Финголимод
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Это безумие |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а611006 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| Класс препарата | Иммунодепрессанты |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 19 Н 33 Н О 2 |
| Молярная масса | 307.478 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Финголимод , продаваемый под торговой маркой Гиленья , представляет собой иммуномодулирующий препарат, используемый для лечения рассеянного склероза . [3] Финголимод представляет собой модулятор рецепторов сфингозин-1-фосфата , который изолирует лимфоциты в лимфатических узлах, не позволяя им способствовать аутоиммунной реакции. Сообщалось, что он снижает частоту рецидивов ремиттирующего рассеянного склероза примерно на половину за двухлетний период. [4]
Медицинское использование
[ редактировать ]Финголимод применяется при лечении рецидивирующей формы рассеянного склероза . Его эффект у пациентов с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом неясен. Его также можно использовать при хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии . [3]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Наиболее частыми побочными эффектами финголимода были простуда, [ нечеткий ] головная боль, [5] повышенный перенос гамма-глутамила (<15%), диарея (13%), тошнота (13%), боль в животе (11%) [5] и усталость. Сообщалось о нескольких случаях рака кожи, которые также были зарегистрированы у пациентов, принимавших натализумаб (Тисабри), одобренный препарат для лечения рассеянного склероза. [6] Финголимод также был связан с потенциально смертельными инфекциями, брадикардией, а в 2009 году — со случаем геморрагического очагового энцефалита — воспаления головного мозга с кровотечением. [7] Два человека умерли: один от герпетической инфекции головного мозга, второй от опоясывающего герпеса . Неясно, был ли препарат ответственен за события. [8] как минимум три случая прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии . По состоянию на 2015 год также произошло [9]
Также известно, что финголимод вызывает отек желтого пятна , приводящий к снижению зрения. [10] [11] Поэтому при приеме этого лекарства необходимы частые наблюдательные осмотры глаз.
В Соединенных Штатах финголимод должен продаваться вместе с руководством по приему лекарств, содержащим важную информацию о его применении и рисках. [12] Серьезные риски включают замедление сердечного ритма, особенно после первой дозы. [12] Финголимод может увеличить риск серьезных инфекций. [12] Пациентов следует наблюдать на предмет инфекции во время лечения и в течение двух месяцев после прекращения лечения. [12] У пациентов, получавших лечение этим препаратом, сообщалось о редкой инфекции головного мозга, которая обычно приводит к смерти или тяжелой инвалидности, называемой прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ). [12] Случаи ПМЛ обычно возникают у пациентов с ослабленной иммунной системой. [12] Финголимод может вызвать проблемы со зрением. [12] Это может увеличить риск отека и сужения кровеносных сосудов головного мозга (синдром задней обратимой энцефалопатии). [12] Другие серьезные риски включают проблемы с дыханием, повреждение печени, повышенное кровяное давление и рак кожи. [12] Финголимод может нанести вред развивающемуся плоду; Медицинские работники должны информировать женщин детородного возраста о потенциальном риске для плода и необходимости использования эффективных методов контрацепции. [12]
Европейское агентство лекарственных средств (EMA) заявило, что препарат от рассеянного склероза финголимод (Гиленья) нельзя применять беременным женщинам и женщинам, способным иметь детей, которые не используют эффективные средства контрацепции. [13]
Структура и механизм
[ редактировать ]Его получают из мириоцина (ISP-1), метаболита гриба Isaria sinclairii . структурным аналогом сфингозина в и фосфорилируется сфингозинкиназами Он является клетке (особенно сфингозинкиназой 2). [14] [15] [16] Считается, что молекулярная биология фосфофинголимода заключается в его активности в отношении одного из пяти рецепторов сфингозин-1-фосфата, S1PR1 . [17] Фосфо-финголимод вызывает интернализацию рецепторов S1P, которые изолируют лимфоциты в лимфатических узлах, предотвращая их перемещение в центральную нервную систему и вызывая рецидив рассеянного склероза .
