✖


Jump to content

Сигнальный путь JAK-STAT

Сигнальный путь JAK -STAT представляет собой цепь взаимодействий между белками в клетке и участвует в таких процессах, как иммунитет , деление клеток , гибель клеток и образование опухолей . Этот путь передает информацию от химических сигналов вне клетки к ядру клетки , что приводит к активации генов посредством процесса транскрипции . Существует три ключевых части передачи сигналов JAK-STAT: янус-киназы (JAK), преобразователь сигналов и активатор транскрипционных белков (STAT) и рецепторы (которые связывают химические сигналы). [1] Нарушение передачи сигналов JAK-STAT может привести к множеству заболеваний, таких как кожные заболевания, рак и нарушения, влияющие на иммунную систему. [1]

Структура JAK и STAT

[ редактировать ]

Основные статьи: JAK и STAT

Существует четыре белка JAK: JAK1 , JAK2 , JAK3 и TYK2 . [1] JAK содержит домен FERM (приблизительно 400 остатков), родственный SH2 домен (приблизительно 100 остатков), киназный домен (приблизительно 250 остатков) и псевдокиназный домен (приблизительно 300 остатков). [2] Киназный домен жизненно важен для активности JAK, поскольку он позволяет JAK фосфорилировать (добавлять фосфатные группы) белки.

Существует семь белков STAT: STAT1 , STAT2 , STAT3 , STAT4 , STAT5A , STAT5B и STAT6 . [1] Белки STAT содержат множество различных доменов, каждый из которых выполняет свою функцию, из которых наиболее консервативной областью является домен SH2 . [2] Домен SH2 состоит из 2 α-спиралей и β-листа и формируется примерно из остатков 575–680. [2] [3] STAT также имеют домены активации транскрипции (TAD), которые менее консервативны и расположены на С-конце . [4] Кроме того, STAT также содержат: активирующий тирозин, аминоконцевой, линкерный, спиральный и ДНК-связывающий домены . [4]

Механизм

[ редактировать ]
Как только лиганд связывается с рецептором, JAK добавляют к рецептору фосфаты. Затем два белка STAT связываются с фосфатами, а затем STAT фосфорилируются JAK с образованием димера. Димер проникает в ядро, связывается с ДНК и вызывает транскрипцию генов-мишеней.
Ключевые этапы пути JAK-STAT. Передача сигналов JAK-STAT состоит из трех основных белков: рецепторов клеточной поверхности, янус-киназ (JAK) и преобразователя сигнала и активатора транскрипционных белков (STAT). Как только лиганд (красный треугольник) связывается с рецептором, JAK добавляют к рецептору фосфаты (красные кружки). Затем два белка STAT связываются с фосфатами, а затем STAT фосфорилируются JAK с образованием димера. Димер проникает в ядро, связывается с ДНК и вызывает транскрипцию генов-мишеней. Система JAK-STAT состоит из трех основных компонентов: (1) рецептора (зеленого цвета), проникающего через клеточную мембрану; (2) Янус-киназа (JAK) (желтая), которая связана с рецептором, и; (3) Преобразователь сигнала и активатор транскрипции (STAT) (синий), который переносит сигнал в ядро ​​и ДНК. Красные точки — фосфаты. После того, как цитокин связывается с рецептором, JAK присоединяет фосфат к рецептору (фосфорилирует). Это привлекает белки STAT, которые также фосфорилируются и связываются друг с другом, образуя пару (димер). Димер перемещается в ядро, связывается с ДНК и вызывает транскрипцию генов. Ферменты, добавляющие фосфатные группы, называются протеинкиназами. [5]

Связывание различных лигандов , обычно цитокинов, таких как интерфероны и интерлейкины , с рецепторами клеточной поверхности, вызывает димеризацию рецепторов, что приводит к тесному сближению связанных с рецептором JAK. [6] Затем JAK фосфорилируют друг друга по тирозина остаткам , расположенным в областях, называемых активационными петлями , посредством процесса, называемого трансфосфорилированием , который увеличивает активность их киназных доменов. [6] Активированные JAK затем фосфорилируют остатки тирозина на рецепторе, создавая сайты связывания для белков, обладающих доменами SH2 . [6] Затем STAT связываются с фосфорилированными тирозинами на рецепторе, используя свои домены SH2, а затем фосфорилируются по тирозину с помощью JAK, вызывая диссоциацию STAT от рецептора. [2] По крайней мере, STAT5 требует гликозилирования по треонину 92 для сильного фосфорилирования тирозина STAT5. [7] Эти активированные STAT образуют гетеро- или гомодимеры , где домен SH2 каждого STAT связывает фосфорилированный тирозин противоположного STAT, а затем димер перемещается в ядро ​​клетки, чтобы индуцировать транскрипцию генов-мишеней. [2] STAT также могут фосфорилироваться по тирозину непосредственно рецепторными тирозинкиназами , но поскольку у большинства рецепторов отсутствует встроенная киназная активность, для передачи сигналов обычно требуются JAK. [1]

Перемещение STAT из цитозоля в ядро

[ редактировать ]

Чтобы переместиться из цитозоля в ядро , димеры STAT должны пройти через комплексы ядерных пор (NPC), которые представляют собой белковые комплексы, присутствующие вдоль ядерной оболочки и контролирующие поток веществ в ядро ​​и из него. Чтобы STAT могли перемещаться в ядро, аминокислотная последовательность STAT, называемая сигналом ядерной локализации (NLS), связывается с белками, называемыми импортинами . [4] Как только димер STAT (связанный с импортинами) попадает в ядро, белок Ran (связанный с GTP) связывается с импортинами, высвобождая их из димера STAT. [8] Димер STAT тогда свободен в ядре.

Специфические STAT, по-видимому, связываются со специфическими белками импортина. Например, белки STAT3 могут проникать в ядро ​​путем связывания с импортином α3 и импортином α6. [9] С другой стороны, STAT1 и STAT2 связываются с импортином α5. [4] ​​STAT2 требуется белок, называемый регуляторным фактором интерферона 9 (IRF9). Исследования показывают, что для проникновения в ядро [8] О проникновении в ядро ​​других STAT известно не так много, но было высказано предположение, что последовательность аминокислот в ДНК-связывающем домене STAT4 может обеспечивать ядерный импорт; кроме того, STAT5 и STAT6 могут связываться с импортином α3. [8] Кроме того, STAT3, STAT5 и STAT6 могут проникать в ядро, даже если они не фосфорилированы по остаткам тирозина. [8]

Роль посттрансляционных модификаций

[ редактировать ]

После того, как STAT создаются в результате биосинтеза белка , к ним присоединяются небелковые молекулы, называемые посттрансляционными модификациями . Одним из примеров этого является фосфорилирование тирозина (которое является фундаментальным для передачи сигналов JAK-STAT), но STAT претерпевают другие модификации, которые могут влиять на поведение STAT при передаче сигналов JAK-STAT. Эти модификации включают: метилирование , ацетилирование и фосфорилирование серина .

