Зотаролимус
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | (42S ) -42-Дезокси-42-(1H - тетразол-1-ил)рапамицин |
| код АТС |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 52 Ч 79 Н 5 О 12 |
| Молярная масса | 966.227 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Зотаролимус ( МНН , кодовое название ABT-578) — иммунодепрессант . Это полусинтетическое производное сиролимуса (рапамицина). Он был разработан для использования в стентах с фосфорилхолином в качестве носителя. Зотаролимус, или ABT-578, первоначально использовался на платформах коронарных стентов Abbott для уменьшения раннего воспаления и рестеноза; однако Зотаролимус не смог выполнить основную задачу Abbott по выводу на рынок системы стента/доставки лекарств. Препарат был продан/распределен компании Medtronic для использования на их платформах стентов, и это тот же препарат, который они используют сегодня. Коронарные стенты уменьшают ранние осложнения и улучшают поздние клинические результаты у пациентов, нуждающихся в интервенционной кардиологии. [ 1 ] Первая имплантация коронарного стента человеку была впервые выполнена в 1986 году Puel et al. [ 1 ] [ 2 ] Однако существуют осложнения, связанные с использованием стентов, развитие тромбозов , препятствующих эффективности коронарных стентов, геморрагические и рестенозные осложнения. [ 1 ]
Эти осложнения привели к разработке стентов с лекарственным покрытием . Стенты связаны мембраной, состоящей из полимеров, которые не только медленно высвобождают зотаролимус и его производные в окружающие ткани, но и не вызывают воспалительной реакции организма.
Medtronic использует зотаролимус в качестве антипролиферативного агента в полимерном покрытии своих продуктов Endeavour и Resolute. [ 3 ]
Фон
[ редактировать ]Ингибирующие рост свойства многих противораковых препаратов делают эти препараты идеальными кандидатами для профилактики рестеноза . Однако эти же свойства часто связаны с цитотоксичностью в дозах, которые блокируют пролиферацию клеток. Таким образом, уникальная цитостатическая природа иммунодепрессанта рапамицина послужила основой для разработки зотаролимуса Джонсоном и Джонсоном. Рапамицин был первоначально одобрен для профилактики отторжения почечного трансплантата в 1999 году. Совсем недавно компания Abbott Laboratories разработала соединение того же класса, зотаролимус (ранее ABT-578), в качестве первого цитостатического агента, который будет использоваться исключительно для доставки из клеток, выделяющих лекарственное средство. стенты для предотвращения рестеноза. [ 4 ]
Стенты с лекарственным покрытием
[ редактировать ]Стенты с лекарственным покрытием произвели революцию в области интервенционной кардиологии и стали важной инновацией в предотвращении рестеноза коронарных артерий . Полимерные покрытия, которые доставляют антипролиферативные препараты к стенкам сосудов, являются ключевыми компонентами этих революционных медицинских устройств. Разработка стентов, которые элюируют мощный антипролиферативный агент зотаролимус из синтетического полимера на основе фосфорилхолина, известного своим биосовместимым профилем. Зотаролимус — первый препарат, разработанный специально для местной доставки через стенты для профилактики рестеноза и прошедший обширные испытания для подтверждения этого показания. Клинический опыт использования полимера ПК также обширен, поскольку на сегодняшний день более 120 000 пациентов были имплантированы стенты, содержащие это нетромбогенное покрытие. [ 4 ]
Структура и свойства
[ редактировать ]Зотаролимус представляет собой аналог , полученный путем замены тетразольного кольца нативной гидроксильной группы в положении 42 в рапамицине, который выделяют и очищают как натуральный продукт ферментации. Было обнаружено, что этот сайт модификации является наиболее толерантным местом для внесения новых структурных изменений без ущерба для биологической активности. Соединение чрезвычайно липофильно , с очень высоким коэффициентом распределения октанол-вода и, следовательно, имеет ограниченную растворимость в воде. Эти свойства очень выгодны для создания стента, наполненного лекарственным средством, содержащего зотаролимус, с целью достижения медленного устойчивого высвобождения лекарственного средства из стента непосредственно в стенку коронарных сосудов. Плохая растворимость в воде препятствует быстрому высвобождению препарата в кровоток, поскольку вымывание лекарственного средства из стента будет частично ограничено скоростью растворения. Медленная скорость высвобождения и последующая диффузия молекулы облегчает поддержание терапевтических уровней лекарственного средства, элюируемого из стента. Кроме того, его липофильный характер способствует проникновению через клеточные мембраны и ингибированию пролиферации неоинтимы ткани-мишени. Коэффициенты распределения октанол-вода ряда соединений, полученные недавно в сравнительном исследовании, свидетельствуют о том, что зотаролимус является наиболее липофильным из всех препаратов ДЭС. [ 4 ]
Рестеноз
[ редактировать ]Зотаролимус применяется для противодействия рестенозу . Рестеноз обычно описывается в клинических исследованиях с использованием бинарного подхода, также известного как «бинарный рестеноз» или просто «бинарный стеноз». Бинарный рестеноз определяется как стеноз >50% диаметра сосуда (стеноз диаметра) или >50% потеря острого увеличения просвета, также известная как «поздняя потеря» после «острого увеличения» диаметра просвета после стентирования. [ 1 ] Термин «бинарный» означает, что пациенты делятся на 2 группы: те, у кого стеноз> 50%, и те, у кого стеноз <50%. Окклюзия или блокировка всего кровотока через сосуд считается 100% стенозом.
