Тализумаб
| Моноклональное антитело | |
|---|---|
| Тип | Цельное антитело |
| Источник | Гуманизированный (от мыши ) |
| Цель | область IgE Fc - |
| Клинические данные | |
| код АТС |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ХимическийПаук |
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
  (что это?) (проверять) | |
Тализумаб ( TNX-901 ) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело , которое разрабатывалось компанией Tanox в Хьюстоне, штат Техас, в качестве средства новой концепции лечения аллергических заболеваний. Уникальное антитело против IgE было разработано для специфического воздействия на иммуноглобулин E ( IgE ) и B-лимфоциты , экспрессирующие IgE , без связывания с IgE, уже связанным высокоаффинными рецепторами IgE на тучных клетках и базофилах . Тализумаб был протестирован в клинических испытаниях в Национальном еврейском медицинском и исследовательском центре и других медицинских центрах и аллергологических клиниках по всей территории США и показал, что он способен предотвращать аллергические реакции на случайное воздействие арахиса, который содержится во многих видах продуктов питания.
История
[ редактировать ]Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) « ускорило » TNX-901. Лекарственному средству присваивается статус ускоренной процедуры, если оно отвечает медицинской потребности, которую в настоящее время не удовлетворяют никакие лекарства. TNX-901 был разработан компанией Tanox из Хьюстона , основанной двумя учеными-биомедиками, Нэнси Т. Чанг и Це Вен Чанг , в 1986 году. Был юридический спор о том, имела ли Tanox право на независимую разработку TNX-901 в рамках сформированного трехстороннего партнерства. Tanox, Novartis и Genentech в 1996 году. Испытания TNX-901 для лечения крайней чувствительности к арахису, от которой особенно страдают дети, к сожалению, увязли в юридических баталиях. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]
В первоначальном соглашении о сотрудничестве, подписанном между Tanox и Ciba-Geigy в 1990 году о совместной разработке программы антител против IgE, обе компании согласились выбрать лучшего кандидата для разработки производственного процесса и клинических испытаний. Соглашение предусматривало, что Tanox может разработать любой «остаточный» кандидат на антитела, но когда и если Tanox найдет корпоративного партнера для дальнейшей разработки и коммерциализации продукта, Ciba-Geigy будет иметь право преимущественной покупки . (Обратите внимание, что Ciba-Geigy объединилась с Sandoz и образовала Novartis в 1996 году.)
Когда компания Genentech присоединилась к программе борьбы с IgE в 1996 году, первоначальное двустороннее соглашение Tanox-Ciba Geigy было расширено до трехстороннего соглашения. Совместный руководящий комитет, сформированный членами трех компаний, выбрал для дальнейшей разработки омализумаб (торговое название Xolair ), разработанный Genentech, на том основании, что у него более развитый производственный процесс, чем у TNX-901. Компания Tanox заняла позицию, согласно которой, поскольку первоначальный пункт, касающийся ее права на разработку оставшегося кандидата, не был явно удален в трехстороннем соглашении, она все равно должна иметь право сделать это, признавая, что ее корпоративные партнеры, Novartis и Genentech, будут по-прежнему имеет право преимущественной покупки на продукт, разработанный Tanox. Основываясь на этой позиции, компания Tanox приступила к II фазе клинических испытаний TNX-901 при аллергии на арахис , понимая, что это показание является важным и неотложным, но не входит в число главных задач клинических испытаний, запланированных руководящим комитетом.
