Псевдокиназа

Псевдокиназы с каталитической недостаточностью. представляют собой псевдоферменты ^{[ 1 ]} варианты протеинкиназ , которые представлены во всех киномах всех царств жизни. Псевдокиназы выполняют как физиологические ( передача сигнала ), так и патофизиологические функции. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}

История

Фраза «псевдокиназа» была впервые использована в 2002 году. ^{[ 9 ]} Впоследствии они были подразделены на разные «классы». ^{[ 10 ]}^{[ 8 ]}^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}^{[ 13 ]} человека обнаружено несколько семейств, содержащих псевдокиназы В киноме , включая псевдокиназы Tribbles, которые находятся на границе между передачей сигналов киназы и убиквитин E3-лигазы . ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]}^{[ 16 ]}

Человеческие псевдокиназы (и их родственники псевдофосфатазы) вовлечены в широкий спектр заболеваний. ^{[ 17 ]}^{[ 18 ]} что сделало их потенциальными мишенями и антимишенями для наркотиков ). ^{[ 19 ]}^{[ 20 ]}^{[ 21 ]}^{[ 22 ]} Псевдокиназы состоят из эволюционной смеси эукариотической протеинкиназы (ePK) и псевдоферментных белков, не связанных с ePK (например, FAM20A , который связывает АТФ) . ^{[ 23 ]} и является псевдокиназой из-за консервативного обмена глутамата на глутамин в спирали альфа-C. ^{[ 24 ]} FAM20A участвует в заболеваниях пародонта и служит для контроля каталитической активности FAM20C , важной физиологической казеинкиназы, которая контролирует фосфорилирование белков в аппарате Гольджи , предназначенных для секреции. ^{[ 25 ]} например, молочный белок казеин .

Всесторонний эволюционный анализ подтверждает, что псевдокиназы группируются в несколько подсемейств, и они обнаруживаются в аннотированном киноме организмов всех царств жизни, включая прокариотов, архей и все эукариотические линии с аннотированным протеомом ; эти данные доступны для поиска в ProKino ( http://vulcan.cs.uga.edu/prokino/about/browser ). ^{[ 26 ]}