  • Метилирование. STAT3 может быть диметилирован (иметь две метильные группы) по остатку лизина в положении 140, и предполагается, что это может снизить активность STAT3. [10] Ведутся споры о том, метилируется ли STAT1 по остатку аргинина (в положении 31) и какова может быть функция этого метилирования. [11]
  • Ацетилирование. Было показано, что STAT1, STAT2, STAT3, STAT5 и STAT6 ацетилированы. [12] STAT1 может иметь ацетильную группу, присоединенную к лизинам в положениях 410 и 413, и в результате STAT1 может способствовать транскрипции апоптотических генов, вызывая гибель клеток. [12] Ацетилирование STAT2 важно для взаимодействия с другими STAT и для транскрипции антивирусных генов. [4]

Было высказано предположение, что ацетилирование STAT3 важно для его димеризации, способности связываться с ДНК и транскрипции генов, а пути IL-6 JAK-STAT, которые используют STAT3, требуют ацетилирования для транскрипции генов ответа на IL-6. [12] Ацетилирование STAT5 по лизинам в положениях 694 и 701 важно для эффективной димеризации STAT при передаче сигналов пролактина . [13] Предполагается, что добавление ацетильных групп к STAT6 необходимо для транскрипции генов в некоторых формах передачи сигналов IL-4 , но не все аминокислоты, которые ацетилируются в STAT6, известны. [12]

  • Сериновое фосфорилирование. Большинство из семи STAT (кроме STAT2) подвергаются сериновому фосфорилированию. [2] Было показано, что сериновое фосфорилирование STAT снижает транскрипцию генов. [14] Он также необходим для транскрипции некоторых генов-мишеней цитокинов IL-6 и IFN-γ . [11] Было высказано предположение, что фосфорилирование серина может регулировать димеризацию STAT1. [11] и что непрерывное фосфорилирование серина в STAT3 влияет на деление клеток. [15]

Набор коактиваторов

[ редактировать ]

Как и многие другие факторы транскрипции, STAT способны рекрутировать коактиваторы, такие как CBP и p300 , и эти коактиваторы увеличивают скорость транскрипции генов-мишеней. [2] Коактиваторы способны сделать это, делая гены на ДНК более доступными для STAT и рекрутируя белки, необходимые для транскрипции генов. Взаимодействие между STAT и коактиваторами происходит через домены трансактивации (TAD) STAT. [2] TAD на STAT также могут взаимодействовать с гистон-ацетилтрансферазами (HAT); [16] эти HAT добавляют ацетильные группы к остаткам лизина на белках, связанных с ДНК, называемых гистонами . Добавление ацетильных групп удаляет положительный заряд остатков лизина, и в результате происходит более слабое взаимодействие между гистонами и ДНК, что делает ДНК более доступной для STAT и позволяет увеличить транскрипцию генов-мишеней.

Интеграция с другими сигнальными путями

[ редактировать ]
Пример интеграции сигнальных путей JAK-STAT, MAPK/ERK и PI3K/AKT/mTOR. JAK фосфорилируют рецепторы цитокинов, которые могут связывать белок Grb2, который активирует передачу сигналов MAPK. МАРК также может фосфорилировать STAT. Рецепторы фосфорилированных цитокинов также могут связываться с белками PI3K, что активирует путь PI3K.
Пример интеграции сигнальных путей JAK-STAT, MAPK/ERK и PI3K/AKT/mTOR. JAK фосфорилируют рецепторы цитокинов, которые могут связывать белок Grb2. Затем Grb2 активирует белки SOS , которые стимулируют передачу сигналов MAPK. МАРК также может фосфорилировать STAT. Рецепторы фосфорилированных цитокинов также могут связываться с PI3K, что позволяет активировать AKT . ERK , STAT и Akt могут затем взаимодействовать с другими белками. Рецептор не показан в виде димера, для упрощения только одна сторона рецептора показана фосфорилированной.

Передача сигналов JAK-STAT способна взаимодействовать с другими путями передачи клеточных сигналов, такими как путь PI3K/AKT/mTOR . [17] Когда JAK активируются и фосфорилируют остатки тирозина на рецепторах, белки с доменами SH2 (такие как STAT) могут связываться с фосфотирозинами, и белки могут выполнять свою функцию. Как и STAT, белок PI3K также имеет домен SH2 и, следовательно, также способен связываться с этими фосфорилированными рецепторами. [17] В результате активация пути JAK-STAT может также активировать передачу сигналов PI3K/AKT/mTOR.

Передача сигналов JAK-STAT также может интегрироваться с путем MAPK/ERK . Во-первых, белок, важный для передачи сигналов MAPK/ERK, называемый Grb2 , имеет домен SH2 и, следовательно, может связываться с рецепторами, фосфорилируемыми JAK (аналогично PI3K). [17] Затем Grb2 функционирует, позволяя пути MAPK/ERK развиваться. Во-вторых, белок, активируемый путем MAPK/ERK, называемый MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа), может фосфорилировать STAT, что может увеличивать транскрипцию генов с помощью STAT. [17] Однако, хотя MAPK может увеличивать транскрипцию, индуцированную STAT, одно исследование показывает, что фосфорилирование STAT3 с помощью MAPK может снизить активность STAT3. [18]

Одним из примеров интеграции сигналов JAK-STAT с другими путями является передача сигналов рецептора интерлейкина-2 (IL-2) в Т-клетках . Рецепторы IL-2 имеют γ (гамма) цепи, которые связаны с JAK3 , который затем фосфорилирует ключевые тирозины на хвосте рецептора. [19] Затем фосфорилирование задействует адаптерный белок под названием Shc , который активирует путь MAPK/ERK, и это облегчает регуляцию генов с помощью STAT5 . [19]

Альтернативный сигнальный путь

[ редактировать ]

Также был предложен альтернативный механизм передачи сигналов JAK-STAT. В этой модели домен SH2 , содержащие киназы , могут связываться с фосфорилированными тирозинами на рецепторах и напрямую фосфорилировать STAT, что приводит к димеризации STAT. [6] Следовательно, в отличие от традиционного механизма, STAT могут фосфорилироваться не только JAK, но и другими киназами, связанными с рецепторами. Таким образом, если одна из киназ (либо JAK, либо альтернативная SH2-содержащая киназа) не может функционировать, передача сигнала все равно может происходить за счет активности другой киназы. [6] Это было показано экспериментально. [20]

Роль в передаче сигналов цитокиновых рецепторов

[ редактировать ]

Учитывая, что многие JAK связаны с цитокиновыми рецепторами , сигнальный путь JAK-STAT играет важную роль в передаче сигналов цитокиновых рецепторов. Поскольку цитокины — это вещества, вырабатываемые иммунными клетками, которые могут изменять активность соседних клеток, эффекты передачи сигналов JAK-STAT часто более ярко выражены в клетках иммунной системы. Например, активация JAK3 в ответ на IL-2 жизненно важна для лимфоцитов . развития и функционирования [21] Кроме того, одно исследование показывает, что JAK1 необходим для передачи сигналов рецепторам цитокинов IFNγ, IL-2, IL-4 и IL-10 . [22]

Путь JAK-STAT в передаче сигналов цитокиновых рецепторов может активировать STAT, которые могут связываться с ДНК и обеспечивать транскрипцию генов, участвующих в делении, выживании, активации и рекрутировании иммунных клеток. Например, STAT1 может обеспечить транскрипцию генов, которые ингибируют деление клеток и стимулируют воспаление . [2] Кроме того, STAT4 способен активировать NK-клетки (естественные клетки-киллеры), а STAT5 может стимулировать образование лейкоцитов . [2] [23] В ответ на цитокины, такие как IL-4, передача сигналов JAK-STAT также способна стимулировать STAT6 , что может способствовать пролиферации B-клеток , выживанию иммунных клеток и выработке антитела, называемого IgE . [2]

Роль в развитии

[ редактировать ]

Передача сигналов JAK-STAT играет важную роль в развитии животных. Этот путь может способствовать делению клеток крови, а также дифференцировке (процессу специализации клетки). [24] У некоторых мух с дефектными генами JAK может произойти слишком интенсивное деление клеток крови, что потенциально может привести к лейкемии . [25] Передача сигналов JAK-STAT также связана с чрезмерным делением лейкоцитов у людей и мышей. [24]

Сигнальный путь также имеет решающее значение для развития глаз у плодовой мухи ( Drosophila melanogaster ). Когда происходят мутации в генах, кодирующих JAK, некоторые клетки глаза могут оказаться неспособными делиться, а другие клетки, такие как фоторецепторные клетки , развиваются неправильно. [24]