Когда вопрос о праве Tanox на разработку TNX-901 был переведен в юридическую стадию, судья калифорнийского суда заметил, что Tanox должна иметь такое право, но затем передал дело в арбитраж . [ 4 ] В конечном итоге в 2002 году арбитражная комиссия вынесла решение в пользу гигантских партнеров Genentech и Novartis. Менеджеры Tanox мучились из-за этого решения, несмотря на очень положительные результаты II фазы исследований TNX-901 по аллергии на арахис. [ 5 ] [ 6 ] Средства массовой информации приветствовали успех испытаний, но выразили протест по поводу судьбы программы TNX-901 по борьбе с аллергией на арахис. [ 1 ] [ 7 ] [ 8 ]
Прошло десять лет с тех пор, как Tanox была вынуждена отложить свою программу TNX-901 на полку. Тем временем клиническое исследование фазы II омализумаба при аллергии на арахис не удалось завершить, поскольку у нескольких пациентов возникли анафилактические реакции во время тестирования исходной чувствительности к аллергенам арахиса, и исследование пришлось приостановить. [ 9 ]
Механизм
[ редактировать ]TNX-901 представляет собой гуманизированное антитело против IgE с уникальным набором специфичности связывания с IgE человека. [ 6 ] Терапевтические анти-IgE-антитела, такие как TNX-901, были разработаны для нейтрализации свободного IgE в крови и интерстициальном пространстве и воздействия на экспрессирующие IgE В-лимфоциты через их поверхностные рецепторы В-клеток, не вызывая активации тучных клеток и базофилов . которые несут на своей поверхности высокоаффинные рецепторы IgE , которые по существу полностью заняты и вооружены IgE. Если бы обычное анти-IgE-антитело, которое не обладает уникальным набором специфичности связывания CGP51901 или TNX-901, было бы введено человеку, оно, вероятно, неизбежно вызвало бы обширную активацию тучных клеток и базофилов и, следовательно, развитие анафилактических шоков. TNX-901 может вмешиваться в IgE-опосредованный аллергический путь на вершине пути и, следовательно, предотвращать последующее высвобождение фармакологических медиаторов из активированных базофилов и тучных клеток. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] В ходе ранних клинических испытаний также было обнаружено, что истощение запасов IgE в крови постепенно приводит к снижению регуляции высокоаффинных рецепторов IgE на базофилах, тучных клетках и дендритных клетках , что делает эти клетки нечувствительными к активации аллергена.
Исследовать
[ редактировать ]Химерная форма TNX-901 была создана компанией Tanox до TNX-901 в 1988-1989 годах и позже получила название CGP51901 (CGP — аббревиатура от «Продукт Ciba-Geigy») после того, как Tanox установила партнерство с Ciba-Geigy в 1990. CGP51901 было первым антителом против IgE, получившим одобрение IND (« Исследовательский новый препарат ») от FDA США для тестирования на людях. В соответствии с соглашением о сотрудничестве между Tanox и Ciba-Geigy, CGP51901 класса GMP был произведен в биореакторе емкостью 500 литров в Tanox в Хьюстоне, штат Техас, а фаза I испытания на людях с чувствительностью к пыльце была проведена в Саутгемптоне , Великобритания, в 1991 году. –1992, [ 13 ] а исследование фазы II на пациентах с тяжелой чувствительностью к пыльце горного кедра было проведено в трех медицинских центрах Техаса в 1994–1995 годах. [ 14 ] На основании данных о безопасности и эффективности этих двух исследований было проведено исследование «переключения» TNX-901, а затем было разработано двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование TNX-901 и проводилось на пациентах с крайней чувствительностью к арахису. [ 5 ]
Результаты клинических испытаний показывают, что при приеме TNX-901 пациенты, которые до лечения могли переносить в среднем половину арахиса, смогли проглотить до 9 арахисов, прежде чем у них начались аллергические реакции. Таким образом, TNX-901 не может вылечить аллергию на арахис, но может защитить пациентов от часто сильных и опасных для жизни реакций при случайном воздействии арахиса. Обратите внимание, что это клиническое исследование не проводилось на пациентах, у которых, как известно, развивались смертельные анафилактические реакции на малейшие следы арахиса.
Похожие препараты
[ редактировать ]Другое анти-IgE-антитело с идентичными антигенсвязывающими характеристиками уже имеется на рынке для лечения аллергической астмы под торговым названием Ксолар ( омализумаб ). Омализумаб представляет собой моноклональное антитело против IgE, которое было включено в программу разработки в рамках трехстороннего партнерства, созданного Tanox, Novartis и Genentech в 1996 году. Проблема в том, что Ксолар не был одобрен для использования при пищевой аллергии. Можно получить рецепт на Ксолар, даже если он не одобрен для использования при аллергии, но большинство медицинских страховок не покроют его без одобрения FDA, а это означает, что для пациента он может стоить порядка 1000 долларов в месяц.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Поллак А (13 марта 2003 г.). «Ссоры могут задержать лекарство от аллергии на арахис» . Нью-Йорк Таймс . ISSN 0362-4331 . Проверено 06 октября 2022 г.
- ^ Гамильтон ДП. Как Genentech и Novartis подавили многообещающий препарат. Wall Street Journal , 5 апреля 2005 г. http://online.wsj.com/article/0,,SB111265511632497703-search,00.html.
- ^ «Испытания лекарства от аллергии на арахис погрязли в юридических баталиях – International Herald Tribune» . Архивировано из оригинала 12 марта 2007 г. Проверено 19 марта 2008 г.