См. также

Ссылки

^ Мерфи Дж. М., Фархан Х., Эйерс, Пенсильвания (апрель 2017 г.). «Био-зомби: появление псевдоферментов в биологии». Труды Биохимического общества . 45 (2): 537–544. дои : 10.1042/BST20160400 . ПМИД 28408493 .
^ Якобсен А.В., Мерфи Дж.М. (июнь 2017 г.). «Тайная жизнь киназ: понимание некаталитических сигнальных функций псевдокиназ» . Труды Биохимического общества . 45 (3): 665–681. дои : 10.1042/BST20160331 . ПМИД 28620028 .
^ Мерфи Дж.М., Чжан К., Янг С.Н., Риз М.Л., Бейли Ф.П., Эйерс П.А., Унгуряну Д., Хаммарен Х., Сильвеннойнен О., Варгезе Л.Н., Чен К., Трипайдонис А., Джура Н., Фукуда К., Цинь Дж., Нимчук З., Маджетт М.Б. , Элоу С., Джи КЛ, Лю Л., Дейли Р.Дж., Мэннинг Дж., Бабон Дж.Дж., Люсет И.С. (январь 2014 г.). «Надежная методология субклассификации псевдокиназ на основе их свойств связывания нуклеотидов» . Биохимический журнал . 457 (2): 323–34. дои : 10.1042/BJ20131174 . ПМЦ 5679212 . ПМИД 24107129 .
^ Каннан Н., Тейлор С.С. (апрель 2008 г.). «Переосмысление псевдокиназ» . Клетка . 133 (2): 204–5. дои : 10.1016/j.cell.2008.04.005 . ПМК 6226312 . ПМИД 18423189 .
^ Мукерджи К., Шарма М., Урлауб Х., Буренков Г.П., Ян Р., Зюдхоф Т.К., Валь М.С. (апрель 2008 г.). «CASK функционирует как Mg2+-независимая киназа нейрексина» . Клетка . 133 (2): 328–39. дои : 10.1016/j.cell.2008.02.036 . ПМК 3640377 . ПМИД 18423203 .
^ Бэйли Ф.П., Бирн Д.П., Оруганти К., Эйерс С.Э., Новотный С.Дж., Шокат К.М., Каннан Н., Эйерс П.А. (апрель 2015 г.). «Псевдокиназа Tribbles 2 (TRB2) связывается с АТФ и аутофосфорилирует металл-независимым способом» . Биохимический журнал . 467 (1): 47–62. дои : 10.1042/BJ20141441 . ПМЦ 4844368 . ПМИД 25583260 .
^ Ши Ф, Телеско С.Э., Лю Ю, Радхакришнан Р., Леммон М.А. (апрель 2010 г.). «Внутриклеточный домен ErbB3/HER3 способен связывать АТФ и катализировать аутофосфорилирование» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (17): 7692–7. Бибкод : 2010PNAS..107.7692S . дои : 10.1073/pnas.1002753107 . ПМЦ 2867849 . ПМИД 20351256 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Зекирай Э., Филиппи Б.М., Дик М., Алесси Д.Р., ван Алтен Д.М. (декабрь 2009 г.). «Структура комплекса LKB1-STRAD-MO25 раскрывает аллостерический механизм активации киназы» . Наука . 326 (5960): 1707–11. Бибкод : 2009Sci...326.1707Z . дои : 10.1126/science.1178377 . ПМК 3518268 . ПМИД 19892943 .
^ Мэннинг Дж., Уайт Д.Б., Мартинес Р., Хантер Т., Сударсанам С. (декабрь 2002 г.). «Протеинкиназный комплемент генома человека». Наука . 298 (5600): 1912–34. Бибкод : 2002Sci...298.1912M . дои : 10.1126/science.1075762 . ПМИД 12471243 . S2CID 26554314 .
^ Будо Дж., Миранда-Сааведра Д., Бартон Дж.Дж., Алесси Д.Р. (сентябрь 2006 г.). «Новые роли псевдокиназ». Тенденции в клеточной биологии . 16 (9): 443–52. дои : 10.1016/j.tcb.2006.07.003 . ПМИД 16879967 .
^ Зекирай Э., ван Алтен Д.М. (декабрь 2010 г.). «Псевдокиназы – остатки эволюции или ключевые аллостерические регуляторы?» . Современное мнение в области структурной биологии . 20 (6): 772–81. дои : 10.1016/j.sbi.2010.10.001 . ПМК 3014569 . ПМИД 21074407 .
^ Шифф Э.Д., Эсваран Дж., Бункоци Г., Кнапп С., Мэннинг Дж. (январь 2009 г.). «Структура псевдокиназы VRK3 обнаруживает деградированный каталитический сайт, высококонсервативную киназную складку и предполагаемый регуляторный сайт связывания» . Структура . 17 (1): 128–38. дои : 10.1016/j.str.2008.10.018 . ПМЦ 2639636 . ПМИД 19141289 .
^ Эйерс, Пенсильвания, Мерфи Дж. М. (август 2013 г.). «Рассвет мертвецов: протеиновые псевдокиназы сигнализируют о новых приключениях в клеточной биологии». Труды Биохимического общества . 41 (4): 969–74. дои : 10.1042/BST20130115 . ПМИД 23863165 .
