Фактор, индуцирующий апоптоз
| фактор, индуцирующий апоптоз, митохондриально-ассоциированный, 1 | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | АИФМ1 | ||
| Альт. символы | ПДКД8 | ||
| ген NCBI | 9131 | ||
| HGNC | 8768 | ||
| МОЙ БОГ | 300169 | ||
| RefSeq | НМ_004208 | ||
| ЮниПрот | О95831 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Х q25-q26 | ||
| |||
Фактор, индуцирующий апоптоз, участвует в инициации каспазо-независимого пути апоптоза (положительный внутренний регулятор апоптоза), вызывая фрагментацию ДНК и конденсацию хроматина. Фактором, индуцирующим апоптоз, является флавопротеин . [ 2 ] Он также действует как НАДН- оксидаза. Другая функция AIF — регулирование проницаемости митохондриальной мембраны при апоптозе. Обычно он находится за внешней мембраной митохондрии и поэтому изолирован от ядра. Однако когда митохондрия повреждается, она перемещается в цитозоль и в ядро. Инактивация AIF приводит к резистентности эмбриональных стволовых клеток к гибели после удаления факторов роста, что указывает на его участие в апоптозе. [ 2 ] [ 3 ]
Функция
[ редактировать ]Фактор, индуцирующий апоптоз (AIF) — это белок, который запускает конденсацию хроматина и фрагментацию ДНК в клетке, чтобы вызвать запрограммированную клеточную смерть. Было обнаружено, что митохондриальный белок AIF является каспазо -независимым эффектором смерти, который может позволить независимым ядрам претерпевать апоптотические изменения. Процесс, запускающий апоптоз, начинается, когда митохондрия высвобождает AIF, который выходит через митохондриальную мембрану, попадает в цитозоль и перемещается в ядро клетки, где дает сигнал клетке конденсировать свои хромосомы и фрагментировать молекулы ДНК, чтобы подготовиться к апоптозу. гибель клеток. Недавно исследователи обнаружили, что активность AIF зависит от типа клетки, апоптотического воздействия и ее способности связываться с ДНК. АИФ также играет значительную роль в дыхательной цепи митохондрий и метаболических окислительно-восстановительных реакциях. [ 4 ]
Синтез
[ редактировать ]Белок AIF расположен в 16 Х экзонах -хромосомы человека. AIF1 (наиболее распространенный тип AIF) транслируется в цитозоле и рекрутируется в митохондриальную мембрану и межмембранное пространство с помощью своего N-концевого сигнала митохондриальной локализации (MLS). Внутри митохондрии AIF принимает свою функциональную конфигурацию с помощью кофактора флавинадениндинуклеотида (FAD).
Белок под названием Scythe (BAT3), который используется для регуляции органогенеза, может увеличить время жизни AIF в клетке. В результате уменьшение количества Scythe приводит к более быстрой фрагментации AIF. Х-связанный ингибитор апоптоза ( XIAP ) способен влиять на период полураспада AIF вместе с Scythe. Вместе они не влияют на AIF, прикрепленный к внутренней митохондриальной мембране, однако они влияют на стабильность AIF после его выхода из митохондрии. [ 4 ]
Роль в митохондриях
[ редактировать ]Считалось, что если в рекомбинантной версии AIF отсутствуют первые 120 N-концевых аминокислот белка, то AIF будет функционировать как НАДН и НАДФН-оксидаза. Однако вместо этого было обнаружено, что рекомбинантный AIF, не имеющий последних 100 N-концевых аминокислот, имеет ограниченную активность НАДФ и НАДФН-оксидазы. Таким образом, исследователи пришли к выводу, что N-конец AIF может функционировать во взаимодействиях с другими белками или контролировать окислительно-восстановительные реакции AIF и субстратную специфичность.
