Сафингол
| |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК
(2S , 3S ) -2-аминооктадекан-1,3-диол | |
| Другие имена
(-)- направление -Дигидросфингозин; ( 2S ,3S ) -2-амино-1,3-октадекандиол; L -(-)- направление -сфинганин; L - трео -Дигидросфингозин; L - теро -2-амино-1,3-октадекандиол; направление -1,3-Дигидрокси-2-аминооктадекан
| |
| Идентификаторы | |
| |
3D model ( JSmol )
|
|
| ХимическийПаук | |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ |
|
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 18 Н 39 Н О 2 | |
| Молярная масса | 301.515 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Сафингол – лизосфинголипидпротеинкиназы ингибитор . Он имеет молекулярную формулу C 18 H 39 NO 2 и представляет собой бесцветное твердое вещество . С медицинской точки зрения сафингол продемонстрировал многообещающий противораковый потенциал в качестве модулятора множественной лекарственной устойчивости и индуктора некроза . Не было показано, что введение только сафингола оказывает существенное влияние на опухолевых клеток рост . [ 2 ] Однако доклинические и клинические исследования показали, что сочетание сафингола с традиционными химиотерапевтическими агентами, такими как фенретинид , винбластин , иринотекан и митомицин С, может значительно усилить их противоопухолевый эффект. В клинических исследованиях I фазы было обнаружено, что одновременное применение с цисплатином безопасно , но вызывает обратимую дозозависимую гепатотоксичность . [ 3 ] [ 4 ]
Механизм
[ редактировать ]Основной механизм, посредством которого сафингол вызывает гибель клеток, плохо изучен. Считается, что он оказывает различные ингибирующие эффекты, приводящие к серии каскадов , которые приводят к случайной некротической гибели клеток, вызванной активными формами кислорода (АФК) и опосредованной аутофагией . Повышенная аутофагическая активность связана с увеличением гибели клеток, хотя неясно, существует ли между ними какая-либо причинно-следственная связь. Поскольку аутофагия обычно способствует выживанию, препятствуя апоптозу, любопытно, что она может играть роль в гибели клеток после воздействия сафингола.
Сафингол конкурентно конкурирует с дибутиратом форбола в регуляторных доменах семейства протеинкиназ С , ингибируя активацию таких ферментов, как PKCβ-I , PKCδ и PKCε . Сафингол также может ингибировать фосфоинозитид-3-киназу (PI3k), которая является важным компонентом путей mTOR и MAPK/ERK . Кроме того, было обнаружено, что сафингол, как и другие сфинголипиды, ингибирует поглощение глюкозы . Это приводит к окислительному стрессу , приводящему к образованию АФК, которые зависят как от времени, так и от концентрации. Вместе эффекты ингибирующей передачи сигналов (особенно PKCε и PI3k) и присутствие АФК синергизируют, вызывая аутофагию. [ 3 ]
После аутофагической активности гибель клеток в конечном итоге индуцируется пока еще неизвестным механизмом. При этой клеточной смерти отсутствуют какие-либо признаки индукции апоптоза, такие как характерные изменения ядра морфологии и расщепление PARP . [ 5 ] [ 6 ] Вместо этого наблюдаются некоторые признаки некроза, такие как каспазо -независимая гибель клеток, потеря целостности плазматической мембраны , коллапс потенциала митохондриальной мембраны и истощение внутриклеточного АТФ . Однако участие RIPK1 не наблюдалось, что позволяет предположить, что этот некроз носит случайный характер и не запрограммирован. [ 3 ]
сафингола Одним из возможных объяснений цитотоксичности является то, что высокие концентрации приводят к связанным с АФК молекулярным и клеточным повреждениям, которые не поддаются восстановлению. Следовательно, аутофагия не способствует непосредственно смерти, а скорее является неудачной попыткой сохранить жизнеспособность клеток. Однако эта гипотеза не только требует дальнейшего тестирования, но и сафингол продемонстрировал необычные регуляторные эффекты на другие пути, способные регулировать аутофагию. [ 3 ]
Как и ожидалось, снижение уровня глюкозы усиливает AMPK фосфорилирование . Однако также наблюдается первоначальное увеличение фосфорилированного mTOR, которое со временем снижается через несколько часов. Путь mTOR обычно ингибирует аутофагию, которая индуцируется повышенным поглощением глюкозы. Следовательно, снижение уровня глюкозы должно подавлять путь mTOR, обеспечивая аутофагию. Хотя аутофагия действительно наблюдается после воздействия сафингола, интересно, что изначально активируется mTOR. Считается, что модуляции Bcl-2 , Bcl-xL и эндонуклеазы G из митохондрий также играют роль в клеточной гибели, индуцированной сафинголом, путем регулирования аутофагии. [ 3 ]
Сафингол также является предполагаемым ингибитором сфингозинкиназы 1 (SphK), которая катализирует выработку сфингозин-1-фосфата (S1P), важного медиатора роста, пролиферации, инвазии и ангиогенеза раковых клеток . [ 4 ] [ 3 ] Эта способность еще больше способствует его противораковому потенциалу. Он также может влиять на баланс других эндогенных сфинголипидов, особенно церамидов и дигидроцерамидов , которые участвуют в индукции аутофагии. [ 6 ] и производство АФК. [ 3 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ DL- трео -Дигидросфингозин в Sigma-Aldrich . Получено 21 марта 2024 г. из Millipore Sigma.
- ^ Шварц Г.К., Хаймовиц-Фридман А., Дхупар С.К., Элейтер Д., Маслак П., Лай Л., Логанзо Ф.младший, Кельсен Д.П., Фукс З., Альбино А.П. (1995). «Потенцирование апоптоза путем лечения сафинголом, специфичным ингибитором протеинкиназы С, в клетках рака желудка, обработанных митомицином С». Журнал Национального института рака . 87 (18): 1394–1399. дои : 10.1093/jnci/87.18.1394 . ПМИД 7658500 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Лин ЛУ, Тан КБ, Лин Х, Чиу Г.Н. (2011). «Роль активных форм кислорода и аутофагии в гибели клеток, вызванной сафинголом» . Смерть клеток и болезни . 2 (3). дои : 10.1038/cddis.2011.12 . ПМК 3101809 . ПМИД 21390063 . Искусство. № е129.
- ^ Jump up to: а б Диксон М.А., Карвахал Р.Д., Меррилл А.Х. младший, Гонен М., Кейн Л.М., Шварц Г.К. (2011). «Клиническое исследование I фазы сафингола в сочетании с цисплатином при запущенных солидных опухолях» . Клинические исследования рака . 17 (8): 2484–2492. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-10-2323 . ПМЦ 3078945 . ПМИД 21257722 .
- ^ Сакс К.В., Сафа А.Р., Харрисон С.Д., Файн Р.Л. (1995). «Частичное ингибирование множественной лекарственной устойчивости сафинголом не зависит от модуляции активности субстрата P-гликопротеина и коррелирует с ингибированием протеинкиназы C» . Журнал биологической химии . 270 (44): 26639–26648. дои : 10.1074/jbc.270.44.26639 . ПМИД 7592889 .
- ^ Jump up to: а б Кауард Дж., Амброзини Дж., Муси Э., Трумэн Дж. П., Хаймовиц-Фридман А., Аллегуд Дж. К., Ван Э., Меррилл А. Х. младший, Шварц Г. К. (2009). «Сафингол (L-треосфинганин) индуцирует аутофагию в клетках солидной опухоли посредством ингибирования PKC и пути PI3-киназы» . Аутофагия . 5 (2): 184–193. дои : 10.4161/авто.5.2.736 . ПМИД 19098447 .