^ Эйерс П.А., Кишан К., Каннан Н. (апрель 2017 г.). «Трибблс в 21 веке: развивающаяся роль псевдокиназ Трибблс в биологии и заболеваниях» . Тенденции в клеточной биологии . 27 (4): 284–298. дои : 10.1016/j.tcb.2016.11.002 . ПМЦ 5382568 . ПМИД 27908682 .
^ Фоулкс Д.М., Бирн Д.П., Юнг В., Шреста С., Бэйли Ф.П., Феррис С., Эйерс К.Э., Кишан К., Уэллс К., Дрюри Д.Х., Цюрчер В.Дж., Каннан Н., Эйерс П.А. (сентябрь 2018 г.). «Ковалентные ингибиторы протеинкиназ семейства EGFR вызывают деградацию псевдокиназы Tribbles 2 (TRIB2) человека в раковых клетках» . Научная сигнализация . 11 (549): eaat7951. doi : 10.1126/scisignal.aat7951 . ПМК 6553640 . ПМИД 30254057 .
^ Джеймисон С.А., Руан З., Берджесс А.Е., Карри Дж.Р., Макмиллан Х.Д., Брюстер Дж.Л., Данбье А.К., Экстман А.Д., Каннан Н., Мейс П.Д. (сентябрь 2018 г.). «Связывание субстрата аллостерически снимает аутоингибирование псевдокиназы TRIB1» . Научная сигнализация . 11 (549): eaau0597. дои : 10.1126/scisignal.aau0597 . ПМК 6553639 . ПМИД 30254053 .
^ Рейтерер В., Эйерс П.А., Фархан Х. (сентябрь 2014 г.). «День мертвых: псевдокиназы и псевдофосфатазы в физиологии и заболеваниях». Тенденции в клеточной биологии . 24 (9): 489–505. дои : 10.1016/j.tcb.2014.03.008 . ПМИД 24818526 .
^ Чен М.Дж., Диксон Дж.Э., Мэннинг Дж. (апрель 2017 г.). «Геномика и эволюция протеинфосфатаз». Научная сигнализация . 10 (474): eaag1796. doi : 10.1126/scisignal.aag1796 . ПМИД 28400531 . S2CID 41041971 .
^ Бирн Д.П., Фаулкс Д.М., Эйерс, Пенсильвания (январь 2017 г.). «Псевдокиназы: обновленная информация об их функциях и оценка в качестве новых мишеней для лекарств» . Будущая медицинская химия . 9 (2): 245–265. дои : 10.4155/fmc-2016-0207 . ПМИД 28097887 .
^ Бэйли Ф.П., Бирн Д.П., МакСкимминг Д., Каннан Н., Эйерс П.А. (январь 2015 г.). «Идем ва-банк: нацелены на псевдокином рака человека». Биохимический журнал . 465 (2): 195–211. дои : 10.1042/BJ20141060 . ПМИД 25559089 .
^ Коуэн-Джейкоб С.В., Янке В., Кнапп С. (апрель 2014 г.). «Новые подходы к нацеливанию на киназы: аллостерическое ингибирование, аллостерическая активация и псевдокиназы». Будущая медицинская химия . 6 (5): 541–61. дои : 10.4155/fmc.13.216 . ПМИД 24649957 .
^ Фулкс Д.М., Бирн Д.П., Бэйли Ф.П., Эйерс, Пенсильвания (октябрь 2015 г.). «Псевдокиназы Триббла: новые цели для химической биологии и открытия лекарств?». Труды Биохимического общества . 43 (5): 1095–103. дои : 10.1042/BST20150109 . ПМИД 26517930 .
^ Цуй Дж., Чжу Ц., Чжан Х., Чианфрокко М.А., Лешзинер А.Е., Диксон Дж.Э., Сяо Дж. (апрель 2017 г.). «Структура Fam20A демонстрирует псевдокиназу с уникальным дисульфидным паттерном и инвертированным АТФ-связыванием» . электронная жизнь . 6 . doi : 10.7554/eLife.23990 . ПМЦ 5413348 . ПМИД 28432788 .
^ Цуй Дж., Сяо Дж., Тальябраччи В.С., Вэнь Дж., Рахдар М., Диксон Дж.Э. (март 2015 г.). «Секреторный киназный комплекс регулирует фосфорилирование внеклеточных белков» . электронная жизнь . 4 : e06120. doi : 10.7554/eLife.06120 . ПМЦ 4421793 . ПМИД 25789606 .
^ Тальябраччи В.С., Уайли С.Э., Го X, Кинч Л.Н., Даррант Э., Вэнь Дж., Сяо Дж., Цуй Дж., Нгуен К.Б., Энгель Дж.Л., Кун Дж.Дж., Гришин Н., Пинна Л.А., Пальярини DJ, Диксон Дж.Е. (июнь 2015 г.). «Одна киназа генерирует большую часть секретируемого фосфопротеома» . Ячейка 161 (7): 1619–32. дои : 10.1016/j.cell.2015.05.028 . ПМЦ 4963185 . ПМИД 26091039 .
^ Квон А., Скотт С., Тауджале Р., Юнг В., Кочут К.Дж., Эйерс П.А., Каннан Н. (апрель 2019 г.). «Прослеживание происхождения и эволюции псевдокиназ на древе жизни» . Научная сигнализация . 12 (578): eaav3810. doi : 10.1126/scisignal.aav3810 . ПМК 6997932 . ПМИД 31015289 .