Полное удаление JAK и STAT у дрозофилы приводит к гибели эмбрионов дрозофилы , тогда как мутации в генах, кодирующих JAK и STAT, могут вызывать деформации строения тела мух, особенно дефекты формирования сегментов тела. [24] Одна из теорий относительно того, как вмешательство в передачу сигналов JAK-STAT может вызвать эти дефекты, заключается в том, что STAT могут напрямую связываться с ДНК и способствовать транскрипции генов, участвующих в формировании сегментов тела, и, следовательно, путем мутации JAK или STAT у мух возникают дефекты сегментации. [26] на одном из этих генов были идентифицированы сайты связывания STAT, называемые даже пропущенными ( eve ). В подтверждение этой теории [27] Из всех сегментных полос, затронутых мутациями JAK или STAT, больше всего поражается пятая полоса, точные молекулярные причины этого до сих пор неизвестны. [24]

Регулирование

[ редактировать ]

Учитывая важность сигнального пути JAK-STAT, особенно в передаче сигналов цитокинов, существует множество механизмов, которыми обладают клетки для регулирования количества происходящей передачи сигналов. Тремя основными группами белков, которые клетки используют для регуляции этого сигнального пути, являются белки-ингибиторы активированного STAT (PIAS). [28] протеинтирозинфосфатазы (PTP) [29] и супрессоры передачи сигналов цитокинов (SOCS). [30] Вычислительные модели передачи сигналов JAK-STAT, основанные на законах химической кинетики, прояснили важность этих различных регуляторных механизмов для динамики передачи сигналов JAK-STAT. [31] [32] [33]

Белковые ингибиторы активированных STAT (PIAS)

[ редактировать ]
Три способа, которыми белки PIAS могут ингибировать передачу сигналов JAK-STAT. Добавление группы SUMO к STAT может блокировать их фосфорилирование, что предотвращает попадание STAT в ядро. Рекрутирование гистондеацетилазы может удалять ацетильные группы на гистонах, снижая экспрессию генов. PIAS также может предотвратить связывание STAT с ДНК.
Три способа, которыми белки PIAS могут ингибировать передачу сигналов JAK-STAT. (А) Добавление группы SUMO к STAT может блокировать их фосфорилирование, что предотвращает попадание STAT в ядро. (B) Рекрутирование HDAC (гистондеацетилазы) может удалять ацетильные модификации гистонов , снижая экспрессию генов. (C) PIAS также может предотвращать связывание STAT с ДНК.

PIAS представляют собой четырехчленное семейство белков, состоящее из: PIAS1 , PIAS3 , PIASx и PIASγ . [34] Белки добавляют маркер, называемый SUMO (маленький убиквитиноподобный модификатор), к другим белкам, таким как JAK и STAT, изменяя их функцию. [34] добавление группы SUMO к STAT1 с помощью PIAS1 предотвращает активацию генов с помощью STAT1. Было показано, что [35] Другие исследования показали, что добавление группы SUMO к STAT может блокировать фосфорилирование тирозинов на STAT, предотвращая их димеризацию и ингибируя передачу сигналов JAK-STAT. [36] Также было показано, что PIASγ предотвращает функционирование STAT1. [37] Белки PIAS также могут функционировать, предотвращая связывание STAT с ДНК (и, следовательно, предотвращая активацию генов), а также рекрутируя белки, называемые деацетилазами гистонов (HDAC), которые снижают уровень экспрессии генов. [34]

Белковые тирозинфосфатазы (PTP)

[ редактировать ]

Поскольку добавление фосфатных групп к тирозинам является важной частью функционирования сигнального пути JAK-STAT, удаление этих фосфатных групп может ингибировать передачу сигналов. PTP представляют собой тирозинфосфатазы, поэтому способны удалять эти фосфаты и предотвращать передачу сигналов. Три основных PTP — это SHP-1 , SHP-2 и CD45 . [38]

  • ШП-1 . SHP-1 в основном экспрессируется в клетках крови . [39] Он содержит два домена SH2 и каталитический домен (участок белка, выполняющий основную функцию белка) - каталитический домен содержит аминокислотную последовательность VHCSAGIGRTG (последовательность, типичная для PTP). [40] Как и во всех PTP, для их функции необходим ряд аминокислотных структур: консервативные цистеин , аргинин и глутамин аминокислоты триптофана , пролина и аспартата (петля WPD). , а также петля, состоящая из аминокислот [40] Когда SHP-1 неактивен, домены SH2 взаимодействуют с каталитическим доменом, и поэтому фосфатаза не может функционировать. [40] Однако когда SHP-1 активируется, домены SH2 отходят от каталитического домена, обнажая каталитический сайт и, следовательно, обеспечивая активность фосфатазы. [40] Затем SHP-1 способен связывать и удалять фосфатные группы из JAK, связанных с рецепторами, предотвращая трансфосфорилирование, необходимое для развития сигнального пути.

Одним из примеров этого является сигнальный путь JAK-STAT, опосредованный рецептором эритропоэтина (EpoR). Здесь SHP-1 напрямую связывается с остатком тирозина (в положении 429) на EpoR и удаляет фосфатные группы из связанного с рецептором JAK2. [41] Способность SHP-1 отрицательно регулировать путь JAK-STAT также наблюдалась в экспериментах с использованием мышей, лишенных SHP-1. [42] У этих мышей наблюдаются признаки аутоиммунных заболеваний и наблюдается высокий уровень пролиферации клеток, что является типичными характеристиками аномально высокого уровня передачи сигналов JAK-STAT. [42] Кроме того, добавление метильных групп к гену SHP-1 (что снижает количество вырабатываемого SHP-1) связано с лимфомой (типом рака крови). [43]

Однако SHP-1 может также способствовать передаче сигналов JAK-STAT. Исследование 1997 года показало, что SHP-1 потенциально обеспечивает более высокую активацию STAT, а не снижение активности STAT. [44] Детальное молекулярное понимание того, как SHP-1 может как активировать, так и ингибировать сигнальный путь, до сих пор неизвестно. [38]

  • ШП-2 . SHP-2 имеет очень похожую структуру на SHP-1, но в отличие от SHP-1, SHP-2 вырабатывается во многих различных типах клеток, а не только в клетках крови. [45] У человека есть два белка SHP-2, каждый из которых состоит из 593 и 597 аминокислот. [40] Домены SH2 SHP-2, по-видимому, играют важную роль в контроле активности SHP-2. Один из доменов SH2 связывается с каталитическим доменом SHP-2, предотвращая функционирование SHP-2. [38] Затем, когда связывается белок с фосфорилированным тирозином, домен SH2 меняет ориентацию и SHP-2 активируется. [38] Затем SHP-2 способен удалять фосфатные группы из JAK, STAT и самих рецепторов - поэтому, как и SHP-1, может предотвращать фосфорилирование, необходимое для продолжения пути, и, следовательно, ингибировать передачу сигналов JAK-STAT. Как и SHP-1, SHP-2 способен удалять эти фосфатные группы под действием консервативного цистеина, аргинина, глутамина и петли WPD. [40]

Об отрицательной регуляции с помощью SHP-2 сообщалось в ряде экспериментов - одним из примеров было изучение передачи сигналов JAK1 / STAT1 , где SHP-2 способен удалять фосфатные группы из белков в этом пути, таких как STAT1. [46] Аналогичным образом было показано, что SHP-2 снижает передачу сигналов с участием STAT3 и STAT5 за счет удаления фосфатных групп. белков [47] [48]

