Модулятор рецептора сфингозин-1-фосфата
| Модулятор рецептора сфингозин-1-фосфата | |
|---|---|
| Класс препарата | |
 Сфингозин-1-фосфат | |
| Идентификаторы классов | |
| Использовать | Рассеянный склероз (РС), псориаз, реакция «хозяин против трансплантата», трансплантация органов |
| код АТС | L04AA |
| Биологическая цель | Рецептор сфингозин-1-фосфата |
| Юридический статус | |
| В Викиданных | |
Модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата представляют собой класс препаратов, используемых в качестве иммуномодуляторов, особенно в случаях рассеянного склероза .
Эти препараты обладают способностью модулировать , связанные с G-белком S1P рецепторы . Препараты, которые модулируют рецепторы S1P1, связываются с этими рецепторами в лимфатических узлах определенных лимфоидных иммунных клеток и предотвращают попадание в кровь и попадание в центральную нервную систему (ЦНС) , что приводит к лимфопении . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]
История и развитие
[ редактировать ]Открытие
[ редактировать ]Класс препаратов, известных как модуляторы рецепторов S1P , возник в результате синтеза соединения FTY720 ( финголимод ) в 1992 году. Препарат был разработан после наблюдений иммуносупрессивного действия ISP-1 ( мириоцина ), природного продукта, полученного из гриба Isaria sinclairii. . Мириоцин, см. иллюстрацию 1, представляет собой нетрадиционную аминокислоту , которая продемонстрировала эффективность в качестве in vivo иммунодепрессанта у крыс. Это привело к дальнейшему исследованию возможного класса лекарств, которые можно было бы использовать в иммуносупрессивной терапии. [ 3 ] Механизм возникновения финголимода, вызывающего лимфопению, был открыт в 2002 году и оказался обусловлен способностью препарата изменять рецептор S1P1 во вторичных лимфах . Кроме того, было обнаружено, что финголимод модулирует рецепторы 1-5 класса сфингозин-1-фосфата. Финголимод — первый в своем классе открытый препарат, действующий как модулятор рецептора сфингозина-1 . Несмотря на тот недостаток, что он не является селективным модулятором рецепторов, он прошел все клинические испытания и был одобрен для продажи в США в 2010 году. [ 2 ] [ 5 ] Вначале целью разработки препарата на основе мириоцина был поиск иммунодепрессанта, который можно было бы использовать для предотвращения отторжения органов во время и после трансплантации. Но позже было обнаружено, что финголимод более эффективен против рассеянного склероза. [ 6 ] Механизм, который приводит к желаемому эффекту финголимода, обусловлен модуляцией рецепторов S1P1, и поэтому будущее развитие этого класса препаратов направлено на создание более селективных модуляторов, чем финголимод.
Разработка
[ редактировать ]Исследователи выяснили, что метаболит ISP-1, мириоцин, в 10 раз более активен, чем циклоспорин А. [ 7 ] Первый препарат FTY720 (финголимод) был разработан на основе ISP-1. Поскольку метаболит FTY720 сам по себе является амфифильным соединением и обладает плохой клеточной проницаемостью и биодоступностью при пероральном приеме, финголимод был синтезирован для улучшения этих свойств in vivo. [ 1 ] [ 6 ] [ 7 ]
Для усиления его активности в структуру, показанную на иллюстрации 1, были внесены некоторые изменения. Чтобы найти активный фармакофор, структура была упрощена путем удаления хиральности и функциональности. Первая хиральная группа, отмеченная красным на рисунке 1, была удалена путем превращения карбоновой кислоты в 2-амино-1,2-пропандиол. [ 7 ]
По мере продолжения исследований было обнаружено, что и олефиновых восстановление кетоновых групп , отмеченных фиолетовым цветом на рисунке 1, допускается. Более того, оставшиеся 3-гидроксильные и 4-гидроксильные группы, отмеченные зеленым на рисунке 1, не имели существенного значения для его активности. Поэтому они были удалены из соединения, что привело к образованию ахирального промежуточного и дочернего соединения. Эти изменения ISP-1 привели к дальнейшему улучшению профиля соединения. [ 7 ] [ 8 ]
Для дальнейшего повышения активности и безопасности боковая цепь была укорочена с 28 атомов углерода до 14 атомов углерода, отмеченных оранжевым цветом на иллюстрации 1. [ 7 ]