Дальнейшее чтение

Эйерс, Пенсильвания, Мерфи Дж. М. (ноябрь 2016 г.). «Эволюционирующий мир псевдоферментов: белки, предрассудки и зомби» . БМК Биология . 14 (1): 98. дои : 10.1186/s12915-016-0322-x . ПМК 5106787 . ПМИД 27835992 .

Внешние ссылки

«Профессор Патрик Эйерс - Центр анализа и скрининга киноме Ливерпульского университета» . Liverpool.ac.uk . Проверено 16 января 2017 г.
«Подробности о Kinome и доступ к KinBase» . Проверено 16 января 2017 г.
«Программное обеспечение Prokino для анализа сохранения сайта киназы =" . Проверено 16 января 2017 г.
«Человеческий псевдокином вики» . Проверено 16 января 2017 г.

[pmid28408493-1] Мерфи Дж. М., Фархан Х., Эйерс, Пенсильвания (апрель 2017 г.). «Био-зомби: появление псевдоферментов в биологии». Труды Биохимического общества . 45 (2): 537–544. дои : 10.1042/BST20160400 . ПМИД 28408493 .

[pmid28620028-2] Якобсен А.В., Мерфи Дж.М. (июнь 2017 г.). «Тайная жизнь киназ: понимание некаталитических сигнальных функций псевдокиназ» . Труды Биохимического общества . 45 (3): 665–681. дои : 10.1042/BST20160331 . ПМИД 28620028 .

[pmid24107129-3] Мерфи Дж.М., Чжан К., Янг С.Н., Риз М.Л., Бейли Ф.П., Эйерс П.А., Унгуряну Д., Хаммарен Х., Сильвеннойнен О., Варгезе Л.Н., Чен К., Трипайдонис А., Джура Н., Фукуда К., Цинь Дж., Нимчук З., Маджетт М.Б. , Элоу С., Джи КЛ, Лю Л., Дейли Р.Дж., Мэннинг Дж., Бабон Дж.Дж., Люсет И.С. (январь 2014 г.). «Надежная методология субклассификации псевдокиназ на основе их свойств связывания нуклеотидов» . Биохимический журнал . 457 (2): 323–34. дои : 10.1042/BJ20131174 . ПМЦ 5679212 . ПМИД 24107129 .

[pmid18423189-4] Каннан Н., Тейлор С.С. (апрель 2008 г.). «Переосмысление псевдокиназ» . Клетка . 133 (2): 204–5. дои : 10.1016/j.cell.2008.04.005 . ПМК 6226312 . ПМИД 18423189 .

[pmid18423203-5] Мукерджи К., Шарма М., Урлауб Х., Буренков Г.П., Ян Р., Зюдхоф Т.К., Валь М.С. (апрель 2008 г.). «CASK функционирует как Mg2+-независимая киназа нейрексина» . Клетка . 133 (2): 328–39. дои : 10.1016/j.cell.2008.02.036 . ПМК 3640377 . ПМИД 18423203 .

[pmid25583260-6] Бэйли Ф.П., Бирн Д.П., Оруганти К., Эйерс С.Э., Новотный С.Дж., Шокат К.М., Каннан Н., Эйерс П.А. (апрель 2015 г.). «Псевдокиназа Tribbles 2 (TRB2) связывается с АТФ и аутофосфорилирует металл-независимым способом» . Биохимический журнал . 467 (1): 47–62. дои : 10.1042/BJ20141441 . ПМЦ 4844368 . ПМИД 25583260 .

[pmid20351256-7] Ши Ф, Телеско С.Э., Лю Ю, Радхакришнан Р., Леммон М.А. (апрель 2010 г.). «Внутриклеточный домен ErbB3/HER3 способен связывать АТФ и катализировать аутофосфорилирование» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (17): 7692–7. Бибкод : 2010PNAS..107.7692S . дои : 10.1073/pnas.1002753107 . ПМЦ 2867849 . ПМИД 20351256 .