Считается, что, как и SHP-1, SHP-2 в некоторых случаях способствует передаче сигналов JAK-STAT, а также ингибирует передачу сигналов. Например, одно исследование показывает, что SHP-2 может стимулировать активность STAT5, а не снижать ее. [49] Кроме того, другие исследования предполагают, что SHP-2 может увеличивать активность JAK2 и способствовать передаче сигналов JAK2/STAT5. [50] До сих пор неизвестно, как SHP2 может ингибировать и стимулировать передачу сигналов JAK-STAT в пути JAK2/STAT5; Одна из теорий состоит в том, что SHP-2 может способствовать активации JAK2, но ингибировать STAT5, удаляя из него фосфатные группы. [38]

  • CD45 . CD45 в основном вырабатывается в клетках крови. [4] Было показано, что у людей он способен действовать на JAK1 и JAK3. [51] тогда как у мышей CD45 способен действовать на все JAK. [52] Одно исследование показывает, что CD45 может сократить время активности передачи сигналов JAK-STAT. [52] Точные детали функционирования CD45 до сих пор неизвестны. [38]

Супрессоры передачи сигналов цитокинов (SOCS)

[ редактировать ]

Существует восемь белков-членов семейства SOCS : цитокин-индуцируемый белок, содержащий домен SH2 (CISH), SOCS1 , SOCS2 , SOCS3 , SOCS4 , SOCS5 , SOCS6 и SOCS7 , каждый белок имеет домен SH2 и 40 аминокислот . регион, называемый ящиком SOCS. [53] Блок SOCS может взаимодействовать с рядом белков с образованием белкового комплекса, и этот комплекс затем может вызывать разрушение JAK и самих рецепторов, тем самым ингибируя передачу сигналов JAK-STAT. [4] Белковый комплекс делает это, позволяя добавлять к белкам маркер, называемый убиквитином, в процессе, называемом убиквитинированием , который сигнализирует о расщеплении белка. [54] Белки, такие как JAK и рецепторы, затем транспортируются в отсек клетки, называемый протеасомой , который осуществляет расщепление белка. [54]

SOCS также может функционировать путем связывания с белками, участвующими в передаче сигналов JAK-STAT, и блокирования их активности. Например, домен SH2 SOCS1 связывается с тирозином в петле активации JAK, что предотвращает фосфорилирование JAK друг друга. [4] Домены SH2 SOCS2, SOCS3 и CIS непосредственно связываются с самими рецепторами. [54] Кроме того, SOCS1 и SOCS3 могут предотвращать передачу сигналов JAK-STAT путем связывания с JAK, используя сегменты, называемые ингибирующими киназу областями (KIR), и останавливая связывание JAK с другими белками. [55] Точные детали того, как функционируют другие SOCS, менее изучены. [4]

Регулятор Позитивное или негативное регулирование Функция
ПТП SHP-1 и SHP-2 : Отрицательно, но может быть и положительно. CD45 , PTP1B , TC-PTP : отрицательный Удаляет фосфатные группы из рецепторов, JAK и STAT.
СОКС Отрицательный SOCS1 и SOCS3 блокируют активные сайты JAK с использованием доменов KIR. SOCS2 , SOCS3 и CIS могут связывать рецепторы. SOCS1 и SOCS3 могут сигнализировать JAK и рецептору о деградации.
РАКОВИНЫ Отрицательный Добавьте группу SUMO к STAT, чтобы ингибировать активность STAT. Привлекайте деацетилазы гистонов для снижения экспрессии генов. Предотвращает связывание STAT с ДНК.

Клиническое значение

[ редактировать ]

Поскольку путь JAK-STAT играет важную роль во многих фундаментальных процессах, таких как апоптоз и воспаление , дисфункциональные белки этого пути могут привести к ряду заболеваний. Например, изменения в передаче сигналов JAK-STAT могут привести к раку и заболеваниям, влияющим на иммунную систему, таким как тяжелое комбинированное иммунодефицитное расстройство (SCID). [56]

[ редактировать ]
Псориаз на руках. Заболевание может быть вызвано неправильной передачей сигналов JAK-STAT.
Псориаз на руках может быть вызван неправильной передачей сигналов JAK-STAT.

JAK3 может использоваться для передачи сигналов IL-2 , IL-4 , IL-15 и IL-21 (а также других цитокинов); поэтому пациенты с мутациями в гене JAK3 часто испытывают проблемы, затрагивающие многие аспекты иммунной системы. [57] [58] Например, нефункциональный JAK3 вызывает SCID, в результате чего у пациентов отсутствуют NK-клетки , B-клетки или T-клетки , и это делает людей SCID восприимчивыми к инфекции. [58] мутации белка STAT5 Было показано, что , который может передавать сигналы с помощью JAK3, приводят к аутоиммунным нарушениям . [59]

Было высказано предположение, что у пациентов с мутациями STAT1 и STAT2 чаще развиваются бактериальные и вирусные инфекции. [60] Кроме того, мутации STAT4 связаны с ревматоидным артритом , а мутации STAT6 связаны с астмой . [61] [62]

Пациенты с дефектным сигнальным путем JAK-STAT также могут испытывать кожные заболевания. Например, нефункциональные рецепторы цитокинов и сверхэкспрессия STAT3 связаны с псориазом (аутоиммунным заболеванием, связанным с красной шелушащейся кожей). [58] STAT3 играет важную роль при псориазе, поскольку STAT3 может контролировать выработку рецепторов IL-23 , а IL-23 может способствовать развитию клеток Th17 , а клетки Th17 могут индуцировать псориаз. [63] Кроме того, поскольку многие цитокины действуют через фактор транскрипции STAT3, STAT3 играет значительную роль в поддержании иммунитета кожи . [58] Кроме того, поскольку у пациентов с мутациями гена JAK3 нет функциональных Т-клеток, В-клеток или NK-клеток, у них более высока вероятность развития кожных инфекций.

Рак

[ редактировать ]

Рак предполагает аномальный и неконтролируемый рост клеток в какой-либо части тела. Следовательно, поскольку передача сигналов JAK-STAT может обеспечить транскрипцию генов, участвующих в делении клеток, одним из потенциальных эффектов избыточной передачи сигналов JAK-STAT является образование рака. Высокие уровни активации STAT связаны с раком; в частности, высокая степень активации STAT3 и STAT5 в основном связана с более опасными опухолями. [64] Например, слишком высокая активность STAT3 была связана с увеличением вероятности возвращения меланомы (рака кожи) после лечения, а аномально высокие уровни активности STAT5 были связаны с большей вероятностью смерти пациента от рака простаты . [65] [64] Изменение передачи сигналов JAK-STAT также может быть вовлечено в развитие рака молочной железы . Передача сигналов JAK-STAT в молочных железах (расположенных внутри груди) может способствовать делению клеток и уменьшать апоптоз клеток во время беременности и полового созревания, и, следовательно, при чрезмерной активации может образоваться рак. [66] Высокая активность STAT3 играет важную роль в этом процессе, поскольку она может обеспечить транскрипцию таких генов, как BCL2 и c-Myc , которые участвуют в делении клеток. [66]

Мутации в JAK2 могут привести к лейкемии и лимфоме . [6] В частности, предполагается, что мутации в экзонах 12, 13, 14 и 15 гена JAK2 являются фактором риска развития лимфомы или лейкемии. [6] Кроме того, мутированные STAT3 и STAT5 могут усиливать передачу сигналов JAK-STAT в NK- и Т-клетках, что способствует очень высокой пролиферации этих клеток и увеличивает вероятность развития лейкемии. [66] Кроме того, у пациентов с лейкемией может быть изменен сигнальный путь JAK-STAT, опосредованный эритропоэтином (ЭПО), который обычно способствует развитию эритроцитов. [67]

COVID-19

[ редактировать ]
Высвобождение цитокинов посредством активации сигнального пути JAK/STAT после заражения SARS-Cov-2, приводящего к ОРДС, связанному с COVID-19 . [68]