Мутации AIF, вызванные делециями, стимулировали создание мышиной модели дефицита комплекса I. Дефицит комплекса I является причиной более тридцати процентов митохондриальных заболеваний человека. Например, митохондриопатии комплекса I в основном поражают младенцев, вызывая такие симптомы, как судороги, слепота, глухота и т. д. Эти мышиные модели с дефицитом AIF важны для устранения дефицита комплекса I. Идентификация белков, взаимодействующих с AIF, во внутренней мембране митохондрий и межмембранном пространстве поможет исследователям определить механизм сигнального пути, контролирующего функцию AIF в митохондриях. [ 4 ]
изоферменты
[ редактировать ]Гены человека, кодирующие изоферменты фактора, индуцирующего апоптоз, включают:
Эволюция
[ редактировать ]Апоптотическую функцию AIF показали у организмов, принадлежащих к различным эукариотическим организмам, включая упомянутые выше человеческие факторы: AIM1, AIM2 и AIM3 (Xie et al. , 2005), дрожжевые факторы NDI1 и AIF1, а также AIF Tetrahymena. Филогенетический анализ показывает, что расхождение последовательностей AIFM1, AIFM2, AIFM3 и NDI произошло до расхождения эукариот. [ 5 ]
Роль в раке
[ редактировать ]Несмотря на участие в гибели клеток, AIF играет важную роль в росте и агрессивности различных типов рака, включая рак прямой кишки , простаты и поджелудочной железы , благодаря своей активности НАДН-оксидазы. Ферментативная активность AIF регулирует метаболизм, но также может повышать уровни АФК, способствуя активации сигнальных молекул, активируемых окислительным стрессом, включая МАРК . Опосредованная AIF редокс-сигнализация способствует активации JNK1 , что, в свою очередь, может запускать переключение кадгерина . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ ПДБ : 1М6И ; Йе Х., Канде С., Стефану Н.К., Цзян С., Гурбуксани С., Ларошетт Н., Даугас Е., Гарридо С., Кремер Г., Ву Х (сентябрь 2002 г.). «Связывание ДНК необходимо для апоптогенного действия фактора, индуцирующего апоптоз». Структурная биология природы . 9 (9): 680–4. дои : 10.1038/nsb836 . ПМИД 12198487 . S2CID 7819466 .
- ^ Jump up to: а б Джоза Н., Посписилик Дж.А., Ханген Э., Ханада Т., Моджтахеди Н., Пеннингер Дж.М., Кремер Г. (август 2009 г.). «АИФ: не просто фактор, индуцирующий апоптоз». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1171 (1): 2–11. Бибкод : 2009NYASA1171....2J . дои : 10.1111/j.1749-6632.2009.04681.x . ПМИД 19723031 . S2CID 35011873 .
- ^ Канде С., Коэн И., Даугас Э., Равагнан Л., Ларошетт Н., Замзами Н., Кремер Г. (2002). «Фактор, индуцирующий апоптоз (AIF): новый каспазо-независимый эффектор смерти, высвобождаемый из митохондрий». Биохимия . 84 (2–3): 215–22. дои : 10.1016/S0300-9084(02)01374-3 . ПМИД 12022952 .
- ^ Jump up to: а б с Ханген Э., Бломгрен К., Бенит П., Кремер Г., Моджтахеди Н. (май 2010 г.). «Жизнь с АИФ или без». Тенденции биохимических наук . 35 (5): 278–87. дои : 10.1016/j.tibs.2009.12.008 . ПМИД 20138767 .
- ^ Клим Ю, Гладки А, Кухарчик Р, Зеленкевич Ю, Качановский С (май 2018 г.). «Реконструкция наследственного состояния механизма апоптоза у общего предка эукариот» . Г3 . 8 (6): 2121–2134. дои : 10.1534/g3.118.200295 . ПМЦ 5982838 . ПМИД 29703784 .
- ^ Урбано А., Лакшманан У., Чу П.Х., Кван Дж.К., Нг ПЮ, Го К., Дакшинамурти С., Портер А. (август 2005 г.). «АИФ подавляет апоптоз, вызванный химическим стрессом, и поддерживает трансформированное состояние опухолевых клеток» . Журнал ЭМБО . 24 (15): 2815–26. дои : 10.1038/sj.emboj.7600746 . ПМЦ 1182241 . ПМИД 16001080 .
- ^ Льюис Э.М., Уилкинсон А.С., Джексон Дж.С., Мехра Р., Варамбалли С., Чиннайян А.М., Уилкинсон Дж.К. (декабрь 2012 г.). «Ферментативная активность фактора, индуцирующего апоптоз, поддерживает энергетический обмен, способствуя росту и инвазивности клеток рака предстательной железы на поздней стадии» . Журнал биологической химии . 287 (52): 43862–75. дои : 10.1074/jbc.M112.407650 . ПМЦ 3527969 . ПМИД 23118229 .
- ^ Скотт А.Дж., Уилкинсон А.С., Уилкинсон Дж.К. (апрель 2016 г.). «Базальное метаболическое состояние регулирует AIF-зависимую поддержку роста клеток рака поджелудочной железы» . БМК Рак . 16 : 286. дои : 10.1186/s12885-016-2320-3 . ПМК 4841948 . ПМИД 27108222 .
- ^ Скотт А.Дж., Уокер С.А., Кранк Дж.Дж., Уилкинсон А.С., Джонсон К.М., Льюис Э.М., Уилкинсон Дж.К. (сентябрь 2018 г.). «AIF способствует JNK1-опосредованному переключению кадгерина независимо от стабилизации дыхательной цепи» . Журнал биологической химии . 293 (38): 14707–14722. дои : 10.1074/jbc.RA118.004022 . ПМК 6153284 . ПМИД 30093403 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Апоптоз+индуцирующий+фактор в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)