Нефосфорилированная часть финголимода, которая является преобладающей формой препарата в организме, также является активной молекулой. Нефосфорилированный финголимод ухудшает способность цитотоксических CD8 Т-клеток убивать клетки-мишени по другому механизму, который включает путь арахидоновой кислоты, не связанный с рецепторами сфингозинфосфата. [18] Это имеет значение как для повышения восприимчивости к вирусным инфекциям, так и для повышения терапевтической эффективности при рассеянном склерозе. [18]
Кроме того, финголимод переводит макрофаги в противовоспалительный фенотип М2. Он модулирует их пролиферацию, морфологию и высвобождение цитокинов посредством ингибирования катионного канала временного рецепторного потенциала, подсемейство M, член 7 ( TRPM7 ). [19]
Наконец, было обнаружено, что финголимод имеет и другие молекулярные мишени и функции. Сообщается, что финголимод является антагонистом каннабиноидных рецепторов . [20] ингибитор cPLA2 [21] и ингибитор церамидсинтазы . [22] [23] Сообщалось также, что он стимулирует процесс восстановления глиальных клеток и глиальных клеток-предшественников после повреждения. [24]
История
[ редактировать ]Впервые синтезированный в 1992 году компанией Yoshitomi Pharmaceuticals , финголимод был получен из иммуносупрессивного природного продукта мириоцина (ISP-I) путем химической модификации. Из культурального бульона был выделен мириоцин, тип энтомопатогенного гриба ( Isaria sinclairii ), который был лекарством вечной молодости в традиционной китайской медицине. [25] Показав положительные результаты как при скрининге in vitro (реакция смешанных лимфоцитов), так и при скрининге in vivo крыс (продление времени выживания трансплантата кожи ), мириоцин был модифицирован посредством ряда стадий для получения финголимода, получившего в то время кодовое название FTY720. [26] В недавнем обзоре освещаются синтетические методы, способ действия и потенциальные применения этой молекулы. [27] Исследования взаимосвязи структура-активность (SAR) гомологов мириоцина и частично синтетических производных показали, что конфигурация углерода, несущего 3-гидроксигруппу или 14-кетон, 6-двойную связь и 4-гидроксигруппу, не важна для его Активность и упрощение структуры ISP-I были сделаны в попытке снизить токсичность и улучшить эффективность лекарственного средства. [25]
Устранение функциональных групп боковой цепи и удаление хиральных центров было частью процесса упрощения, и было получено промежуточное соединение (ISP-I-28) с карбоновой кислотой мириоцина, преобразованной в гидроксиметильную группу. Было обнаружено, что ISP-I-28 менее токсичен и более эффективен в увеличении времени аллотрансплантации кожи крыс, чем ISP-1.
В сентябре 2010 года финголимод стал первым препаратом, модифицирующим заболевание полости рта , одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для уменьшения рецидивов и задержки прогрессирования инвалидности у пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза. [28] [29] В апреле 2011 года Novartis сообщила, что препарат будет доступен в канадских аптеках. [30] [31] В марте 2011 года Европейское агентство по лекарственным средствам одобрило препарат для использования в Европейском Союзе. [32]
В 2016 году систематический обзор пришел к выводу, что лечение людей с ремиттирующим рассеянным склерозом эффективно снижает вероятность острых воспалительных рецидивов с потенциально незначительным влиянием или вообще без него на прогрессирование инвалидности по сравнению с плацебо . [33] Профиль риск/польза по сравнению с другими методами лечения, модифицирующими заболевание, неясен из-за отсутствия прямых сравнений. [33]
В декабре 2019 года в США был одобрен дженерик финголимода для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза у взрослых. [12] FDA предоставило разрешения на применение генерического финголимода компаниям HEC Pharm Co. Limited, Biocon Limited и Sun Pharmaceutical Industries Limited. [12]
19 июля 2019 года финголимод получил быстрое одобрение для использования в Китае. [34]
Общество и культура
[ редактировать ]Юридический статус
[ редактировать ]В 2015 году, после иска в Ведомстве США по патентам и товарным знакам со стороны конкурента-генерика, патентное ведомство отменило патентные претензии Novartis, заявив, что они очевидны. Novartis подала апелляцию, и федеральный округ оставил в силе решение патентного ведомства в апреле 2017 года, что оставляет высокую вероятность выхода дженериков на рынок к 2019 году. [35]
В январе 2020 года коллегия судей Апелляционного суда Федерального округа поставила под сомнение действительность последнего оставшегося патента на «оранжевую книгу», защищающего Гиленью. [36]
В октябре 2022 года Верховный суд отклонил ходатайство Novartis о блокировании запуска дженериков Гилени в США. [37] [38]
В апреле 2023 года Верховный суд США отказался рассматривать просьбу Novartis о возобновлении действия ключевого патента на Gilenya, который был признан недействительным судом низшей инстанции. [39]
Исследовать
[ редактировать ]Клинические испытания продолжаются для предотвращения нейропатической боли у пациентов с раком молочной железы, получающих паклитаксел . [40] Недавно молекула финголимода была включена в средства доставки мРНК для увеличения нацеливания на лимфоциты, экспрессирующие рецептор S1P1, в доклинических моделях. [41]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «ФИНГОЛИМОД-ТЕВА/ТЕ-ФИНГОЛИМОД (Teva Pharma Australia Pty Ltd)» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 16 февраля 2023 г. Проверено 23 апреля 2023 г.