Янус-киназа (JAK)/преобразователь сигнала и активатор пути транскрипции ( STAT ) находились в центре внимания, вызывая гипервоспаление при COVID-19 , то есть SARS-CoV-2 инфекция запускает гипервоспаление через путь JAK/STAT. , что приводит к рекрутированию дендритных клеток , макрофагов и естественных клеток-киллеров (NK), а также дифференцировке В- прогрессирующей и Т-клеток, в сторону цитокинового шторма . [68]

Лечение

[ редактировать ]

Поскольку чрезмерная передача сигналов JAK-STAT ответственна за некоторые виды рака и иммунные нарушения, ингибиторы JAK были предложены в качестве лекарств для терапии. Например, для лечения некоторых форм лейкемии нацеливание и ингибирование JAK может устранить эффекты передачи сигналов EPO и, возможно, предотвратить развитие лейкемии. [67] Одним из примеров препарата-ингибитора JAK является руксолитиниб , который используется в качестве ингибитора JAK2. [64] Ингибиторы STAT также разрабатываются, и многие из ингибиторов нацелены на STAT3. [66] Сообщалось, что терапия, нацеленная на STAT3, может улучшить выживаемость пациентов с раком. [66] Другой препарат, под названием Тофацитиниб , использовался для лечения псориаза и ревматоидного артрита, а также был одобрен для лечения болезни Крона и язвенного колита . [56]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с д и Ааронсон Д.С., Хорват К.М. (2002). «Дорожная карта для тех, кто не знает JAK-STAT». Наука . 296 (5573): 1653–5. Бибкод : 2002Sci...296.1653A . дои : 10.1126/science.1071545 . ПМИД   12040185 . S2CID   20857536 .
  2. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Шиндлер, Кристиан; Леви, Дэвид Э.; Декер, Томас (2007). «Сигнализация JAK-STAT: от интерферонов к цитокинам» . Журнал биологической химии . 282 (28): 20059–20063. дои : 10.1074/jbc.R700016200 . ПМИД   17502367 .
  3. ^ Канеко, Томонори; Джоши, Ракеш; Феллер, Стефан М; Ли, Шон СК (2012). «Области распознавания фосфотирозина: типичные, атипичные и универсальные» . Сотовая связь и сигнализация . 10 (1): 32. дои : 10.1186/1478-811X-10-32 . ПМК   3507883 . ПМИД   23134684 .
  4. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Киу, Хиу; Николсон, Сандра Э. (2012). «Биология и значение сигнальных путей JAK/STAT» . Факторы роста . 30 (2): 88–106. дои : 10.3109/08977194.2012.660936 . ПМЦ   3762697 . ПМИД   22339650 .
  5. ^ Киселева; Бхаттачарья, С; Браунштейн, Дж; Шиндлер, CW; и др. (20 февраля 2002 г.). «Сигнализация через путь JAK/STAT, недавние достижения и будущие проблемы». Ген. 285 (1–2): 1–24. doi:10.1016/S0378-1119(02)00398-0. ПМИД   12039028 . ноябрь 2020 г.
  6. ^ Jump up to: а б с д и ж г Джатиани, СС; Бейкер, С.Дж.; Сильверман, ЛР; Редди, EP (2011). «Пути JAK/STAT в цитокиновой передаче сигналов и миелопролиферативных заболеваниях: подходы к таргетной терапии» . Гены и рак . 1 (10): 979–993. дои : 10.1177/1947601910397187 . ПМК   3063998 . ПМИД   21442038 .
  7. ^ Фройнд, П.; Кереньи, Массачусетс; Хагер, М.; Вагнер, Т.; Вингельхофер, Б.; Фам, HT Т.; Элабд, М.; Хан, X.; Валент, П.; Гуйе, Ф.; Сексл, В.; Кремер, Огайо; Гронер, Б.; Моригл, Р. (2017). «O-GlcNAcylation STAT5 контролирует фосфорилирование тирозина и онкогенную транскрипцию при STAT5-зависимых злокачественных новообразованиях» . Лейкемия . 31 (10): 2132–2142. дои : 10.1038/leu.2017.4 . ПМЦ   5629373 . ПМИД   28074064 .
  8. ^ Jump up to: а б с д Райх, Нэнси С; Рут, депутат (2014). «СТАТ начинает действовать» . ЖАК-СТАТ . 2 (4): 27080. doi : 10.4161/jkst.27080 . ПМЦ   3891633 . ПМИД   24470978 .
  9. ^ Лю, Л.; Макбрайд, КМ; Райх, Северная Каролина (2005). «Ядерный импорт STAT3 не зависит от фосфорилирования тирозина и опосредован импортином-3» . Труды Национальной академии наук . 102 (23): 8150–8155. дои : 10.1073/pnas.0501643102 . ПМЦ   1149424 . ПМИД   15919823 .
  10. ^ Ян, Дж.; Хуанг, Дж.; Дасгупта, М.; Сирс, Н.; Мияги, М.; Ван, Б.; Шанс, мистер; Чен, X.; Ду, Ю.; Ван, Ю.; Ан, Л.; Ван, К.; Лу, Т.; Чжан, X.; Ван, З.; Старк, GR (2010). «Обратимое метилирование связанного с промотором STAT3 ферментами, модифицирующими гистоны» . Труды Национальной академии наук . 107 (50): 21499–21504. Бибкод : 2010PNAS..10721499Y . дои : 10.1073/pnas.1016147107 . ПМК   3003019 . ПМИД   21098664 .
  11. ^ Jump up to: а б с Старк, Джордж Р.; Дарнелл, Джеймс Э. (2012). «Путь JAK-STAT в двадцать лет» . Иммунитет . 36 (4): 503–514. doi : 10.1016/j.immuni.2012.03.013 . ПМЦ   3909993 . ПМИД   22520844 .
  12. ^ Jump up to: а б с д Чжуан, Шуган (2013). «Регуляция передачи сигналов STAT путем ацетилирования» . Сотовая сигнализация . 25 (9): 1924–1931. doi : 10.1016/j.cellsig.2013.05.007 . ПМК   4550442 . ПМИД   23707527 .
  13. ^ Ма, Л.; Гао, Ж.-с.; Гуань, Ю.; Ши, Х.; Чжан, Х.; Айрапетов, М.К.; Чжан, З.; Сюй, Л.; Хён, Ю.-М.; Ким, М.; Чжуан, С.; Чин, Ю.Е. (2010). «Ацетилирование модулирует димеризацию рецептора пролактина» . Труды Национальной академии наук . 107 (45): 19314–19319. Бибкод : 2010PNAS..10719314M . дои : 10.1073/pnas.1010253107 . ПМЦ   2984224 . ПМИД   20962278 .
  14. ^ Шен, Ю.; Шлезингер, К.; Чжу, X.; Меффре, Э.; Куимби, Ф.; Леви, Делавэр; Дарнелл, Дж. Э. (2003). «Основная роль STAT3 в постнатальном выживании и росте, выявленная мышами, у которых отсутствует фосфорилирование серина 727 STAT3» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (1): 407–419. дои : 10.1128/MCB.24.1.407-419.2004 . ПМК   303338 . ПМИД   14673173 .
  15. ^ Декер, Томас; Коварик, Павел (2000). «Сериновое фосфорилирование STAT» . Онкоген . 19 (21): 2628–2637. дои : 10.1038/sj.onc.1203481 . ПМИД   10851062 .
