Лефлуномид
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Арава, Лефумид, Араблок и другие. |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а600032 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 80% [ 7 ] |
| Связывание с белками | >99% [ 7 ] |
| Метаболизм | Слизистая оболочка ЖКТ и печень [ 7 ] |
| Метаболиты | Терифлуномид |
| Период полувыведения | 14–18 дней [ 7 ] |
| Экскреция | Фекалии (48%), моча (43%) [ 7 ] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.123.883 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 12 Ч 9 Ж 3 Н 2 О 2 |
| Молярная масса | 270.211 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Лефлуномид , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Арава , представляет собой иммунодепрессивный противоревматический препарат, модифицирующий заболевание ( БПВП ). [ 8 ] средней и тяжелой степени используется при активном ревматоидном артрите и псориатическом артрите . Это ингибитор синтеза пиримидина , который действует путем ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы . [ 9 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Ревматоидный артрит и псориатический артрит — единственные показания, получившие одобрение регулирующих органов. [ 7 ] [ 10 ] Арава была разработана компанией Санофи Авентис и одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 1998 году. Были проведены клинические исследования в отношении следующих заболеваний: [ 11 ] Сообщалось о потенциальном повторном назначении лефлуномида для лечения солидных опухолей с потерей опухолевого супрессора, PTEN. [ 12 ] [ 13 ] В PTEN-негативных опухолях лефлуномид вызывает синтетическую летальность, потенциально из-за повышенного спроса на пиримидины в этих быстрорастущих клетках. [ 13 ]
- Полиома ВК-вирусная нефропатия [ 14 ]
- болезнь Кимуры [ 15 ]
- Системная красная волчанка [ 16 ]
- Синдром Фелти [ 17 ]
- Артериит Такаясу [ 18 ]
- Гранулематоз Вегенера [ 17 ]
- Анкилозирующий спондилоартрит [ 19 ]
- болезнь Крона [ 20 ] [ 21 ]
- Саркоидоз [ 22 ]
- Увеит [ 23 ]
- болезнь Стилла [ 24 ]
- Рак простаты [ 25 ]
- пемфигоид [ 26 ]
- Профилактика отторжения трансплантата [ 27 ]
Противопоказания
[ редактировать ]Противопоказания включают в себя: [ 7 ]
- Беременность, женщины детородного возраста (если не используются противозачаточные средства).
- Заболевания печени, гепатит В / С серопозитивный
- Активные серьезные инфекции
- Гиперчувствительность
Побочные эффекты
[ редактировать ]Дозолимитирующими побочными эффектами являются повреждение печени, заболевания легких и иммуносупрессия. [ 27 ] Наиболее распространенными побочными эффектами (встречающимися у >1% пациентов, получавших лечение) являются (приблизительно в порядке убывания частоты): [ 7 ] [ 10 ] [ 2 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 5 ] [ 4 ] диарея, инфекции дыхательных путей, выпадение волос, высокое кровяное давление , сыпь, тошнота, бронхит, головная боль, боль в животе, отклонения от нормы показателей функции печени , боль в спине, расстройство желудка , инфекция мочевыводящих путей, головокружение, инфекция, заболевания суставов, зуд, потеря веса, потеря аппетита, кашель, гастроэнтерит, фарингит , стоматит , тендосиновит , рвота, слабость, аллергические реакции, боли в груди, сухость кожи, экзема, парестезии , пневмония , ринит , синовит , желчнокаменная болезнь и одышка . Принимая во внимание, что к редко встречающимся побочным эффектам (встречающимся у 0,1–1% пациентов, принимавших препарат) относятся: [ 10 ] запор, молочница полости рта , стоматит , нарушение вкуса, тромбоцитопения и крапивница . Редко (у 0,1% принимавших его) это может вызвать: [ 10 ] анафилаксия , ангионевротический отек , анемия , агранулоцитоз , эозинофилия , лейкопения , панцитопения , васкулит , токсический эпидермальный некролиз , синдром Стивенса-Джонсона , кожная красная волчанка , тяжелая инфекция, интерстициальное заболевание легких , цирроз печени и печеночная недостаточность .