[pmid19892943-8] Перейти обратно: ^а ^б Зекирай Э., Филиппи Б.М., Дик М., Алесси Д.Р., ван Алтен Д.М. (декабрь 2009 г.). «Структура комплекса LKB1-STRAD-MO25 раскрывает аллостерический механизм активации киназы» . Наука . 326 (5960): 1707–11. Бибкод : 2009Sci...326.1707Z . дои : 10.1126/science.1178377 . ПМК 3518268 . ПМИД 19892943 .

[pmid12471243-9] Мэннинг Дж., Уайт Д.Б., Мартинес Р., Хантер Т., Сударсанам С. (декабрь 2002 г.). «Протеинкиназный комплемент генома человека». Наука . 298 (5600): 1912–34. Бибкод : 2002Sci...298.1912M . дои : 10.1126/science.1075762 . ПМИД 12471243 . S2CID 26554314 .

[pmid16879967-10] Будо Дж., Миранда-Сааведра Д., Бартон Дж.Дж., Алесси Д.Р. (сентябрь 2006 г.). «Новые роли псевдокиназ». Тенденции в клеточной биологии . 16 (9): 443–52. дои : 10.1016/j.tcb.2006.07.003 . ПМИД 16879967 .

[pmid21074407-11] Зекирай Э., ван Алтен Д.М. (декабрь 2010 г.). «Псевдокиназы – остатки эволюции или ключевые аллостерические регуляторы?» . Современное мнение в области структурной биологии . 20 (6): 772–81. дои : 10.1016/j.sbi.2010.10.001 . ПМК 3014569 . ПМИД 21074407 .

[pmid19141289-12] Шифф Э.Д., Эсваран Дж., Бункоци Г., Кнапп С., Мэннинг Дж. (январь 2009 г.). «Структура псевдокиназы VRK3 обнаруживает деградированный каталитический сайт, высококонсервативную киназную складку и предполагаемый регуляторный сайт связывания» . Структура . 17 (1): 128–38. дои : 10.1016/j.str.2008.10.018 . ПМЦ 2639636 . ПМИД 19141289 .

[pmid23863165-13] Эйерс, Пенсильвания, Мерфи Дж. М. (август 2013 г.). «Рассвет мертвецов: протеиновые псевдокиназы сигнализируют о новых приключениях в клеточной биологии». Труды Биохимического общества . 41 (4): 969–74. дои : 10.1042/BST20130115 . ПМИД 23863165 .

[pmid27908682-14] Эйерс П.А., Кишан К., Каннан Н. (апрель 2017 г.). «Трибблс в 21 веке: развивающаяся роль псевдокиназ Трибблс в биологии и заболеваниях» . Тенденции в клеточной биологии . 27 (4): 284–298. дои : 10.1016/j.tcb.2016.11.002 . ПМЦ 5382568 . ПМИД 27908682 .

[pmid30254057-15] Фоулкс Д.М., Бирн Д.П., Юнг В., Шреста С., Бэйли Ф.П., Феррис С., Эйерс К.Э., Кишан К., Уэллс К., Дрюри Д.Х., Цюрчер В.Дж., Каннан Н., Эйерс П.А. (сентябрь 2018 г.). «Ковалентные ингибиторы протеинкиназ семейства EGFR вызывают деградацию псевдокиназы Tribbles 2 (TRIB2) человека в раковых клетках» . Научная сигнализация . 11 (549): eaat7951. doi : 10.1126/scisignal.aat7951 . ПМК 6553640 . ПМИД 30254057 .

[pmid30254053-16] Джеймисон С.А., Руан З., Берджесс А.Е., Карри Дж.Р., Макмиллан Х.Д., Брюстер Дж.Л., Данбье А.К., Экстман А.Д., Каннан Н., Мейс П.Д. (сентябрь 2018 г.). «Связывание субстрата аллостерически снимает аутоингибирование псевдокиназы TRIB1» . Научная сигнализация . 11 (549): eaau0597. дои : 10.1126/scisignal.aau0597 . ПМК 6553639 . ПМИД 30254053 .