Ранее считалось, что рестеноз возникает вследствие развития утолщения неоинтимы в результате стимуляции гладких мышц. [ 1 ] Однако сейчас считается, что механизмом является сокращение расширенного сегмента кровеносного сосуда. [ 1 ] Это объясняет, почему стентирование, увеличивающее площадь просвета, настолько эффективно снижает вероятность рестеноза. [ 1 ] Рестеноз сосудов обычно выявляется с помощью ангиографии , но его также можно обнаружить с помощью дуплексного ультразвукового исследования и других методов визуализации.
Профилактика рестеноза
[ редактировать ]Основным достижением в профилактике рестеноза является использование стентов. Исследование рестеноза стентов (STRESS) показало, что стенты снижают частоту рестеноза до 32% по сравнению с другими медицинскими методами, которые в совокупности снижают ее только до 42%. [ 1 ]
Физиологические эффекты
[ редактировать ]Ключевым биологическим событием, связанным с рестенозным процессом, очевидно, является пролиферация гладкомышечных клеток в ответ на распространение инородного тела на стенку сосуда. Этот пролиферативный ответ инициируется ранней экспрессией факторов роста, таких как изоформы PDGF, bFGF, тромбин, которые связываются с клеточными рецепторами.
Однако ключ к пониманию механизма, с помощью которого такие соединения, как зотаролимус, ингибируют пролиферацию клеток, основан на событиях, которые происходят после связывания этого фактора роста. События передачи сигнала, которые завершаются остановкой клеточного цикла в фазе G1, инициируются в результате связывания лиганда с иммунофилином, известным как FK-связывающий белок-12 . Обозначение FK было основано на ранних исследованиях, проведенных с такролимусом , ранее известным как FK-506, который связывает этот цитоплазматический белок с высоким сродством.
Последующие исследования показали, что рапамицин также связывается с этой внутриклеточной мишенью, образуя комплекс FKBP12-рапамицин, который сам по себе не является ингибирующим, но обладает способностью блокировать интегральную протеинкиназу, известную как мишень рапамицина (TOR). TOR был впервые обнаружен в дрожжах [ 5 ] и позже идентифицирован в эукариотических клетках, где он был обозначен как mTOR, мишень рапамицина у млекопитающих. Важность mTOR основана на его способности фосфорилировать ряд ключевых белков, в том числе связанных с синтезом белка (p70s6kinase) и инициацией трансляции (4E-BP1).
Особое значение имеет роль, которую mTOR играет в регуляции p27kip1, ингибитора циклин-зависимых киназ, таких как cdk2. Считается, что связывание таких агентов, как рапамицин и зотаролимус, с mTOR блокирует решающую роль mTOR в этих клеточных событиях, что приводит к остановке клеточного цикла и, в конечном итоге, к пролиферации клеток.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Браунвальд Э., Зипес Д., Либби П., ред. (2001). Болезни сердца: учебник сердечно-сосудистых заболеваний (6-е изд.). Филадельфия: Сондерс Эльзевир.
- ^ Сигварт У, Пуэль Дж, Миркович В, Жоффр Ф, Каппенбергер Л (март 1987 г.). «Внутрисосудистые стенты для предотвращения окклюзии и рестеноза после транслюминальной ангиопластики». Медицинский журнал Новой Англии . 316 (12): 701–6. дои : 10.1056/NEJM198703193161201 . ПМИД 2950322 .
- ^ «Medtronic получает одобрение FDA на систему коронарных стентов Endeavour, выделяющую зотаролимус» .
- ^ Jump up to: а б с Берк С.Е., Кунц Р.Э., Шварц Л.Б. (июнь 2006 г.). «Стенты, элюирующие зотаролимус (ABT-578)». Обзоры расширенной доставки лекарств . 58 (3): 437–46. дои : 10.1016/j.addr.2006.01.021 . ПМИД 16581153 .
- ^ Хейтман Дж., Мовва Н.Р., Холл Миннесота (август 1991 г.). «Цели для остановки клеточного цикла иммунодепрессантом рапамицином в дрожжах». Наука . 253 (5022): 905–9. Бибкод : 1991Sci...253..905H . дои : 10.1126/science.1715094 . ПМИД 1715094 . S2CID 9937225 .