Воклоспорин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Лупкинис |
| Другие имена | СВК, ISA247, Лувеник |
| Данные лицензии |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| Информационная карта ECHA | 100.357.472 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 63 Ч 111 Н 11 О 12 |
| Молярная масса | 1 214 .646 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Воклоспорин , продаваемый под торговой маркой Lupkynis , представляет собой ингибитор кальциневрина, используемый в качестве иммунодепрессанта для лечения волчаночного нефрита . [ 2 ] [ 4 ] Это аналог циклоспорина , обладающий усиленным действием в отношении кальциневрина и большей метаболической стабильностью. [ 5 ]
Он был одобрен для медицинского использования в США в январе 2021 года. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] и в Европейском Союзе в сентябре 2022 года. [ 3 ] США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов считает его первым в своем классе лекарством . [ 9 ]
Химия
[ редактировать ]С химической точки зрения источником воклоспорина является циклоспорин, часто назначаемый ингибитор кальциневрина. Однако в воклоспорин были внесены структурные изменения с целью повышения его эффективности, метаболической стабильности и безопасности. Воклоспорин и циклофилин А объединяются, образуя гетеродимерный комплекс, который связывается и ингибирует кальциневрин, кальций-зависимую фосфатазу, участвующую в выработке цитокинов и активации Т-клеток. Согласно данным рентгеновской кристаллографии, модификация боковой цепи аминокислоты 1 воклоспорина изменяет способ связывания комплекса циклофилин-воклоспорин с поверхностью, состоящей из каталитических и регуляторных субъединиц кальциневрина («область фиксации»); это изменение связывания приводит к мощному ингибированию кальциневрина. Основной сайт метаболизма воклоспорина также перемещается к аминокислоте 9, где образующийся метаболит IM9, который почти в восемь раз менее эффективен, чем воклоспорин, составляет 16,7% всех связанных с лекарственными средствами метаболитов. контакт. Напротив, циклоспорин подвергается интенсивному метаболизму с образованием ряда метаболитов, включая AM1 и AM19, продукция которых выше, чем у IM9; у пациентов, перенесших трансплантацию, концентрации AM1 и общие уровни воздействия выше или сопоставимы с таковыми для циклоспорина, и как AM1, так и AM19 связаны с нефропатией (нефротоксичностью). Должно быть незначительное конкурентное ингибирование исходного препарата его менее активным метаболитом из-за низкой метаболитной нагрузки, связанной с воклоспорином. [ 10 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Волчаночный нефрит — распространенная форма клубочкового нефрита, возникающая у пациентов с системным волчаночным нефритом. Волчаночный нефрит обычно приводит пациентов к хронической почечной недостаточности, поэтому особое внимание уделяется раннему вмешательству для улучшения результатов лечения. Это значительный фактор риска заболеваемости и смертности при системной красной волчанке. Лечение волчаночного нефрита включает иммуносупрессивную терапию для уменьшения воспаления и поддержания функции почек. Рекомендации по лечению волчаночного нефрита предоставлены организацией «Улучшение глобальных результатов заболеваний почек» (KDIGO) и Европейской лигой против ревматизма/Европейской почечной ассоциацией – Европейской ассоциацией диализа и трансплантологии (EULAR/ERA-EDTA). В обоих наборах рекомендаций особое внимание уделяется необходимости снижения протеинурии, важнейшего показателя долгосрочного успеха почек, и достижения полного почечного ответа (CRR) в качестве целей лечения. [ 10 ]
Считается, что раннее применение воклоспорина в сочетании с ответом почек приводит к более положительным клиническим результатам у пациентов с волчаночным нефритом. [ 11 ] Таким образом, воклоспорин используется в сочетании с фоновой иммуносупрессивной схемой лечения волчаночного нефрита. Безопасность применения в сочетании с циклофосфамидом не установлена. [ 11 ]
Поскольку известно, что снижение протеинурии в первый год лечения волчаночного нефрита связано с улучшением отдаленных результатов, имеющиеся клинические данные подтверждают использование воклоспорина в качестве терапии первой линии в сочетании с микофенолата мофетилом и низкими дозами глюкокортикостероидов. [ 10 ]
Противопоказания
[ редактировать ]Пациентам, которые кормят грудью или планируют кормить грудью, не следует принимать этот препарат, поскольку он может нанести вред плоду. [ 2 ] Воклоспорин не рекомендуется назначать пациентам с исходной рСКФ менее или равной 45 мл/мин/1,73 м2, за исключением случаев, когда польза превышает риск. Дозу следует уменьшить, если препарат применяется в данной популяции, а также у пациентов с нарушением функции печени. [ 2 ] Избегайте использования живых аттенуированных вакцин, когда пациенты принимают этот препарат. [ 2 ] Избегайте одновременного применения воклоспорина и других умеренных и сильных ингибиторов CYP3A4 и при необходимости уменьшите дозу воклоспорина. Дозы препаратов-субстратов PgP следует уменьшить при одновременном применении с воклоспорином. [ 11 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]У воклоспорина есть предупреждение о злокачественных новообразованиях и серьезных инфекциях. Пациенты, принимающие Воклоспорин вместе с другими иммунодепрессантами, имеют повышенный риск развития злокачественных новообразований и серьезных инфекций, которые могут привести к госпитализации или смерти. [ 2 ] Наиболее частыми побочными реакциями при приеме воклоспорина были (>3%) снижение скорости клубочковой фильтрации, артериальная гипертензия, диарея, головная боль, анемия, кашель, инфекция мочевыводящих путей, боль в животе (вверху), диспепсия, алопеция, нарушение функции почек, боль в животе, ротовой полости. изъязвление, усталость. тремор, острое повреждение почек и снижение аппетита.
