Bcl-xL
B-клеточная лимфома очень большого размера ( Bcl-xL ), кодируемая геном BCL2-like 1 , представляет собой трансмембранную молекулу в митохондриях . Он является членом семейства белков Bcl-2 и действует как антиапоптотический белок, предотвращая высвобождение содержимого митохондрий, такого как цитохром c , что приводит к каспаз активации и, в конечном итоге, к запрограммированной гибели клеток . [1]
Функция
[ редактировать ]широко распространена концепция В области апоптоза , согласно которой относительные количества белков семейства про- и анти-выживаемости Bcl-2 определяют, подвергнется ли клетка клеточной гибели; если присутствует больше Bcl-xL, то поры непроницаемы для проапоптозных молекул и клетка выживает. Однако, если Bax и Bak активируются, а Bcl-xL изолируется факторами-привратниками BH3 (например, Bim ), вызывающими образование пор, высвобождается цитохром c, что приводит к инициации каспазного каскада и апоптотических событий. [2]
Хотя точный сигнальный путь Bcl-xL до сих пор неизвестен, считается, что Bcl-xL сильно отличается от Bcl-2 по механизму индукции апоптоза. Bcl-xL примерно в десять раз более функционален, чем Bcl-2, когда его индуцирует химиотерапевтический препарат доксорубицин . [3] и может специфически связываться с остатками цитохрома С, предотвращая апоптоз. [4] Он также может предотвращать образование комплекса Apaf-1 и каспазы 9, воздействуя непосредственно на Apaf-1, а не на каспазу 9, как показано на гомологах нематод. [5]
Клиническое значение
[ редактировать ]Дисфункция Bcl-xL у мышей может вызвать неэффективное производство эритроцитов, тяжелую анемию, гемолиз и смерть. Было также показано, что этот белок необходим для производства гема. [6] а в эритроидной линии Bcl-xL является основным фактором выживания, ответственным за примерно половину общего «сигнала» выживания, который должны получить проэритробласты, чтобы выжить и стать эритроцитами. Промотор Bcl-xL содержит GATA-1 сайты и Stat5. Этот белок накапливается на протяжении всей дифференцировки, обеспечивая выживание эритроидных предшественников. Поскольку метаболизм железа и его включение в гемоглобин происходят внутри митохондрий, было высказано предположение, что Bcl-xL играет дополнительную роль в регуляции этого процесса в эритроцитах, что может привести к истинной полицитемии , заболеванию, при котором происходит перепроизводство эритроцитов. [7]
Подобно другим членам семейства Bcl-2, Bcl-xL участвует в выживании раковых клеток путем ингибирования функции р53 , супрессора опухоли. В раковых клетках мышей те, которые содержали Bcl-xL, смогли выжить, тогда как те, которые экспрессировали только p53, умерли за небольшой период времени. [8]
Bcl-xL является мишенью различных сенолитиков . Исследования клеточных культур стареющих эндотелиальных клеток пупочной вены человека показали, что как физетин, так и кверцетин индуцируют апоптоз путем ингибирования Bcl-xL. [9] Физетин имеет примерно в два раза большую сенолитическую активность, чем кверцетин. [10]
Родственные белки
[ редактировать ]Другие белки Bcl-2 включают Bcl-2 , Bcl-w , Bcl-xs и Mcl-1 .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Корсмейер С.Дж. (март 1995 г.). «Регуляторы гибели клеток». Тенденции в генетике . 11 (3): 101–105. дои : 10.1016/S0168-9525(00)89010-1 . ПМИД 7732571 .
- ^ Финукейн Д.М., Босси-Ветцель Э., Уотерхаус, Нью-Джерси, Коттер Т.Г., Грин Д.Р. (январь 1999 г.). «Bax-индуцированная активация каспаз и апоптоз посредством высвобождения цитохрома с из митохондрий ингибируются Bcl-xL» . Журнал биологической химии . 274 (4): 2225–2233. дои : 10.1074/jbc.274.4.2225 . ПМИД 9890985 .
- ^ Фибиг А.А., Чжу В., Холлербах С., Лебер Б., Эндрюс Д.В. (август 2006 г.). «Bcl-XL качественно отличается от Bcl-2 и в десять раз более эффективен при экспрессии в линии клеток рака молочной железы» . БМК Рак . 6 (213): 213. дои : 10.1186/1471-2407-6-213 . ПМЦ 1560389 . ПМИД 16928273 .
- ^ Бертини И., Чеванс С., Дель Конте Р., Лалли Д., Турано П. (апрель 2011 г.). «Антиапоптозный белок Bcl-x(L) — новая часть головоломки интерактома цитохрома с» . ПЛОС ОДИН . 6 (4): e18329. Бибкод : 2011PLoSO...618329B . дои : 10.1371/journal.pone.0018329 . ПМК 3080137 . ПМИД 21533126 .
- ^ Ху Ю, Бенедикт М.А., Ву Д, Инохара Н, Нуньес Г (апрель 1998 г.). «Bcl-XL взаимодействует с Apaf-1 и ингибирует Apaf-1-зависимую активацию каспазы-9» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (8): 4386–4391. Бибкод : 1998PNAS...95.4386H . дои : 10.1073/pnas.95.8.4386 . ПМК 22498 . ПМИД 9539746 .
- ^ Роудс М.М., Копсомбут П., Бондюрант М.К., Прайс Дж.О., Кури М.Дж. (сентябрь 2005 г.). «Bcl-x(L) предотвращает апоптоз эритробластов на поздних стадиях, но не опосредует антиапоптотический эффект эритропоэтина» . Кровь . 106 (5): 1857–1863. дои : 10.1182/blood-2004-11-4344 . ПМК 1895223 . ПМИД 15899920 .
- ^ Сильва М., Ричард С., Бенито А., Санс С., Олалья И., Фернандес-Луна Х.Л. (февраль 1998 г.). «Экспрессия Bcl-x в предшественниках эритроида у пациентов с истинной полицитемией» . Медицинский журнал Новой Англии . 338 (9): 564–571. дои : 10.1056/NEJM199802263380902 . ПМИД 9475763 .
- ^ Шотт А.Ф., Апель И.Дж., Нуньес Г., Кларк М.Ф. (октябрь 1995 г.). «Bcl-XL защищает раковые клетки от p53-опосредованного апоптоза». Онкоген . 11 (7): 1389–1394. ПМИД 7478561 .
- ^ Киркланд Дж.Л., Чкония Т. (ноябрь 2020 г.). «Сенолитические препараты: от открытия к трансляции» . Журнал внутренней медицины . 288 (5): 518–536. дои : 10.1111/joim.13141 . ПМЦ 7405395 . ПМИД 32686219 .
- ^ Уайлд Л., Беллантуоно И., Чкониа Т., Морган Дж., Тернер О., Фосс Ф. и др. (июль 2020 г.). «Старение и рак: обзор клинических последствий старения и сенотерапии» . Раки . 12 (8): е2134. дои : 10.3390/cancers12082134 . ПМЦ 7464619 . ПМИД 32752135 .