Взаимодействия
[ редактировать ]Следует избегать других иммуномодулирующих методов лечения из-за возможности аддитивного иммунодепрессивного эффекта или, в случае иммуностимуляторов, таких как эхинацея или астрагал , снижения терапевтического эффекта. [ 7 ] Аналогично, следует избегать использования живых вакцин (таких как вакцина против гемофильной инфекции типа b и вакцина против желтой лихорадки ) из-за возможности развития тяжелой инфекции из-за иммуносупрессивного характера лечения. [ 7 ]
В частности, одновременное применение метотрексата может привести к тяжелым или даже смертельным поражениям печени или гепатотоксичности. Семьдесят пять процентов всех случаев тяжелого поражения печени, зарегистрированных до начала 2001 года, наблюдались при комбинированной лекарственной терапии лефлуномидом и метотрексатом. [ 30 ] Однако некоторые исследования показали, что комбинация метотрексата и лефлуномида у пациентов с ревматоидным артритом дала лучшие результаты, чем любой из препаратов по отдельности. [ 30 ]
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]Лефлуномид является иммуномодулирующим препаратом, действие которого достигается за счет ингибирования митохондриального фермента дигидрооротатдегидрогеназы (ДГОДГ), который играет ключевую роль в de novo синтезе уридинмонофосфата (рУМФ), необходимого для синтеза ДНК и РНК. Следовательно, лефлуномид подавляет размножение быстро делящихся клеток, особенно лимфоцитов . [ 27 ]
Ингибирование DHODH человека терифлуномидом , активным метаболитом лефлуномида, происходит на уровнях (приблизительно 600 нМ), которые достигаются при лечении ревматоидного артрита (РА). [ 31 ] Терифлуномид также ингибирует некоторые тирозинкиназы . [ 27 ] Терифлуномид предотвращает экспансию активированных и аутоиммунных лимфоцитов, препятствуя развитию их клеточного цикла, в то время как нелимфоидные клетки могут использовать другой путь для производства своих рибонуклеотидов за счет использования пиримидинового пути спасения, что делает их менее зависимыми от синтеза de novo . [ 31 ] Терифлуномид также обладает противовирусным действием против многочисленных вирусов, включая CMV , HSV1 и вирус BK , чего он достигает за счет ингибирования репликации вируса, препятствуя тегументации нуклеокапсида и, следовательно, сборке вирионов . [ 27 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Он имеет пероральную биодоступность 80%, связывание с белками >99%, места метаболизма в слизистой оболочке ЖКТ и печени, объем распределения (Vd ) 0,13 л/кг, период полувыведения 14–18 дней и пути выведения. фекалий (48%) и мочи (43%). [ 7 ] [ 27 ] [ 2 ]
Метаболизм лефлуномида
[ редактировать ]Терифлуномид является основным активным in vivo метаболитом лефлуномида . При введении лефлуномида 70% введенного препарата превращается в терифлуномид. Единственное различие между молекулами — раскрытие изоксазольного кольца. При пероральном введении лефлуномида in vivo изоксазольное кольцо лефлуномида открывается и образуется терифлуномид. [ 32 ]
«Независимо от вводимого вещества (лефлуномид или терифлуномид), это одна и та же молекула (терифлуномид), оказывающая фармакологическое, иммунологическое или метаболическое действие с целью восстановления, коррекции или модификации физиологических функций, и не присутствующая при клиническом использовании. , новое химическое вещество для пациентов». [ 32 ] По этой причине Европейское агентство лекарственных средств (EMA) изначально не считало терифлуномид новым активным веществом. [ 35 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ Jump up to: а б с «Информация о продукте Arava» (PDF) . Услуги электронного бизнеса TGA . Санофи-Авентис Австралия Пти Лтд. 7 августа 2012 года . Проверено 11 марта 2014 г.
- ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «ПДК № 784 - Перечни наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем» [Постановление Коллегиального совета № 784]. 784 - Списки наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Официальный вестник Союза (опубликован 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 3 августа 2023 года . Проверено 16 августа 2023 г.
- ^ Jump up to: а б «Таблетки Арава 10 мг – краткая характеристика продукта» . Электронный справочник лекарственных средств . Санофи. 21 февраля 2014 года . Проверено 11 марта 2014 г.
- ^ Jump up to: а б «Таблетка Арава (лефлуномид), покрытая пленочной оболочкой [sanofi-aventis US LLC]» . ДейлиМед . ООО «Санофи-Авентис США». Ноябрь 2012 года . Проверено 11 марта 2014 г.
- ^ «Арава ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 25 августа 2023 г. Проверено 26 августа 2023 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к «Дозировка Аравы (лефлуномида), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» . Справочник Медскейп . ВебМД . Проверено 11 марта 2014 г.