Чтобы найти лучшую оптимизацию, часть боковой цепи жирной кислоты была заменена 1,4-дизамещенным фенильным кольцом. Это было сделано для уменьшения ротации облигаций . Фенильное кольцо было перемещено вдоль боковой цепи, чтобы найти оптимальное положение. Эти усилия привели к образованию двух углеродных линкеров от полярной головной группы к фенильному фрагменту. Полученным продуктом был FTY720, как показано на иллюстрации 2, и его активированная фосфорилированная форма на иллюстрациях 3a и 3b. Исследования показали, что FTY720 обладает той же эффективностью, что и ISP-1 in vitro . Более того, было обнаружено, что FTY720 в 100 раз более эффективен, чем циклоспорин А, против экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) на животной модели рассеянного склероза. [ 7 ] [ 9 ]
Фармакология
[ редактировать ]Сначала механизм действия первого препарата этого класса (финголимода) был неизвестен, и были предприняты большие усилия, чтобы выяснить механизм его действия. [ 1 ] Исследователи наконец выяснили, что эти препараты являются и становятся активными при фосфорилировании киназами пролекарствами . [ 10 ] Затем фосфорилированный препарат связывается со сфингозиновыми рецепторами: не только S1P1, но и S1P3 , S1P4 и S1P5 . [ 2 ] Связываясь с рецепторами S1P, рецепторы со временем разрушаются и становятся инактивированными. [ 10 ] Таким образом, миелиновая оболочка с меньшей вероятностью разрушается и остается неповрежденной в течение более длительного времени. [ 2 ]
Связывание с рецептором S1P1 способствует механизму действия. [ 6 ] в то время как другие, как полагают, вызывают нежелательные побочные эффекты лекарств. [ 10 ] Таким образом, целью в будущем для этих препаратов является поиск химических веществ/лекарств, которые смогут более избирательно связываться с подтипом S1P1. [ 2 ]
Побочными эффектами препарата при первом приеме могут быть брадикардия , грипп, боли в спине, гипертония, головная боль, кашель, одышка и диарея. Будем надеяться, что с дальнейшим развитием этого класса лекарств эти побочные эффекты больше не будут большой проблемой. [ 10 ]
Клиническое использование
[ редактировать ]Первым модулятором рецептора S1P, доступным на рынке, был финголимод. Финголимод был одобрен и выпущен на рынок США в 2010 году как препарат против рассеянного склероза. [ 10 ]
Рассеянный склероз – это аутоиммунное заболевание , при котором иммунные клетки атакуют нейроны центральной нервной системы и разрушают миелин, который их защищает. [ 11 ]
Лекарства от рассеянного склероза не существует, но терапия, модифицирующая заболевание (ПМТ), может замедлить прогрессирование заболевания и снизить частоту и тяжесть рецидивов. В то время как модуляторы рецепторов S1P действуют путем модуляции иммунной системы, другие ДМТ имеют другие механизмы, например, подавление иммунной системы. [ 12 ]
Другими возможными применениями модуляторов рецепторов S1P являются средства против аутоиммунитета, рака и воспалительных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера , а также при трансплантации органов для предотвращения отторжения трансплантата. [ 1 ] [ 3 ]
Модуляторы рецепторов сфингозина-1.
[ редактировать ]| Наркотики | Индикация | Селективность рецепторов | Статус |
|---|---|---|---|
| Рассеянный склероз (РС) | С1П1 , С1П3 , С1П4 и С1П5 | Одобрено FDA в 2010 г., одобрено EMA в 2011 г. | |
| 2. Озанимод [ 2 ] | Рассеянный склероз (РС) и язвенный колит (ЯК) | С1П1 и С1П5 | Одобрено FDA 2020 г. |
| 3. Сипонимод [ 2 ] | Рассеянный склероз (РС) | С1П1 и С1П5 | Одобрено FDA в 2019 г., одобрено EMA в 2020 г. |
| 4. Понесимод [ 2 ] | Рассеянный склероз (РС), псориаз и реакция «трансплантат против хозяина» | С1П1 | Одобрено FDA в 2021 г., проходит клинические испытания III фазы и II фазы. (*) |
(*) В фазе III для псориаза, в фазе II для трансплантата против хозяина.
(**) Имеется на рынке России.
5. Этразимод : одобрен FDA и продается компанией Pfizer под названием Velsipity . Избирательно ингибирует S1P1 .
6. Цералифимод . Селективный ингибитор S1P1 и S1P5 .
7. Зективимод . Селективный ингибитор S1P1 .
8. Ценеримод . Селективный ингибитор S1P1 и S1P5 .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д Дайкман, Аларик Дж. (13 июля 2017 г.). «Модуляторы биологии сфингозин-1-фосфатного пути: последние достижения агонистов сфингозин-1-фосфатного рецептора 1 (S1P 1 ) и перспективы на будущее». Журнал медицинской химии . 60 (13): 5267–5289. doi : 10.1021/acs.jmedchem.6b01575 . ПМИД 28291340 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Пак, Су-Джин; Им, Донг-Сун (1 января 2017 г.). «Модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата и открытие лекарств» . Биомолекулы и терапия . 25 (1): 80–90. дои : 10.4062/biomolther.2016.160 . ПМК 5207465 . ПМИД 28035084 .