[pmid24818526-17] Рейтерер В., Эйерс П.А., Фархан Х. (сентябрь 2014 г.). «День мертвых: псевдокиназы и псевдофосфатазы в физиологии и заболеваниях». Тенденции в клеточной биологии . 24 (9): 489–505. дои : 10.1016/j.tcb.2014.03.008 . ПМИД 24818526 .

[pmid28400531-18] Чен М.Дж., Диксон Дж.Э., Мэннинг Дж. (апрель 2017 г.). «Геномика и эволюция протеинфосфатаз». Научная сигнализация . 10 (474): eaag1796. doi : 10.1126/scisignal.aag1796 . ПМИД 28400531 . S2CID 41041971 .

[pmid28097887-19] Бирн Д.П., Фаулкс Д.М., Эйерс, Пенсильвания (январь 2017 г.). «Псевдокиназы: обновленная информация об их функциях и оценка в качестве новых мишеней для лекарств» . Будущая медицинская химия . 9 (2): 245–265. дои : 10.4155/fmc-2016-0207 . ПМИД 28097887 .

[pmid25559089-20] Бэйли Ф.П., Бирн Д.П., МакСкимминг Д., Каннан Н., Эйерс П.А. (январь 2015 г.). «Идем ва-банк: нацелены на псевдокином рака человека». Биохимический журнал . 465 (2): 195–211. дои : 10.1042/BJ20141060 . ПМИД 25559089 .

[pmid24649957-21] Коуэн-Джейкоб С.В., Янке В., Кнапп С. (апрель 2014 г.). «Новые подходы к нацеливанию на киназы: аллостерическое ингибирование, аллостерическая активация и псевдокиназы». Будущая медицинская химия . 6 (5): 541–61. дои : 10.4155/fmc.13.216 . ПМИД 24649957 .

[pmid26517930-22] Фулкс Д.М., Бирн Д.П., Бэйли Ф.П., Эйерс, Пенсильвания (октябрь 2015 г.). «Псевдокиназы Триббла: новые цели для химической биологии и открытия лекарств?». Труды Биохимического общества . 43 (5): 1095–103. дои : 10.1042/BST20150109 . ПМИД 26517930 .

[pmid28432788-23] Цуй Дж., Чжу Ц., Чжан Х., Чианфрокко М.А., Лешзинер А.Е., Диксон Дж.Э., Сяо Дж. (апрель 2017 г.). «Структура Fam20A демонстрирует псевдокиназу с уникальным дисульфидным паттерном и инвертированным АТФ-связыванием» . электронная жизнь . 6 . doi : 10.7554/eLife.23990 . ПМЦ 5413348 . ПМИД 28432788 .

[pmid25789606-24] Цуй Дж., Сяо Дж., Тальябраччи В.С., Вэнь Дж., Рахдар М., Диксон Дж.Э. (март 2015 г.). «Секреторный киназный комплекс регулирует фосфорилирование внеклеточных белков» . электронная жизнь . 4 : e06120. doi : 10.7554/eLife.06120 . ПМЦ 4421793 . ПМИД 25789606 .

[pmid26091039-25] Тальябраччи В.С., Уайли С.Э., Го X, Кинч Л.Н., Даррант Э., Вэнь Дж., Сяо Дж., Цуй Дж., Нгуен К.Б., Энгель Дж.Л., Кун Дж.Дж., Гришин Н., Пинна Л.А., Пальярини DJ, Диксон Дж.Е. (июнь 2015 г.). «Одна киназа генерирует большую часть секретируемого фосфопротеома» . Ячейка 161 (7): 1619–32. дои : 10.1016/j.cell.2015.05.028 . ПМЦ 4963185 . ПМИД 26091039 .

[26] Квон А., Скотт С., Тауджале Р., Юнг В., Кочут К.Дж., Эйерс П.А., Каннан Н. (апрель 2019 г.). «Прослеживание происхождения и эволюции псевдокиназ на древе жизни» . Научная сигнализация . 12 (578): eaav3810. doi : 10.1126/scisignal.aav3810 . ПМК 6997932 . ПМИД 31015289 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]