- ^ Дугадос М., Эмери П., Леммель Э.М., Зербини К.А., Брин С., ван Риел П. (январь 2005 г.). «Если DMARD не помогает, следует ли пациентам перейти на сульфасалазин или добавить сульфасалазин к продолжающемуся приему лефлуномида?» . Анналы ревматических болезней . 64 (1): 44–51. дои : 10.1136/ard.2003.016709 . ПМК 1755199 . ПМИД 15271770 .
- ^ Пинто П., Дугадос М. (2006). «Лефлуномид в клинической практике» (PDF) . Португальский ревматологический акт . 31 (3): 215–24. ПМИД 17094333 .
- ^ Jump up to: а б с д Росси С., изд. (2013). Справочник австралийских лекарственных средств . Аделаида: Фонд австралийского справочника по лекарственным средствам. ISBN 978-0-9805790-9-3 . [ нужна страница ]
- ^ «Поиск лефлуномида» . ClinicalTrials.gov . Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Озтюрк С., Матур Д., Чжоу Р.В., Малхолланд Д., Парсонс Р. (декабрь 2020 г.). «Лефлуномид вызывает синтетическую летальность при раке простаты с дефицитом PTEN» . Рак простаты и заболевания предстательной железы . 23 (4): 718–723. дои : 10.1038/s41391-020-0251-1 . ПМЦ 7666085 . ПМИД 32661432 .
- ^ Jump up to: а б Матур Д., Стратикопулос Э., Озтюрк С., Штайнбах Н., Пеньо С., Шенфельд С. и др. (апрель 2017 г.). «PTEN регулирует поток глютамина к синтезу пиримидина и чувствительность к ингибированию дигидрооротатдегидрогеназы» . Открытие рака . 7 (4): 380–390. дои : 10.1158/2159-8290.CD-16-0612 . ПМК 5562025 . ПМИД 28255082 .
- ^ Бланкарт К., Де Вризе А.С. (декабрь 2006 г.). «Современные рекомендации по диагностике и лечению нефропатии, вызванной вирусом полиомы ВК, у реципиентов почечного трансплантата» . Нефрология, Диализ, Трансплантация . 21 (12): 3364–7. дои : 10.1093/ndt/gfl404 . ПМИД 16998219 .
- ^ Дай Л., Вэй С.Н., Чжэн Д.Х., Мо Ю.К., Песслер Ф., Чжан Б.И. (июнь 2011 г.). «Эффективное лечение болезни Кимуры лефлуномидом в сочетании с глюкокортикоидами». Клиническая ревматология . 30 (6): 859–65. дои : 10.1007/s10067-011-1689-2 . ПМИД 21286771 . S2CID 1914281 .
- ^ У GC, Сюй XD, Хуан Ц, У Х (февраль 2013 г.). «Лефлуномид: друг или враг системной красной волчанки?». Международная ревматология . 33 (2): 273–6. дои : 10.1007/s00296-012-2508-z . ПМИД 22961090 . S2CID 7202069 .
- ^ Jump up to: а б Сандерс С., Харисдангкул В. (апрель 2002 г.). «Лефлуномид для лечения ревматоидного артрита и аутоиммунитета». Американский журнал медицинских наук . 323 (4): 190–3. дои : 10.1097/00000441-200204000-00004 . ПМИД 12003373 . S2CID 28479334 .
- ^ Unizony S, Stone JH, Stone JR (январь 2013 г.). «Новые стратегии лечения васкулита крупных сосудов» . Современное мнение в ревматологии . 25 (1): 3–9. дои : 10.1097/БОР.0b013e32835b133a . ПМИД 23114585 . S2CID 21101525 .
- ^ Хайбель Х., Рудвалейт М., Браун Дж., Зипер Дж. (январь 2005 г.). «Шестимесячное открытое исследование лефлуномида при активном анкилозирующем спондилите» . Анналы ревматических болезней . 64 (1): 124–6. дои : 10.1136/ard.2003.019174 . ПМК 1755172 . PMID 15608310 .
- ^ Праджапати Д.Н., Нокс Дж.Ф., Эммонс Дж., Саиан К., Цука М.Е., Биньон Д.Г. (август 2003 г.). «Лефлуномид лечение пациентов с болезнью Крона, непереносимых к стандартной иммуномодуляторной терапии». Журнал клинической гастроэнтерологии . 37 (2): 125–8. дои : 10.1097/00004836-200308000-00006 . ПМИД 12869881 . S2CID 21212960 .