- ^ «Основные продукты для здоровья в 2021 году: приложения к продуктам, одобренным в 2021 году» . Здоровье Канады . 3 августа 2022 г. Проверено 25 марта 2024 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Финголимод гидрохлорид» . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . Проверено 9 августа 2015 г.
- ^ Сэнфорд М. (август 2014 г.). «Финголимод: обзор его использования при ремиттирующем рассеянном склерозе». Наркотики . 74 (12): 1411–33. дои : 10.1007/s40265-014-0264-y . ПМИД 25063048 . S2CID 42807019 .
- ^ Перейти обратно: а б "До настоящего времени" . www.uptodate.com . Проверено 24 июня 2019 г.
- ^ «Хорошие новости для перорального препарата от рассеянного склероза финголимода» . Webmd.com. 16 апреля 2008 года . Проверено 30 сентября 2013 г.
- ^ Лейпольдт Ф, Мюнхау А, Мёллер Ф, Бестер М, Герлофф С, Хизен С (март 2009 г.). «Геморрагический очаговый энцефалит при лечении финголимодом (FTY720): описание случая». Неврология . 72 (11): 1022–4. дои : 10.1212/01.wnl.0000344567.51394.e3 . ПМИД 19289744 . S2CID 8523513 .
- ^ «MS-UK | Информация о рассеянном склерозе, линия помощи, поддержка, новости и исследования рассеянного склероза» . Архивировано из оригинала 19 марта 2015 года . Проверено 17 июня 2014 г.
- ^ Брукс М. (18 августа 2015 г.). «Третий случай ПМЛ с финголимодом (гиленией) при рассеянном склерозе» . Медскейп . Проверено 20 августа 2015 г.
- ^ Джайн Н., Бхатти М.Т. (февраль 2012 г.). «Макулярный отек, связанный с финголимодом: заболеваемость, выявление и лечение». Неврология . 78 (9): 672–80. doi : 10.1212/WNL.0b013e318248deea . ПМИД 22371414 . S2CID 11742356 .
- ^ Джайн Н., Бхатти М.Т. (апрель 2012 г.). «Макулярный отек, связанный с финголимодом» (PDF) . АйНет . 78 (9): 672–80. doi : 10.1212/WNL.0b013e318248deea . ПМИД 22371414 . S2CID 11742356 . Архивировано из оригинала (PDF) 16 июня 2016 года . Проверено 20 августа 2015 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л «FDA одобрило первые дженерики Гилени» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (пресс-релиз). 5 декабря 2019 года. Архивировано из оригинала 5 декабря 2019 года . Проверено 5 декабря 2019 г.
В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе . - ^ «Обновленные ограничения для Гилени: лекарство от рассеянного склероза нельзя применять во время беременности» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) (пресс-релиз). 26 июля 2019 года . Проверено 12 июля 2020 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ По С.В., Пейн С.Г., Барбур С.Е., Милстиен С., Шпигель С. (ноябрь 2003 г.). «Имунодепрессант FTY720 фосфорилируется сфингозинкиназой типа 2». Письма ФЭБС . 554 (1–2): 189–93. дои : 10.1016/S0014-5793(03)01168-2 . ПМИД 14596938 . S2CID 41465940 .