  16. ^ Полсон, Мэтью; Пресс, Кэролайн; Смит, Эрик; Танезе, Наоко; Леви, Дэвид Э. (2002). «ИФН-стимулируемая транскрипция через комплекс ацетилтрансферазы, не содержащий ТБФ, позволяет избежать блокировки вируса». Природная клеточная биология . 4 (2): 140–147. дои : 10.1038/ncb747 . ПМИД   11802163 . S2CID   20623715 .
  17. ^ Jump up to: а б с д Роулингс, Джейсон С.; Рослер, Кристин М.; Харрисон, Дуглас А. (2004). «Сигнальный путь JAK/STAT» . Журнал клеточной науки . 117 (8): 1281–1283. дои : 10.1242/jcs.00963 . ПМИД   15020666 .
  18. ^ Джайн, Нирадж; Чжан, Тонг; Фонг, Сиок Лин; Лим, Че Пэн; Цао, Синьминь (1998). «Репрессия активности Stat3 путем активации митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK)» . Онкоген . 17 (24): 3157–3167. дои : 10.1038/sj.onc.1202238 . ПМИД   9872331 .
  19. ^ Jump up to: а б Малек, Томас Р.; Кастро, Ирис (2010). «Передача сигналов рецептором интерлейкина-2: на стыке толерантности и иммунитета» . Иммунитет . 33 (2): 153–165. doi : 10.1016/j.immuni.2010.08.004 . ПМЦ   2946796 . ПМИД   20732639 .
  20. ^ Сен, Б.; Сайгал, Б.; Парих, Н.; Галлик, Г.; Джонсон, FM (2009). «Результаты устойчивого ингибирования Src в активации преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3) и выживании раковых клеток посредством измененного связывания Янус-активируемой киназы-STAT3» . Исследования рака . 69 (5): 1958–1965. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-08-2944 . ПМЦ   2929826 . ПМИД   19223541 .
  21. ^ Смит, Джеффри А; Учида, Кенджи; Вайс, Артур; Тонтон, Джек (2016). «Основная двухфазная роль каталитической активности JAK3 в передаче сигналов рецептора IL-2» . Химическая биология природы . 12 (5): 373–379. дои : 10.1038/nchembio.2056 . ПМЦ   4837022 . ПМИД   27018889 .
  22. ^ Родиг, Скотт Дж; Мераз, Марко А; Уайт, Дж.Майкл; Лампе, Пэт А; Райли, Джоан К; Артур, Кора Д; Кинг, Кэтлин Л.; Шихан, Кэтлин CF; Инь, Ли; Пенника, Дайан; Джонсон, Юджин М; Шрайбер, Роберт Д. (1998). «Нарушение гена Jak1 демонстрирует обязательную и неизбыточную роль Jaks в биологических реакциях, индуцированных цитокинами» . Клетка . 93 (3): 373–383. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81166-6 . ПМИД   9590172 . S2CID   18684846 .
  23. ^ Гребьен, Ф.; Кереньи, Массачусетс; Ковачич, Б.; Кольбе, Т.; Беккер, В.; Дользниг, Х.; Пфеффер, К.; Клингмюллер, У.; Мюллер, М.; Бег, Х.; Муллнер, EW; Моригл, Р. (2008). «Активация Stat5 обеспечивает эритропоэз в отсутствие EpoR и Jak2» . Кровь . 111 (9): 4511–4522. дои : 10.1182/blood-2007-07-102848 . ПМЦ   2976848 . ПМИД   18239084 .
  24. ^ Jump up to: а б с д и Ло, Хун; Дирольф, Чарльз Р. (2001). «Путь JAK/STAT и развитие дрозофилы». Биоэссе . 23 (12): 1138–1147. дои : 10.1002/bies.10016 . ПМИД   11746233 . S2CID   41826277 .
  25. ^ Ло, Х; Роуз, П; Барбер, Д; Ханратти, WP; Ли, С; Робертс, ТМ; Д'Андреа, AD; Дирольф, CR (1997). «Мутация в домене JH2 Jak киназы гиперактивирует пути JAK-STAT дрозофилы и млекопитающих» . Молекулярная и клеточная биология . 17 (3): 1562–1571. дои : 10.1128/MCB.17.3.1562 . ПМК   231882 . ПМИД   9032284 .
  26. ^ Бинари, Р; Перримон, Н. (1994). «Полососпецифичная регуляция генов парного правила с помощью классиков, предполагаемой тирозинкиназы семейства Jak у дрозофилы» . Гены и развитие . 8 (3): 300–312. дои : 10.1101/gad.8.3.300 . ПМИД   8314084 .
  27. ^ Ян, Рицян; Маленький, Стивен; Десплан, Клод; Дирольф, Чарльз Р.; Дарнелл, Джеймс Э; Робертс, ТМ; Д'Андреа, AD; Дирольф, CR (1996). «Идентификация стат-гена, который участвует в развитии дрозофилы» . Клетка . 84 (3): 421–430. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81287-8 . ПМИД   8608596 . S2CID   15765894 .
  28. ^ Шуай К. (2006). «Регуляция сигнальных путей цитокинов белками PIAS» . Клеточные исследования . 16 (2): 196–202. дои : 10.1038/sj.cr.7310027 . ПМИД   16474434 . 16474434.
  29. ^ Хененстрейт, Д.; Хорекс-Хёк, Дж.; Душль, А. (2005). «JAK/STAT-зависимая регуляция генов цитокинами». Новости и перспективы наркотиков . 18 (4): 243–9. дои : 10.1358/dnp.2005.18.4.908658 . ПМИД   16034480 .
  30. ^ Кребс Д.Л., Hilton DJ (2001). «Белки SOCS: негативные регуляторы передачи сигналов цитокинов» . Стволовые клетки . 19 (5): 378–87. doi : 10.1634/stemcells.19-5-378 . ПМИД   11553846 . S2CID   20847942 .
  31. ^ Ямада, Сатоши; Сионо, Сатору; Джу, Акико; Ёсимура, Акихико (23 декабря 2002 г.). «Механизм контроля пути передачи сигнала JAK/STAT» . Письма ФЭБС . 534 (1–3): 190–196. дои : 10.1016/s0014-5793(02)03842-5 . ISSN   0014-5793 . ПМИД   12527385 . S2CID   38090088 .
  32. ^ Сингх, Абхай; Джаяраман, Арул; Хан, Юрген (2006). «Моделирование регуляторных механизмов передачи сигнала IL-6 в гепатоцитах» . Биотехнология и биоинженерия . 95 (5): 850–862. дои : 10.1002/бит.21026 . ISSN   1097-0290 . ПМИД   16752369 . S2CID   20924311 .
  33. ^ Мортлок, Райланд Д.; Джорджия, Сента К.; Финли, Стейси Д. (1 февраля 2021 г.). «Динамическая регуляция передачи сигналов JAK-STAT через рецептор пролактина, предсказанная с помощью компьютерного моделирования» . Клеточная и молекулярная биоинженерия . 14 (1): 15–30. дои : 10.1007/s12195-020-00647-8 . ISSN   1865-5033 . ПМЦ   7878662 . ПМИД   33633812 .
  34. ^ Jump up to: а б с Шуай, Кэ; Лю, Бин; Чжан, Ди; Цуй, Ян; Чжоу, Цзиньлянь; Цуй, Шэн (2005). «Регуляция путей активации генов белками PIAS в иммунной системе» . Обзоры природы Иммунология . 5 (8): 593–605. дои : 10.1038/nri1667 . ПМИД   16056253 . S2CID   7466028 .
  35. ^ Унгуряну, Д.; Ванхатупа, С.; Грёнхольм, Дж.; Палвимо, Дж.; Сильвеннойнен, О. (2005). «Конъюгация SUMO-1 избирательно модулирует ответы генов, опосредованные STAT1» . Кровь . 106 (1): 224–226. дои : 10.1182/кровь-2004-11-4514 . ПМИД   15761017 .