- ^ Jump up to: а б с Адачи, Кунитомо; Чиба, Кендзи (6 сентября 2007 г.). «История FTY720. Его открытие и последующее ускоренное развитие агонистов рецепторов сфингозин-1-фосфата в качестве иммуномодуляторов на основе обратной фармакологии» . Перспективы медицинской химии . 1 : 11–23. дои : 10.1177/1177391X0700100002 . ПМК 2754916 . ПМИД 19812733 .
- ^ Пеллетье, Даниэль; Хафлер, Дэвид А. (26 января 2012 г.). «Финголимод при рассеянном склерозе». Медицинский журнал Новой Англии . 366 (4): 339–347. дои : 10.1056/NEJMct1101691 . ПМИД 22276823 .
- ^ Мао-Драйер, Ян; Саразин, Джеффри; Фокс, Дэвид; Скиопу, Елена (февраль 2017 г.). «Рецептор сфингозин-1-фосфата: новая терапевтическая мишень для лечения рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний» . Клиническая иммунология . 175 : 10–15. дои : 10.1016/j.clim.2016.11.008 . ПМЦ 5315594 . ПМИД 27890706 .
- ^ Jump up to: а б с Демонт, Эммануэль Х.; Эндрюс, Бенджамин И.; Бит, Рино А.; Кэмпбелл, Колин А.; Кук, Джейсон ВБ; Дикс, Найджел; Десаи, Сапна; Доуэлл, Саймон Дж.; Гаскин, Пэм; Грей, Джеймс Р.Дж.; Хейнс, Андреа; Холмс, Дункан С.; Кумар, Умеш; Морс, Мэри А.; Осборн, Грег Дж.; Панчал, Терри; Патель, Бела; Пербони, Алсид; Тейлор, Саймон; Уотсон, Роберт; Уизерингтон, Джейсон; Уиллис, Роберт (9 июня 2011 г.). «Открытие селективного агониста рецептора S1P 1, эффективного при низких пероральных дозах и не влияющего на частоту сердечных сокращений» . Письма ACS по медицинской химии . 2 (6): 444–449. дои : 10.1021/ml2000214 . ПМК 4018134 . ПМИД 24900328 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Юнг, Брайан К.С. (август 2011 г.). «Открытие натуральных лекарств: успешная оптимизация ISP-1 и галихондрина B». Современное мнение в области химической биологии . 15 (4): 523–528. дои : 10.1016/j.cbpa.2011.05.019 . ПМИД 21684798 .
- ^ Гилмор, Джон Л.; Шеппек, Джеймс Э.; Уоттерсон, Скотт Х.; Хак, Лорен; Мукхопадьяй, Параг; Теббен, Эндрю Дж.; Галелла, Майкл А.; Шен, Дин Рен; Ярд, Мелисса; Цвиджич, Мэри Эллен; Боровский, Вирна; Гиллули, Кэтлин; Тейлор, Трейси; Макинтайр, Ким В.; Варрак, Бетанн; Левеск, Пол С.; Ли, Джулия П.; Корнелиус, Джорджия; Д'Арьенцо, Селия; Марино, Энтони; Балимане, Правин; Солтер-Сид, Луиза; Барриш, Джоэл К.; Питтс, Уильям Дж.; Картер, Перси Х.; Се, Дженни; Дайкман, Аларик Дж. (14 июля 2016 г.). «Открытие и взаимосвязь структура-активность (SAR) серии агонистов сфингозин-1-фосфата прямого действия на основе этаноламина (S1P 1 )». Журнал медицинской химии . 59 (13): 6248–6264. doi : 10.1021/acs.jmedchem.6b00373 . ПМИД 27309907 .
- ^ Адачи, Кунитомо; Кохара, Тосиюки; Накао, Нориёси; Арита, Масафуми; Чиба, Кенджи; Мишина, Тадаши; Сасаки, Сигео; Фудзита, Тетсуро (апрель 1995 г.). «Дизайн, синтез и взаимосвязь структура-активность 2-замещенных-2-амино-1,3-пропандиолов: открытие нового иммунодепрессанта FTY720». Письма по биоорганической и медицинской химии . 5 (8): 853–856. дои : 10.1016/0960-894X(95)00127-F .
- ^ Jump up to: а б с д и Субей, Аднан М.; Коэн, Джеффри А. (июль 2015 г.). «Модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата при рассеянном склерозе» . Препараты ЦНС . 29 (7): 565–575. дои : 10.1007/s40263-015-0261-z . ПМЦ 4554772 . ПМИД 26239599 .
- ^ «Информационная страница о рассеянном склерозе | Национальный институт неврологических расстройств и инсульта» . www.ninds.nih.gov . Проверено 2 октября 2017 г.
- ^ Лю, Чжои; Ляо, Цяо; Вэнь, Хайчэн; Чжан, Ихао (июнь 2021 г.). «Терапия, изменяющая течение заболевания, при рецидивирующем рассеянном склерозе: систематический обзор и сетевой метаанализ». Обзоры аутоиммунитета . 20 (6): 102826. doi : 10.1016/j.autrev.2021.102826 . S2CID 233325057 .