Снижение скорости клубочковой фильтрации было наиболее часто встречающейся побочной реакцией, зарегистрированной при приеме плацебо (11,3 на 100 пациенто-лет), препарата Лупкинис 23,7 мг (37,1 на 100 пациенто-лет) и воклоспорина 39,5 мг два раза в день (48,7 на 100 пациенто-лет). При приеме ЛУПКИНИСА в дозе 23,7 мг два раза в день снижение скорости клубочковой фильтрации наблюдалось в течение первых 3 месяцев у 71% пациентов, при этом у 78% из них наблюдалось исчезновение или улучшение состояния после изменения дозы, а у 64% пациентов наблюдалось исчезновение или улучшение в течение 1 месяца. Снижение скорости клубочковой фильтрации привело к окончательной отмене препарата ЛУПКИНИС у 14% пациентов и исчезло у 40% в течение 3 месяцев после прекращения лечения. [ 12 ]
Фармакология
[ редактировать ]Воклоспорин представляет собой аналог циклоспорина А, аналогичный циклоспорину А с модификациями аминокислоты в одной области, что позволяет препарату связываться с кальциневрином. [ 11 ] Воклоспорин ингибирует кальциневрин, который затем блокирует выработку IL-2 и иммунные реакции, опосредованные Т-клетками. В результате ингибирования кальциневрина подоциты (клетки в почках) стабилизируются, а воспаление уменьшается. Уменьшение воспаления в почках предотвращает дальнейшее повреждение почек. [ 11 ]
Ингибиторы кальциневрина при волчаночном нефрите оказывают два отдельных воздействия на активность кальциневрина: иммуномодулирующее действие на Т-клетки и стабилизацию подоцитов. Ингибирование кальциневрина в Т-клетках предотвращает перемещение ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT) в ядро, что снижает транскрипцию генов, кодирующих воспалительные цитокины. Это уменьшает пролиферацию лимфоцитов и Т-клеточные реакции. Предотвращая дефосфорилирование синаптоподина в подоцитах, ингибирование кальциневрина сохраняет стабилизирующую функцию цитоскелета и снижает протеинурию. Воклоспорин в дозе до 1 мг/кг ингибирует кальциневрин дозозависимым образом практически без задержки от момента достижения максимальной концентрации препарата до момента достижения максимального ингибирования кальциневрина. В тестах in vitro с использованием крови приматов, не являющихся людьми, было продемонстрировано, что воклоспорин является сильным ингибитором многочисленных иммунологических процессов, таких как пролиферация лимфоцитов, генерация цитокинов Т-клеток и экспрессия поверхностного антигена Т-клеток. Воклоспорин аналогичным образом подавлял различные активности Т-клеток у приматов, кроме человека, in vivo. В этих доклинических исследованиях воклоспорин оказался более эффективным, чем циклоспорин. [ 13 ] [ 10 ]
Фармакокинетика и метаболизм
[ редактировать ]При приеме натощак медиана Tmax воклоспорина составляет 1,5 часа. [ 11 ] AUC оценивается в 7693 нг/мл, а Cmax – в 955 нг/мл. [ 11 ] Объем распределения составляет примерно 2154 л и распределяется внутри эритроцитов. На распределение между плазмой и цельной кровью влияют температура и концентрация. [ 11 ] Связывание воклоспорина с белками составляет 97%. Средний конечный период полувыведения воклоспорина составляет 63,6 л/ч. Препарат метаболизируется главным образом ферментом печеночного цитохрома CYP3A4. [ 11 ] Фармакологическая активность в основном приписывается самой исходной молекуле, при этом основной метаболит в 8 раз менее эффективен, чем исходное лекарство. [ 11 ] Экспозиция увеличивается у лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина [CrCL] <30 мл/мин) и у лиц с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с волчаночным нефритом показал, что воклоспорин имеет предсказуемую фармакокинетику без клинически значимого влияния пола, массы тела, возраста, сывороточного альбумина, общего билирубина или рСКФ (>45 мл/мин/1,73 м2; пациенты с рСКФ <45). мл/мин/1,73 м2 были исключены из клинических исследований воклоспорина). Корректировка дозы на основании этих ковариат не требуется. [ 10 ]
