✖


Jump to content

ИФНА2

Эта статья была обновлена ​​внешним экспертом в рамках модели двойной публикации. Соответствующая рецензируемая статья была опубликована в журнале Gene. Нажмите, чтобы просмотреть.

ИФНА2
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы IFNA2 , IFN-альфаA, IFNA, IFNA2B, INFA2, интерферон, альфа-2, интерферон альфа-2, IFN-альфа-2, leIF A
Внешние идентификаторы ОМИМ : 147562 ; МГИ : 107666 ; Гомологен : 86655 ; Генные карты : IFNA2 ; ОМА : IFNA2 — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

3440

15965

Вместе

ENSG00000188379

ENSMUSG00000078354

ЮниПрот

P01563

P01573

RefSeq (мРНК)

НМ_000605

НМ_010503

RefSeq (белок)

НП_000596

НП_034633

Местоположение (UCSC) Чр 9: 21.38 – 21.39 Мб Chr 4: 88,6 – 88,6 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Интерферон альфа-2 — это белок , который у человека кодируется IFNA2 геном . [ 5 ]

Белковая семья

[ редактировать ]

Человеческий интерферон альфа-2 (IFNα2) представляет собой цитокин, принадлежащий к семейству IFN I типа. IFNα2 представляет собой белок, секретируемый клетками , инфицированными вирусом , и действующий на другие клетки, подавляя вирусную инфекцию . Первое описание интерферонов как клеточного агента, препятствующего репликации вируса, было сделано Аликом Айзексом и Джин Линденманн в 1957 году. Недавно была рассмотрена история этого открытия. [ 6 ] Существует 3 типа интерферонов: интерферон типа I , интерферон типа II и интерферон типа III . ИФН типа II, также называемый ИФНγ, вырабатывается специфическими клетками иммунной системы . В отличие от IFN типов I и III, IFNγ играет лишь скромную роль в прямом ограничении вирусных инфекций. ИФН типа I и типа III действуют аналогично. Однако действие IFN типа III, также известного как IFNλ, ограничивается эпителиальными клетками, тогда как IFN типа I действуют на все клетки организма.

ИФН I типа образуют семейство из нескольких белков: у человека существует 13 подтипов α, 1 подтип β, 1 подтип ω и другие менее изученные подтипы (κ и ε). [ 7 ] IFNα2 был первым подтипом, охарактеризованным в начале восьмидесятых годов. В результате IFNα2 широко использовался в фундаментальных исследованиях для выяснения биологической активности, структуры и механизма действия IFN I типа. IFNα2 также был первым IFN, произведенным фармацевтической промышленностью для использования в качестве лекарственного средства. Таким образом, IFNα2 является наиболее известным подтипом IFN I типа. Свойства IFNα2 во многом схожи с другими IFN типа I, хотя существуют тонкие различия.

Ген и белок

[ редактировать ]

Ген , кодирующий IFNα2, ген IFNA2, кластеризован со всеми другими генами IFN типа I на хромосоме 9. [ 8 ] и, как и все гены IFN типа I, он лишен интрона . [ 9 ] Открытая рамка считывания ( кодирующая последовательность ) IFNA2 кодирует пре-белок из 188 аминокислот 23 аминокислот, с сигнальным пептидом из обеспечивающим секрецию зрелого белка. Зрелый белок состоит из 165 аминокислот, что на одну меньше, чем у других подтипов IFNα человека. Вторичная структура IFNα2 состоит из пяти α-спиралей : от A до E, от N-концевого до C-концевого конца . Спирали A, B, C и E организованы в виде пучка с длинной петлей между спиралями A и B (петля AB) и двумя дисульфидными связями , которые соединяют спираль E с петлей AB и спираль C с N-концевым концом. [ 10 ] [ 11 ] несколько вариантов, или аллельных вариантов. В человеческой популяции было идентифицировано [ 12 ] Среди них IFNα2a и IFNα2b более известны под коммерческими названиями Роферон-А и Интрон А соответственно. Выше кодирующей последовательности находится область промотора , которая содержит последовательности, которые регулируют транскрипцию гена IFNA2 в информационную РНК (мРНК). [ 13 ] [ 14 ] Аминокислотные последовательности IFNα2a и IFNα2b различаются только в положении 23 (лизин в IFNα2a, аргинин в IFNα2b). [ 15 ]