- ^ Хольтманн М.Х., Гертс А.Л., Вайнман А., Галле П.Р., Нейрат М.Ф. (апрель 2008 г.). «Лечение болезни Крона лефлуномидом в качестве иммуносупрессии второй линии: открытое исследование фазы 1 эффективности, переносимости и безопасности». Пищеварительные заболевания и науки . 53 (4): 1025–32. дои : 10.1007/s10620-007-9953-7 . ПМИД 17934840 . S2CID 29918308 .
- ^ Панселинас Э., Джадсон М.А. (октябрь 2012 г.). «Острые легочные обострения саркоидоза» . Грудь . 142 (4): 827–836. дои : 10.1378/сундук.12-1060 . ПМИД 23032450 .
- ^ Рой М. (август 2007 г.). «Ранний клинический опыт применения лефлуномида при увеите». Канадский журнал офтальмологии . 42 (4): 634. doi : 10.3129/can.j.ophthalmol.i07-085 . ПМИД 17641721 .
- ^ Пирилдар Т (май 2003 г.). «Лечение болезни Стилла у взрослых комбинацией лефлуномида и хлорохина у двух пациентов». Клиническая ревматология . 22 (2): 157. дои : 10.1007/s10067-002-0667-0 . ПМИД 12740686 . S2CID 41656726 .
- ^ Номер клинического исследования NCT00004071 «Митоксантрон и преднизолон с лефлуномидом или без него в лечении пациентов с раком простаты IV стадии» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Номер клинического исследования NCT00802243 «Лефлуномид, связанный с местными кортикостероидами при буллезном пемфигоиде (ARABUL)» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Jump up to: а б с д и ж Тешнер С., Взрыв V (сентябрь 2010 г.). «Лефлуномид: препарат с потенциалом, выходящим за рамки ревматологии». Иммунотерапия . 2 (5): 637–50. дои : 10.2217/imt.10.52 . ПМИД 20874647 .
- ^ «Арава: EPAR — Информация о продукте» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ. 21 ноября 2013 г. Архивировано из оригинала (PDF) 11 марта 2014 г. . Проверено 11 марта 2014 г.
- ^ «Технический паспорт Арава» (PDF) . Медсейф . Санофи-Авентис Новая Зеландия Лимитед. 29 июня 2012 года . Проверено 11 марта 2014 г.
- ^ Jump up to: а б Ли С.С., Пак Ю.В., Пак Дж.Дж., Кан Ю.М., Нам Э.Дж., Ким С.И. и др. (2009). «Комбинированное лечение лефлуномидом и метотрексатом у пациентов с активным ревматоидным артритом». Скандинавский журнал ревматологии . 38 (1): 11–4. дои : 10.1080/03009740802360632 . ПМИД 19191187 . S2CID 205543918 .
- ^ Jump up to: а б Фокс Р.И., Херрманн М.Л., Франгу К.Г., Валь Г.М., Моррис Р.Э., Странд В. и др. (декабрь 1999 г.). «Механизм действия лефлуномида при ревматоидном артрите». Клиническая иммунология . 93 (3): 198–208. дои : 10.1006/clim.1999.4777 . ПМИД 10600330 .
- ^ Jump up to: а б Мельчиорри Д., ван Цвитен-Бут Б., Мачулайтис Р., Вилчану М., Брюинз Слот К., Хадсон И. и др. «Отчет об оценке. АУБАЖИО (международное непатентованное название: терифлуномид). Процедура № EMEA/H/C/002514/0000» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . п. 119. Архивировано из оригинала (PDF) 17 июля 2015 года . Проверено 5 июня 2015 г.
- ^ Розман Б (2002). «Клиническая фармакокинетика лефлуномида». Клиническая фармакокинетика . 41 (6): 421–30. дои : 10.2165/00003088-200241060-00003 . ПМИД 12074690 . S2CID 33745823 .
- ^ «Обзор клинической фармакологии/биофармацевтики. Продукт: АРАВА (таблетки лефлуномида). Номер заявки: NDA 20905» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Центр оценки и исследования лекарственных средств . Проверено 15 апреля 2016 г.
- ^ «Краткое заключение (первоначальное разрешение): Абаджио (терифлуномид)» (PDF) . Европейское агентство лекарственных средств. Архивировано из оригинала (PDF) 13 марта 2016 года . Проверено 15 апреля 2016 г.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Шанкаранараяна С., Барретт Дж., Кублер П. (февраль 2013 г.). «Безопасность лефлуномида» . Австралийский врач . 36 (1): 28–32. дои : 10.18773/austprescr.2013.010 .
