мая 2006 г. Проверено 20 марта 2006 г.
  44. ^ Пирсон Х (17 марта 2006 г.). «Трагическое испытание лекарства выявило мощную молекулу» . Природа . Проверено 19 марта 2006 г.
  45. ^ Рабочая группа по статистическим вопросам исследований первых людей (2007 г.). «Статистические вопросы в исследованиях первых людей» . Журнал Королевского статистического общества . 170А : 517–579. Архивировано из оригинала 5 января 2012 года.
  46. ^ Ахтар А (октябрь 2015 г.). «Ошибки и вред экспериментов на животных для человека» . Кембриджский ежеквартальный журнал по этике здравоохранения . 24 (4): 407–19. дои : 10.1017/S0963180115000079 . ПМК   4594046 . ПМИД   26364776 .
  47. ^ «BBC Two - Испытание лекарства: неотложная помощь в больнице» . Би-би-си . Проверено 24 декабря 2019 г.
  48. ^ «Когда испытание лекарства идет не так: неотложная помощь в больнице (медицинский документальный фильм) — реальные истории» . Ютуб . Архивировано из оригинала 22 декабря 2021 года . Проверено 24 марта 2020 г.
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Theralizumab&oldid=1235810835"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: f28ff983029a7c70450aedeffbfc9d55__1721546040
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/f2/55/f28ff983029a7c70450aedeffbfc9d55.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Theralizumab - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)