Синтез

[ редактировать ]

Когда клетка инфицирована вирусом, некоторые компоненты вируса, в основном вирусные нуклеиновые кислоты , распознаются специализированными клеточными молекулами, такими как RIG-I , MDA5 и некоторыми toll-подобными рецепторами (TLR). [ 16 ] Это распознавание вызывает активацию специфических серинкиназ , ферментов, которые активируют путем фосфорилирования регуляторные факторы IFN (IRF), IRF3 и IRF7. IRF3 и IRF7 сами по себе являются факторами транскрипции , которые перемещаются в ядро ​​и активируют транскрипцию генов IFN типа I и тем самым инициируют процесс, ведущий к секреции IFN инфицированными клетками. Сигналы «опасности», переносимые вирусами, были первыми описанными индукторами ИФН, но теперь известно, что невирусные сигналы «опасности», такие как некоторые типы мертвых клеток, могут стимулировать синтез ИФН типа I.

Механизм действия

[ редактировать ]

Индуцированный IFNα2 секретируется инфицированными клетками и действует локально, а также системно на клетки, экспрессирующие специфический рецептор клеточной поверхности , способный связывать IFN типа I. Рецептор IFN типа I ( IFNAR ) состоит из двух субъединиц, IFNAR 1 и IFNAR 2, которые экспрессируются всеми клетками организма. После связывания со своим рецептором [ 17 ] IFN типа I активируют множество клеточных факторов, которые передают сигнал с поверхности клетки в ядро. [ 18 ] Основной сигнальный путь, активируемый ИФН I типа, состоит из ряда событий: [ 19 ]

  • фосфорилирование и активация двух ферментов Янус-киназ или семейства JAK: TYK2, связанного с IFNAR1, и JAK1, связанного с IFNAR2;
  • фосфорилирование активированными киназами JAK ключевых факторов транскрипции, а именно STAT1 и STAT2, членов семейства преобразователей сигналов и активаторов транскрипции ( белок STAT );
  • фосфорилированные STAT1 и STAT2 связываются с IRF9, образуя комплекс под названием «IFN-стимулированный генный фактор 3» (ISGF3). Этот комплекс транслоцируется в ядре и инициирует транскрипцию IFN-стимулируемых генов (ISG).

ISG кодируют белки, которые модулируют клеточные функции. После вирусной инфекции многие ISG приводят к подавлению распространения вируса. [ 16 ] Некоторые ISG ингибируют репликацию вируса в инфицированных клетках. Другие ISG защищают соседние неинфицированные клетки от заражения, ингибируя проникновение вируса. Известно, что несколько сотен ISG активируются IFN типа I. [ 20 ] и перечислены в доступной для поиска базе данных под названием interferome ( http://www.interferome.org/ ).

Функция

[ редактировать ]

Широкий спектр ISG объясняет широкий спектр биологической активности IFN I типа. [ 16 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] Помимо противовирусной активности, ИФН I типа также ингибируют пролиферацию клеток и регулируют активацию иммунной системы.

Интерфероны типа I оказывают мощное противоопухолевое действие за счет нескольких механизмов, таких как:

Интерфероны I типа могут оказывать вредное воздействие при вирусных и невирусных инфекциях (бактериальных, паразитарных, грибковых). Частично это связано со способностью IFN типа I поляризовать иммунную систему в направлении определенного типа ответа, чтобы препятствовать вирусным инфекциям.

При неправильном регулировании продукция IFN или IFN-индуцированная передача сигналов могут привести к аутоиммунным заболеваниям , таким как системная красная волчанка. [ 30 ]

Клиническое значение

[ редактировать ]

При пероральном приеме IFNα2 разлагается пищеварительными ферментами и перестает быть активным. Таким образом, IFNα2 в основном вводится путем инъекции , по существу, подкожно или внутримышечно . Попадая в кровь, IFNα2 быстро выводится почками. Из-за короткого времени жизни IFNα2 в организме требуется несколько инъекций в неделю. Пегинтерферон альфа-2а и пегинтерферон альфа-2b ( полиэтиленгликоль , связанный с IFNα2) представляют собой препараты IFNα2 длительного действия, которые позволяют делать одну инъекцию в неделю.