- ^ Биллих А., Борнансен Ф., Девай П., Меччерякова Д., Урц Н., Баумрукер Т. (ноябрь 2003 г.). «Фосфорилирование иммуномодулирующего препарата FTY720 сфингозинкиназами» . Журнал биологической химии . 278 (48): 47408–15. дои : 10.1074/jbc.M307687200 . ПМИД 13129923 . Полный текст бесплатно. Архивировано 13 июня 2008 г. в Wayback Machine.
- ^ Санчес Т., Эстрада-Эрнандес Т., Пайк Дж.Х., Ву М.Т., Венкатараман К., Бринкманн В. и др. (ноябрь 2003 г.). «Фосфорилирование и действие иммуномодулятора FTY720 ингибируют проницаемость сосудов, вызванную фактором роста эндотелиальных клеток сосудов» . Журнал биологической химии . 278 (47): 47281–90. дои : 10.1074/jbc.M306896200 . ПМИД 12954648 .
- ^ Хла Т, Ли М.Дж., Анселлин Н., Пайк Дж.Х., Клюк М.Дж. (ноябрь 2001 г.). «Лизофосфолипиды - открытия рецепторов». Наука . 294 (5548): 1875–8. Бибкод : 2001Sci...294.1875H . дои : 10.1126/science.1065323 . ПМИД 11729304 . S2CID 46727063 .
- ^ Перейти обратно: а б Нтранос А., Холл О., Робинсон Д.П., Гришкан И.В., Шотт Дж.Т., Тоси Д.М. и др. (май 2014 г.). «FTY720 нарушает функцию CD8 Т-клеток независимо от пути сфингозин-1-фосфата» . Журнал нейроиммунологии . 270 (1–2): 13–21. дои : 10.1016/j.jneuroim.2014.03.007 . ПМИД 24680062 . S2CID 206276944 .
- ^ Шиллинг Т., Мираллес Ф., Эдер К. (ноябрь 2014 г.). «TRPM7 регулирует пролиферацию и поляризацию макрофагов» . Журнал клеточной науки . 127 (Часть 21): 4561–6. дои : 10.1242/jcs.151068 . ПМК 4215710 . ПМИД 25205764 .
- ^ По С.В., Кэссиди М.П., Хе Х., Милстиен С., Сим-Селли Л.Дж., Шпигель С. и др. (июль 2006 г.). «Сфингозин и его аналог, иммунодепрессант 2-амино-2-(2-[4-октилфенил]этил)-1,3-пропандиол, взаимодействуют с каннабиноидным рецептором CB1». Молекулярная фармакология . 70 (1): 41–50. дои : 10.1124/моль.105.020552 . ПМИД 16571654 . S2CID 11131541 .
- ^ Пейн С.Г., Оскерицян К.А., Гриффитс Р., Субраманиан П., Барбур С.Е., Чалфант К.Э. и др. (февраль 2007 г.). «Иммуносупрессивный препарат FTY720 ингибирует цитозольную фосфолипазу А2 независимо от рецепторов сфингозин-1-фосфата» . Кровь . 109 (3): 1077–85. дои : 10.1182/blood-2006-03-011437 . ПМК 1785128 . ПМИД 17008548 .
- ^ Бердышев Е.В., Горшкова И., Скобелева А., Биттман Р., Лу Х, Дудек С.М. и др. (февраль 2009 г.). «FTY720 ингибирует церамидсинтазу и усиливает образование дигидросфингозин-1-фосфата в эндотелиальных клетках легких человека» . Журнал биологической химии . 284 (9): 5467–77. дои : 10.1074/jbc.M805186200 . ПМК 2645812 . ПМИД 19119142 .
- ^ Лахири С., Парк Х., Лавиад Э.Л., Лу Х, Биттман Р., Футерман А.Х. (июнь 2009 г.). «Синтез церамидов модулируется аналогом сфингозина FTY720 посредством смеси неконкурентного и неконкурентного ингибирования в зависимости от длины цепи ацил-КоА» . Журнал биологической химии . 284 (24): 16090–8. дои : 10.1074/jbc.M807438200 . ПМЦ 2713526 . ПМИД 19357080 .
- ^ Хорга А., Монтальбан X (май 2008 г.). «FTY720 (финголимод) при рецидивирующем рассеянном склерозе». Экспертный обзор нейротерапии . 8 (5): 699–714. дои : 10.1586/14737175.8.5.699 . ПМИД 18457527 . S2CID 28071687 .