  36. ^ Дрошер, Матиас; Бегитт, Андреас; Марг, Андреас; Захариас, Мартин; Винкемайер, Уве (2011). «Цитокин-индуцированные паракристаллы продлевают активность преобразователей сигнала и активаторов транскрипции (STAT) и обеспечивают модель регуляции растворимости белков с помощью малого убиквитин-подобного модификатора (SUMO)» . Журнал биологической химии . 286 (21): 18731–18746. дои : 10.1074/jbc.M111.235978 . ПМК   3099690 . ПМИД   21460228 .
  37. ^ Лю, Б.; Гросс, М.; тен Хоев, Дж.; Шуай, К. (2001). «Транскрипционный корепрессор Stat1 с важным сигнатурным мотивом LXXLL» . Труды Национальной академии наук . 98 (6): 3203–3207. Бибкод : 2001PNAS...98.3203L . дои : 10.1073/pnas.051489598 . ПМК   30631 . ПМИД   11248056 .
  38. ^ Jump up to: а б с д и ж Сюй, Дэн; Цюй, Ченг-Куй (2008). «Белковые тирозинфосфатазы в пути JAK/STAT» . Границы бионауки . 13 (1): 4925–4932. дои : 10.2741/3051 . ПМЦ   2599796 . ПМИД   18508557 .
  39. ^ Йи, ТЛ; Кливленд, JL; Илье, Дж. Н. (1992). «Белковая тирозинфосфатаза, содержащая домены SH2: характеристика, предпочтительная экспрессия в гемопоэтических клетках и локализация на хромосоме человека 12p12-p13» . Молекулярная и клеточная биология . 12 (2): 836–846. дои : 10.1128/MCB.12.2.836 . ПМЦ   364317 . ПМИД   1732748 .
  40. ^ Jump up to: а б с д и ж М. Скотт, Латанья; Р. Лоуренс, Харшани; М. Себти, Саид; Дж. Лоуренс, Николас; Ву, Цзе (2010). «Нацеливание на протеинтирозинфосфатазы для открытия противораковых лекарств» . Текущий фармацевтический дизайн . 16 (16): 1843–1862. дои : 10.2174/138161210791209027 . ПМК   3076191 . ПМИД   20337577 .
  41. ^ Боун, Хизер; Дэкерт, Ют; Йирик, Фрэнк; Шрейдер, Джон В.; Уэлхэм, Мелани Дж. (1997). «Протеин-тирозинфосфатазы SHP1 и SHP2 связываются с βc после фосфорилирования тирозина рецептора, индуцированного интерлейкином-3» . Журнал биологической химии . 272 (22): 14470–14476. дои : 10.1074/jbc.272.22.14470 . ПМИД   9162089 .
  42. ^ Jump up to: а б Лайонс, Бонни Л; Лайнс, Майкл А; Бурзенски, Лиза; Жолиат, Мелисса Дж; Хаджут, Насима; Шульц, Леонард Д. (2003). «Механизмы анемии у «жизнеспособных мышей» с дефицитом протеинтирозинфосфатазы SHP-1» . Экспериментальная гематология . 31 (3): 234–243. дои : 10.1016/S0301-472X(02)01031-7 . ПМИД   12644021 .
  43. ^ Йохан, МФ; Боуэн, DT; Фрю, Мэн; Гудив, AC; Рейли, Дж. Т. (2005). «Аберрантное метилирование негативных регуляторов RASSFIA, SHP-1 и SOCS-1 при миелодиспластических синдромах и остром миелолейкозе». Британский журнал гематологии . 129 (1): 60–65. дои : 10.1111/j.1365-2141.2005.05412.x . ПМИД   15801956 . S2CID   25021813 .
  44. ^ Ты, Мин; Чжао, Чжичжуан (1997). «Положительное влияние тирозинфосфатазы SHP-1, содержащей домен SH2, на стимулированную эпидермальным фактором роста и интерфероном-γ активацию транскрипционных факторов STAT в клетках HeLa» . Журнал биологической химии . 272 (37): 23376–23381. дои : 10.1074/jbc.272.37.23376 . ПМИД   9287352 .
  45. ^ Нил, Бенджамин Г.; Гу, Хайхуа; Пао, Лили (2003). «Новости 'Shp'ing: тирозинфосфатазы, содержащие домен SH2, в передаче сигналов в клетках». Тенденции биохимических наук . 28 (6): 284–293. дои : 10.1016/S0968-0004(03)00091-4 . ПМИД   12826400 .
  46. ^ Ву, Тонг Р.; Хонг, Ю. Кейт; Ван, Сюй-Донг; Линг, Майк Ю.; Драгой, Ана М.; Чанг, Алисия С.; Кэмпбелл, Эндрю Г .; Хан, Чжи-Ён; Фэн, Гэнь-Шэн; Чин, Ю. Юджин (2002). «SHP-2 представляет собой фосфатазу двойной специфичности, участвующую в дефосфорилировании Stat1 как тирозиновых, так и сериновых остатков в ядрах» . Журнал биологической химии . 277 (49): 47572–47580. дои : 10.1074/jbc.M207536200 . ПМИД   12270932 .
  47. ^ Чен, Юхонг; Вэнь, Ренрен; Ян, Шуа; Шуман, Джеймс; Чжан, Эрик Э.; Йи, Таолинь; Фэн, Гэнь-Шэн; Ван, Демин (2003). «Идентификация Shp-2 как фосфатазы Stat5A» . Журнал биологической химии . 278 (19): 16520–16527. дои : 10.1074/jbc.M210572200 . ПМИД   12615921 .
  48. ^ Чжан, Э.Э.; Шапо, Э.; Хагихара, К.; Фэн, Г.-С. (2004). «Нейрональная тирозинфосфатаза Shp2 контролирует энергетический баланс и обмен веществ» . Труды Национальной академии наук . 101 (45): 16064–16069. Бибкод : 2004PNAS..10116064Z . дои : 10.1073/pnas.0405041101 . ПМЦ   528739 . ПМИД   15520383 .
  49. ^ Кэ, Юэхай; Лесперанс, Жаклин; Чжан, Эрик Э.; Бард-Шапо, Эмили А.; Осима, Роберт Г.; Мюллер, Уильям Дж.; Фэн, Гэнь-Шэн (2006). «Условное удаление Shp2 в молочной железе приводит к нарушению лобуло-альвеолярного роста и ослабленной активации Stat5» . Журнал биологической химии . 281 (45): 34374–34380. дои : 10.1074/jbc.M607325200 . ПМЦ   1761121 . ПМИД   16959766 .
  50. ^ Ю, Вэнь-Мэй; Хоули, Тереза ​​С; Хоули, Роберт Дж; Цюй, Ченг-Куй (2003). «Каталитически-зависимая и независимая роль тирозинфосфатазы SHP-2 в передаче сигналов интерлейкина-3» . Онкоген . 22 (38): 5995–6004. дои : 10.1038/sj.onc.1206846 . ПМИД   12955078 .
  51. ^ Ямада, Такэтиё; Чжу, Даочэн; Саксон, Эндрю; Чжан, Кэ (2002). «CD45 контролирует опосредованную интерлейкином-4 рекомбинацию переключения класса IgE в B-клетках человека посредством своей функции янус-киназной фосфатазы» . Журнал биологической химии . 277 (32): 28830–28835. дои : 10.1074/jbc.M201781200 . ПМИД   11994288 .
  52. ^ Jump up to: а б Ириэ-Сасаки, Джунко; Сасаки, Такэхико; Мацумото, Ватару; Опавски, Анна; Ченг, Мэри; Уэлстед, Грант; Гриффитс, Эмили; Кравчик, Конни; Ричардсон, Кристофер Д.; Эйткен, Карен; Исков, Норман; Корецки, Гэри; Джонсон, Полина ; Лю, Питер; Ротштейн, Дэвид М.; Пеннингер, Йозеф М. (2001). «CD45 представляет собой JAK-фосфатазу и отрицательно регулирует передачу сигналов цитокиновых рецепторов». Природа . 409 (6818): 349–354. Бибкод : 2001Natur.409..349I . дои : 10.1038/35053086 . ПМИД   11201744 . S2CID   4423377 .