Рекомбинантный IFNα2 (α2a и α2b) продемонстрировал эффективность при лечении пациентов с диагностированными некоторыми вирусными инфекциями (такими как хронический вирусный гепатит B и гепатит C ) или некоторыми видами рака ( меланома , почечно-клеточный рак и различные гематологические злокачественные новообразования ). [ 31 ] Тем не менее, пациенты, получающие терапию IFNα2, страдают от побочных эффектов, которые часто требуют уменьшения или даже прекращения лечения. [ 32 ] Эти побочные эффекты включают гриппоподобные симптомы, такие как озноб, лихорадка, боли в суставах и мышцах, депрессия с суицидальными мыслями и уменьшение количества клеток крови . Таким образом, IFNα2 постепенно заменяется лекарствами с лучшей переносимостью, такими как противовирусные препараты или таргетная противоопухолевая терапия. Хронический вирусный гепатит С является основным показанием , при котором по-прежнему широко используется IFNα2. [ 31 ] Тем не менее, появляется все больше доказательств того, что эндогенные интерфероны I типа играют роль в индукции иммунного противовирусного ответа и что они могут усиливать противоопухолевую активность химиотерапии, лучевой терапии и некоторых таргетных методов лечения. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] Поэтому важной будущей целью ученых является модификация IFNα2, чтобы получить активную молекулу для использования в клинике, которая не оказывает побочных эффектов . [ 33 ] Неофициальные данные свидетельствуют о том, что интерферон альфа-2b является эффективным противовирусным средством лечения COVID-19. [ 34 ]