Безопасность
[ редактировать ]Поскольку волчаночный нефрит является серьезным, инвалидизирующим и, возможно, опасным для жизни заболеванием, неудивительно, что в клинических исследованиях волчаночного нефрита наблюдается смертность. Информация о безопасности воклоспорина получена от 267 пациентов, получивших 23,7 мг два раза в день, и еще 88 пациентов, получивших 39,5 мг два раза в день. Большинство категорий нежелательных явлений чаще встречались у пациентов, принимавших воклоспорин, чем у пациентов, принимавших плацебо. Хотя уровень смертности (4,9%) был аналогичен более ранним исследованиям волчаночного нефрита, он был выше в группе, принимавшей низкие дозы воклоспорина; было отмечено, что большинство смертей произошло в небольшом количестве мест и что больше пациентов были рандомизированы для приема низких доз воклоспорина в этих местах. В трех опубликованных клинических исследованиях воклоспорина с участием 631 пациента с волчаночным нефритом умерли в общей сложности 19 пациентов (3,0%), продолжительность лечения каждого из которых составила около года. Сюда включались все случаи смерти, произошедшие после рандомизации до завершения исследования. В целом, у пациентов, получавших любую дозу воклоспорина, включая 23,7 мг два раза в день и 39,5 мг два раза в день, и пациентов, получавших плацебо (6 из 266 пациентов, 2,3%), отмечался одинаковый уровень смертности (13 из 365 пациентов, 3,6%). [ 14 ] [ 10 ] [ 15 ]
Дозировка
[ редактировать ]Согласно фармакокинетико-фармакодинамическому моделированию в дозе до 64 мг два раза в день (дважды в день) была обнаружена значительная связь между уровнями воклоспорина в крови и предполагаемым ингибированием кальциневрина. На основании комплексного исследования безопасности воклоспорина у здоровых лиц и пациентов с различными заболеваниями (псориаз, увеит, трансплантация почки) в дозах 0,2-0,6 мг/кг 2 раза в день выбрана терапевтическая доза, применяемая при волчаночном нефрите. В этом диапазоне дозировок не требовалось дозирование в зависимости от веса, о чем свидетельствует линейный фармакокинетический профиль, и наблюдалось дозозависимое увеличение частоты и тяжести побочных явлений. [ 13 ] [ 10 ]
История
[ редактировать ]Воклоспорин был открыт компанией «Изотехника» в 1990-х годах. [ 16 ] «Изотехника» была основана в 1993 году и объединилась с Aurinia Pharmaceuticals в 2013 году. [ нужна ссылка ] Хейзинга возглавлял программу клинических разработок воклоспорина до и после приобретения, включая переход от синтеза, при котором образуются рацематы, к синтезу, дающему один транс-изомер. Воклоспорин — первый пероральный препарат для лечения волчаночного нефрита, получивший одобрение в США. [ 17 ] В январе 2021 года Aurinia Pharmaceuticals получила разрешение Управления по контролю за продуктами и лекарствами на продажу препарата Lupkynis. [ 7 ] [ 6 ]
Общество и культура
[ редактировать ]Юридический статус
[ редактировать ]21 июля 2022 года Комитет по лекарственным средствам для применения человеком (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) принял положительное заключение, рекомендовав выдать регистрационное удостоверение на лекарственный препарат Лупкинис, предназначенный для лечения волчаночного нефрита. [ 3 ] [ 18 ] Заявителем данного лекарственного препарата является компания Otsuka Pharmaceutical Nederlands BV. [ 18 ] Воклоспорин был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в сентябре 2022 года. [ 3 ] [ 19 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»).» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж «Лупкинис-воклоспорин капсула» . ДейлиМед . Архивировано из оригинала 30 июля 2022 года . Проверено 13 сентября 2021 г.