  53. ^ Александр, Уоррен С.; Хилтон, Дуглас Дж. (2004). «Роль белков-супрессоров цитокиновой сигнализации (SOCS) в регуляции иммунного ответа». Ежегодный обзор иммунологии . 22 (1): 503–529. doi : 10.1146/annurev.immunol.22.091003.090312 . ПМИД   15032587 .
  54. ^ Jump up to: а б с Тамия, Т.; Кашиваги, И.; Такахаши, Р.; Ясукава, Х.; Ёсимура, А. (2011). «Супрессоры цитокиновых сигнальных белков (SOCS) и пути JAK/STAT: регуляция воспаления Т-клеток с помощью SOCS1 и SOCS3» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 31 (5): 980–985. дои : 10.1161/ATVBAHA.110.207464 . ПМИД   21508344 .
  55. ^ Кершоу, Надя Дж.; Мерфи, Джеймс М.; Люсе, Изабель С.; Никола, Никос А.; Бабон, Джеффри Дж. (2013). «Регуляция Янус-киназ белками SOCS» . Труды Биохимического общества . 41 (4): 1042–1047. дои : 10.1042/BST20130077 . ПМЦ   3773493 . ПМИД   23863176 .
  56. ^ Jump up to: а б Вилларино, Алехандро В.; Канно, Юка; Фердинанд, Джон Р.; О'Ши, Джон Дж. (2015). «Механизмы передачи сигналов Jak/STAT при иммунитете и заболеваниях» . Журнал иммунологии . 194 (1): 21–27. doi : 10.4049/jimmunol.1401867 . ПМК   4524500 . ПМИД   25527793 .
  57. ^ Песу, Марк; Кандотти, Фабио; Хуса, Мэтью; Хофманн, Сигрун Р.; Нотаранжело, Луиджи Д.; О'Ши, Джон Дж. (2005). «Jak3, тяжелый комбинированный иммунодефицит и новый класс иммунодепрессантов» . Иммунологические обзоры . 203 (1): 127–142. дои : 10.1111/j.0105-2896.2005.00220.x . ПМИД   15661026 . S2CID   20684919 .
  58. ^ Jump up to: а б с д Уэлш, Катарина; Гольштейн, Юлия; Лоуренс, Ариан; Горески, Кямран (2017). «Нацеливание на передачу сигналов JAK/STAT при воспалительных заболеваниях кожи с помощью низкомолекулярных ингибиторов» . Европейский журнал иммунологии . 47 (7): 1096–1107. дои : 10.1002/eji.201646680 . ПМИД   28555727 .
  59. ^ Казанова, Жан-Лоран; Холланд, Стивен М.; Нотаранжело, Луиджи Д. (2012). «Врожденные ошибки человеческих JAK и STAT» . Иммунитет . 36 (4): 515–528. doi : 10.1016/j.immuni.2012.03.016 . ПМЦ   3334867 . ПМИД   22520845 .
  60. ^ О-Юнг, Нэнси; Мандхана, Роли; Хорват, Курт М (2014). «Регуляция транскрипции с помощью STAT1 и STAT2 в пути интерферона JAK-STAT» . ЖАК-СТАТ . 2 (3): 23931. doi : 10.4161/jkst.23931 . ПМЦ   3772101 . ПМИД   24069549 .
  61. ^ Реммерс, Элейн Ф.; Пленге, Роберт М.; Ли, Аннетт Т.; Грэм, Роберт Р.; Хом, Джеффри; Беренс, Тимоти В.; де Баккер, Пол IW; Ле, Джули М.; Ли, Хе Сун; Батливалла, Франак; Ли, Вэньтянь; Мастерс, Сет Л.; Бути, Мэтью Г.; Карулли, Джон П.; Падюков, Леонид; Альфредссон, Ларс; Кларескуг, Ларс; Чен, Вэй В.; Амос, Кристофер И.; Крисвелл, Линдси А.; Селдин, Майкл Ф.; Кастнер, Дэниел Л.; Грегерсен, Питер К. (2007). «STAT4 и риск ревматоидного артрита и системной красной волчанки» . Медицинский журнал Новой Англии . 357 (10): 977–986. doi : 10.1056/NEJMoa073003 . ПМК   2630215 . ПМИД   17804842 .
  62. ^ Верчелли, Доната (2008). «Обнаружение генов предрасположенности к астме и аллергии». Обзоры природы Иммунология . 8 (3): 169–182. дои : 10.1038/nri2257 . ПМИД   18301422 . S2CID   27558099 .
  63. ^ Горески, Кямран; Лоуренс, Ариан; Ян, Сян-Пин; Хирахара, Киёси; О'Ши, Джон Дж. (2011). «Гетерогенность и патогенность Т-хелперов 17 при аутоиммунных заболеваниях» . Тенденции в иммунологии . 32 (9): 395–401. дои : 10.1016/j.it.2011.06.007 . ПМЦ   3163735 . ПМИД   21782512 .
  64. ^ Jump up to: а б с Томас, С.Дж.; Сноуден, Дж.А.; Зейдлер, член парламента; Дэнсон, SJ (2015). «Роль передачи сигналов JAK/STAT в патогенезе, прогнозе и лечении солидных опухолей» . Британский журнал рака . 113 (3): 365–371. дои : 10.1038/bjc.2015.233 . ПМЦ   4522639 . ПМИД   26151455 .
  65. ^ Мессина, Джейн Л.; Ю, Хуа; Райкер, Адам И.; Мюнстер, Памела Н.; Джоув, Ричард Л.; Дауд, Адиль И. (2008). «Активированный Stat-3 при меланоме» . Контроль рака . 15 (3): 196–201. дои : 10.1177/107327480801500302 . ПМИД   18596671 .
  66. ^ Jump up to: а б с д и Гронер, Бернд; фон Манштейн, Виктория (2017). «Передача сигналов Jak Stat и рак: возможности, преимущества и побочные эффекты целевого ингибирования». Молекулярная и клеточная эндокринология . 451 : 1–14. дои : 10.1016/j.mce.2017.05.033 . ПМИД   28576744 . S2CID   3833538 .
  67. ^ Jump up to: а б Ким, Джинку; Юнг, Ёнхун; Сунь, Хунли; Джозеф, Джина; Мишра, Анджали; Сиодзава, Юсуке; Ван, Цзинчэн; Кребсбах, Пол Х.; Тайчман, Рассел С. (2012). «Опосредованное эритропоэтином образование костей регулируется передачей сигналов mTOR» . Журнал клеточной биохимии . 113 (1): 220–228. дои : 10.1002/jcb.23347 . ПМЦ   3237787 . ПМИД   21898543 .
  68. ^ Jump up to: а б Разаги, Али; Сакош, Аттила; Алуда, Марва; Бозоки, Бела; Бьёрнштедт, Микаэль; Секели, Ласло (14 ноября 2022 г.). «Протеомный анализ плевральных выпотов у умерших пациентов с COVID-19: повышенные маркеры воспаления» . Диагностика . 12 (11): 2789. doi : 10.3390/diagnostics12112789 . ISSN   2075-4418 . ПМЦ   9689825 . PMID   36428847 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=JAK-STAT_signaling_pathway&oldid=1230325332"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: ba4ae64fa0ef7b6b5fe0135954b9d06c__1719012300
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/ba/6c/ba4ae64fa0ef7b6b5fe0135954b9d06c.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
JAK-STAT signaling pathway - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)