- ^ Перейти обратно: а б Адачи К., Чиба К. (сентябрь 2007 г.). «История FTY720. Его открытие и последующее ускоренное развитие агонистов рецепторов сфингозин-1-фосфата как иммуномодуляторов на основе обратной фармакологии» . Перспективы медицинской химии . 1 : 11–23. дои : 10.1177/1177391X0700100002 . ПМК 2754916 . ПМИД 19812733 .
- ^ Фудзита Т., Йонета М., Хиросе Р., Сасаки С., Иноуэ К., Киучи М. и др. (1995). «Простые соединения, 2-алкил-2-амино-1,3-пропандиолы, обладают мощной иммуносупрессивной активностью». Биоорг. Мед. хим. Летт . 5 (8): 847–52. дои : 10.1016/0960-894X(95)00126-E .
- ^ Баласубраманиам С., Шанкаран Г.С., Бадле С.С. (2018). «Взгляд на FTY720, иммунодепрессант». Синтез . 50 (5): 968–83. дои : 10.1055/s-0036-1591877 . S2CID 102682294 .
- ^ «FDA одобрило первый пероральный препарат для уменьшения рецидивов рассеянного склероза» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 22 сентября 2010 г. Архивировано из оригинала 14 февраля 2017 г. . Проверено 5 декабря 2019 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ «Пакет одобрения лекарственного средства: торговая марка (генерическое название) NDA №» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 5 декабря 2019 года. Архивировано из оригинала 5 декабря 2019 года . Проверено 5 декабря 2019 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ Первое пероральное лечение рассеянного склероза одобрено в Канаде https://vancouversun.com/health/First+oral+treatment+approved+Canada+says+drug+company/4420028/story.html. Архивировано 27 апреля 2011 г. в Wayback Machine.
- ^ «Новое лекарство от рассеянного склероза компании Novartis получило уведомление о соответствии требованиям в Канаде» . НовостиMedical.net. 10 марта 2011 г.
- ^ «Информация об утверждении EMA о Гилене» . Архивировано из оригинала 14 апреля 2018 года . Проверено 5 февраля 2022 г.
- ^ Перейти обратно: а б Ла Мантия Л., Трамасере И., Фирвана Б., Пачетти И., Палумбо Р., Филиппини Г. (апрель 2016 г.). «Финголимод при ремиттирующем рассеянном склерозе» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2016 (4): CD009371. дои : 10.1002/14651858.CD009371.pub2 . ПМК 10401910 . ПМИД 27091121 .
- ^ «Ключевой препарат Novartis для лечения рассеянного склероза Gilenya одобрен в Китае» . Новартис (Пресс-релиз).
- ^ Сагоновский Э (13 апреля 2017 г.). «Потеря патента Gilenya компании Novartis подготавливает рынок рассеянного склероза к битве с ранними дженериками» . ФиерсФарма .
- ^ «Запись устных аргументов CAFC» .
- ^ «Поиск – Верховный суд США» . Верховный суд США . Проверено 17 октября 2022 г.
- ^ Канштайнер Ф (14 октября 2022 г.). «Блокбастер Novartis Gilenya в краткосрочной перспективе подвергся воздействию дженериков на фоне апелляции Верховного суда» . Жесткая Фарма . Проверено 17 октября 2022 г.
- ^ Бриттен Б. (17 апреля 2023 г.). «Верховный суд США отклонил предложение Novartis о возобновлении патента Gilenya на препарат от рассеянного склероза» . Рейтер . Проверено 18 апреля 2023 г.
- ^ «Раскрытие тайны «химического мозга» » . 2 сентября 2022 г.
- ^ Теста С., Хаабет О.А., Блейк Т.Р., Дель Кастильо Т.Дж., Червински Д.К., Раджапакса Р. и др. (июль 2022 г.). «Конъюгированные с финголимодом высвобождаемые переносчики, изменяющие заряд, эффективно и специфично доставляют мРНК к лимфоцитам in vivo и in vitro» . Биомакромолекулы . 23 (7): 2976–2988. doi : 10.1021/acs.biomac.2c00469 . ПМЦ 10199726 . ПМИД 35748182 . S2CID 249989444 .