- ^ «Суд приостановил иск против Tanox, Inc.; судья возвращает стороны в арбитраж. - Бесплатная онлайн-библиотека» . Архивировано из оригинала 21 августа 2016 г. Проверено 27 сентября 2012 г.
- ^ Jump up to: а б Люнг Д.Ю., Сэмпсон Х.А., Юнгингер Дж.В. и др. (2003). «Эффект анти-IgE-терапии у пациентов с аллергией на арахис» . Н. англ. Дж. Мед. 348 (11): 986–93. doi : 10.1056/NEJMoa022613 . ПМИД 12637608 .
- ^ Jump up to: а б Люнг Д.Ю., Шанахан В.Р., Ли К.М., Сэмпсон Х.А. (2004). «Новые подходы к лечению анафилаксии». Анафилаксия . Симпозиумы Фонда Новартис. Том. 257. стр. 248–60, обсуждение 260–4, 276–85. дои : 10.1002/0470861193.ch20 . ISBN 978-0-470-86119-6 . ПМИД 15025403 .
- ^ Отсроченная помощь людям, страдающим аллергией на арахис. Было показано, что новый препарат обеспечивает защиту от этого иногда смертельного заболевания. Однако дальнейшее тестирование застряло в правовой неопределенности. Деловая неделя , 10 марта 2003 г. [1]
- ^ Роббинс-Рот К. Дэвид против. Биотехнологическая история «Голиафа» с победой «Голиафа». BioWorld Today , 8 апреля 2005 г. http://www.bioventureconsultants.com/4-8-05_Article.html.
- ^ Сэмпсон Х.А., Люнг Д.Ю., Беркс А.В., Лак Дж., Бахна С.Л., Джонс С.М., Вонг Д.А. (март 2011 г.). «Фаза II, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое пероральное исследование Ксолара (омализумаба) в параллельных группах при аллергии на арахис». J. Клиника аллергии. Иммунол . 127 (5): 1309–10.e1. дои : 10.1016/j.jaci.2011.01.051 . ПМИД 21397314 .
- ^ Чанг Т.В., Дэвис FM, Сан NC, Сан CR, МакГлашан Д.В. младший, Гамильтон Р.Г. (февраль 1990 г.). «Моноклональные антитела, специфичные для B-клеток, продуцирующих IgE человека: потенциальное средство лечения IgE-опосредованных аллергических заболеваний». Био/Технологии . 8 (2): 122–6. дои : 10.1038/nbt0290-122 . ПМИД 1369991 . S2CID 10510009 .
- ^ Чанг Т.В. (февраль 2000 г.). «Фармакологические основы анти-IgE терапии». Нат. Биотехнология . 18 (2): 157–62. дои : 10.1038/72601 . ПМИД 10657120 . S2CID 22688959 .
- ^ Чанг Т.В., Ву ПК, Сюй КЛ, Хун А.Ф. (2007). Анти-IgE-антитела для лечения IgE-опосредованных аллергических заболеваний . Достижения иммунологии. Том. 93. стр. 63–119. дои : 10.1016/S0065-2776(06)93002-8 . ISBN 9780123737076 . ПМИД 17383539 .
- ^ Корн Дж., Джуканович Р., Томас Л., Уорнер Дж., Ботта Л., Грандорди Б., Гайгакс Д., Хойссер С., Паталано Ф., Ричардсон В., Килхерр Э., Штехелин Т., Дэвис Ф., Гордон В., Сан Л., Лиу Р., Ван Г. , Чанг Т.В., Холгейт С. (март 1997 г.). «Влияние внутривенного введения химерного анти-IgE-антитела на уровни IgE в сыворотке крови у пациентов с атопией: эффективность, безопасность и фармакокинетика» . Джей Клин Инвест . 99 (5): 879–87. дои : 10.1172/JCI119252 . ПМК 507895 . ПМИД 9062345 .
- ^ Расин-Пун А., Ботта Л., Чанг Т.В., Дэвис Ф.М., Гайгакс Д., Лиу Р.С., Рохан П., Штелин Т., ван Стейн А.М., Фрэнк В. (декабрь 1997 г.). «Эффективность, фармакодинамика и фармакокинетика CGP 51901, химерного моноклонального антитела против иммуноглобулина Е, у пациентов с сезонным аллергическим ринитом». Клин Фармакол Тер . 62 (6): 675–90. дои : 10.1016/S0009-9236(97)90087-4 . ПМИД 9433396 . S2CID 28652703 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- TNX901 в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)