- ^ Jump up to: а б с д «Лупкинис ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 19 июля 2022 года. Архивировано из оригинала 22 сентября 2022 года . Проверено 21 сентября 2022 г. Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
- ^ Син Ф.Е., Изенберг Д. (октябрь 2018 г.). «Оценка воклоспорина для лечения волчаночного нефрита» (PDF) . Экспертное заключение по фармакотерапии . 19 (14): 1613–1621. дои : 10.1080/14656566.2018.1516751 . ПМИД 30207816 . S2CID 52196375 . Архивировано (PDF) из оригинала 13 марта 2020 г. Проверено 10 марта 2021 г.
- ^ «Что такое воклоспорин?» . Изотехника. Архивировано из оригинала 29 сентября 2012 года . Проверено 19 октября 2012 г.
- ^ Jump up to: а б «Пакет одобрения лекарств: Лупкинис» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 24 февраля 2021 года. Архивировано из оригинала 15 сентября 2021 года . Проверено 14 сентября 2021 г.
- ^ Jump up to: а б «Снимок испытаний наркотиков: Лупкинис» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 22 января 2021 года. Архивировано из оригинала 11 февраля 2021 года . Проверено 12 февраля 2021 г.
- ^ «FDA одобрило препарат Лупкинис (воклоспорин) от Aurinia Pharmaceuticals для лечения взрослых пациентов с активным волчаночным нефритом» . Aurinia Pharmaceuticals Inc. (пресс-релиз). 22 января 2021 года. Архивировано из оригинала 25 января 2021 года . Проверено 25 января 2021 г.
- ^ Укрепление здоровья посредством инноваций: одобрение новых лекарственных препаратов в 2021 г. (PDF) . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (отчет). 13 мая 2022 года. Архивировано из оригинала 6 декабря 2022 года . Проверено 22 января 2023 г.
В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г ван Гелдер Т., Лерма Э., Энгельке К., Хейзинга Р.Б. (май 2022 г.). «Воклоспорин: новый ингибитор кальциневрина для лечения волчаночного нефрита» . Экспертное обозрение клинической фармакологии . 15 (5): 515–529. дои : 10.1080/17512433.2022.2092470 . hdl : 1887/3458852 . ПМИД 35763288 . S2CID 250091368 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж «Воклоспорин» . go.drugbank.com . Архивировано из оригинала 16 апреля 2022 года . Проверено 16 апреля 2022 г.
- ^ Овьедо, автор Валерия Дж. (2 августа 1994 г.). «Мультипликативные задачи типа линейного преобразования: задачи покупки и продажи» (PDF) . Математическое образование . 6 (2): 73–86. дои : 10.24844/em0602.06 . ISSN 2448-8089 . S2CID 256222263 .
- ^ Jump up to: а б Абдель-Кахаар Э., Келлер Ф (май 2023 г.). «Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика воклоспорина» . Клиническая фармакокинетика . 62 (5): 693–703. дои : 10.1007/s40262-023-01246-2 . ПМЦ 10182160 . ПМИД 37133755 .
- ^ Ровин Б.Х., Тенг Ю.К., Гинзлер Э.М., Арриенс С., Кастер Дж., Ромеро-Диас Дж. и др. (май 2021 г.). «Эффективность и безопасность воклоспорина по сравнению с плацебо при волчаночном нефрите (AURORA 1): двойное слепое рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование фазы 3». Ланцет . 397 (10289): 2070–2080. дои : 10.1016/S0140-6736(21)00578-X . ПМИД 33971155 . S2CID 234360852 .
{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ Ровин Б.Х., Соломонс Н., Пендерграфт В.Ф., Дули М.А., Тумлин Дж., Ромеро-Диас Дж. и др. (январь 2019 г.). «Рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование, сравнивающее эффективность и безопасность воклоспорина в различных дозах с плацебо в достижении ремиссии у пациентов с активным волчаночным нефритом» . Почки Интернешнл . 95 (1): 219–231. дои : 10.1016/j.kint.2018.08.025 . ПМИД 30420324 . S2CID 53292537 .
{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ Патент США 6605593.
- ^ Зайнзингер V (28 июня 2021 г.). «Долгое сотрудничество приходит на производство» . C&EN Глобальное предприятие . 99 (24): 32–33. doi : 10.1021/cen-09924-cover3 . ISSN 2474-7408 . S2CID 258349212 .
- ^ Jump up to: а б «Лупкинис: Ожидается решение ЕС» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 21 июля 2022 года. Архивировано из оригинала 28 июля 2022 года . Проверено 30 июля 2022 г. Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
- ^ «Информация о продукте Lupkynis» . Союзный реестр лекарственных средств . 12 декабря 2022 г. Проверено 3 марта 2023 г.