Примечания

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000188379 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000078354 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Ген Энтрез: интерферон IFNA2, альфа 2» .
  6. ^ Грессер I (2015). «Об интуиции и открытии интерферона». Цитокиновый фактор роста Rev. 26 (2): 99–101. дои : 10.1016/j.cytogfr.2014.11.006 . ПМИД   25547990 .
  7. ^ Пестка С., Краузе К.Д., Вальтер М.Р. (декабрь 2004 г.). «Интерфероны, интерфероноподобные цитокины и их рецепторы». Иммунологические обзоры . 202 : 8–32. дои : 10.1111/j.0105-2896.2004.00204.x . ПМИД   15546383 . S2CID   13600136 .
  8. ^ Диас М.О., Помыкала Х.М., Боландер С.К., Малтепе Э., Малик К., Браунштейн Б., Олопаде О.И. (август 1994 г.). «Структура кластера генов человеческого интерферона I типа, определенная на основе контига клона YAC». Геномика . 22 (3): 540–52. дои : 10.1006/geno.1994.1427 . ПМИД   8001965 .
  9. ^ Ци З, Не П., Секомб Си Джей, Цзоу Дж (май 2010 г.). «Интрон-содержащие ИФН типа I и типа III сосуществуют у амфибий: опровергается концепция о том, что событие ретропозиции привело к появлению ИФН типа I» . Дж. Иммунол . 184 (9): 5038–46. doi : 10.4049/jimmunol.0903374 . ПМИД   20357248 .
  10. ^ Клаус В., Гселл Б., Лабхардт А.М., Випф Б., Сенн Х. (декабрь 1997 г.). «Трёхмерная структура человеческого интерферона альфа-2а с высоким разрешением, определенная методом гетероядерной ЯМР-спектроскопии в растворе». Дж Мол Биол . 274 (4): 661–75. дои : 10.1006/jmbi.1997.1396 . ПМИД   9417943 .
  11. ^ Радхакришнан Р., Уолтер Л.Дж., Хруза А., Райхерт П., Тротта П.П., Нагабхушан Т.Л., Уолтер М.Р. (декабрь 1996 г.). «Цинк-опосредованный димер человеческого интерферона-альфа-2b, выявленный с помощью рентгеновской кристаллографии» . Структура . 4 (12): 1453–63. дои : 10.1016/s0969-2126(96)00152-9 . ПМИД   8994971 .
  12. ^ фон Габейн А., Лундгрен Э., Олссон М., Холмгрен Э., Джозефссон С., Алкан С.С. (июнь 1990 г.). «Три подварианта человеческого интерферона-альфа 2 обнаруживают структурные и функциональные различия». Eur J Biochem . 190 (2): 257–61. дои : 10.1111/j.1432-1033.1990.tb15570.x . ПМИД   1694761 .
  13. ^ Генен П., Лин Р., Хискотт Дж., Сивас А. (июнь 2009 г.). «Дифференциальная регуляция экспрессии гена интерферона А человека с помощью регуляторных факторов интерферона 3 и 7» . Мол Клеточная Биол . 29 (12): 3435–50. дои : 10.1128/MCB.01805-08 . ПМЦ   2698742 . ПМИД   19349300 .
  14. ^ Хонда К., Янаи Х., Такаока А., Танигучи Т. (ноябрь 2005 г.). «Регулирование индукции ИФН I типа: современный взгляд» . Инт Иммунол . 17 (11): 1367–78. CiteSeerX   10.1.1.336.8733 . дои : 10.1093/intimm/dxh318 . ПМИД   16214811 .
  15. ^ Вайсманн, Чарльз (2001), Бакель, Питер (ред.), «Рекомбинантный интерферон - 20-летие», Рекомбинантные белковые препараты , Вехи в лекарственной терапии, Birkhäuser, стр. 3–41, номер документа : 10.1007/978-3-0348 -8346-7_1 , ISBN  978-3-0348-8346-7
  16. ^ Перейти обратно: а б с Томаселло Э., Поллет Э., Ву Мань Т.П., Узе Г., Далод М. (октябрь 2014 г.). «Использование механистических знаний о полезных и вредных эффектах IFN-I для разработки инновационных методов иммунотерапии, направленных на активность цитокинов на определенные типы клеток» . Фронт Иммунол . 5 : 526. дои : 10.3389/fimmu.2014.00526 . ПМК   4214202 . ПМИД   25400632 .
  17. ^ Томас С., Морага И., Левин Д., Круцик П.О., Подоплелова Ю., Трехо А., Ли С., Ярден Г., Влек С.Е., Гленн Дж.С., Нолан Г.П., Пилер Дж., Шрайбер Г., Гарсия К.С. (август 2011 г.). «Структурная связь между дискриминацией лигандов и активацией рецепторов интерферонами I типа» . Клетка . 146 (4): 621–32. дои : 10.1016/j.cell.2011.06.048 . ПМК   3166218 . ПМИД   21854986 .
  18. ^ Платаниас LC (май 2005 г.). «Механизмы передачи сигналов, опосредованных интерфероном типа I и типа II» . Нат Рев Иммунол . 5 (5): 375–86. дои : 10.1038/nri1604 . ПМИД   15864272 . S2CID   1472195 .
  19. ^ Узе Г., Шрайбер Г., Пилер Дж., Пеллегрини С. (2007). «Рецептор семейства интерферонов I типа». Интерферон: 50 лет . Актуальные темы микробиологии и иммунологии. Том. 316. стр. 71–95. дои : 10.1007/978-3-540-71329-6_5 . ISBN  978-3-540-71328-9 . ПМИД   17969444 .
  20. ^ Борден Э.К., Сен Г.К., Узе Г., Сильверман Р.Х., Рансохофф Р.М., Фостер Г.Р., Старк Г.Р. (декабрь 2007 г.). «Интерфероны в возрасте 50 лет: прошлое, настоящее и будущее влияние на биомедицину» . Nat Rev Drug Discov . 6 (12): 975–90. дои : 10.1038/nrd2422 . ПМК   7097588 . ПМИД   18049472 .
  21. ^ Гаевский Т.Ф., Корралес Л. (2015). «Новые взгляды на IFN типа I при раке» . Цитокиновый фактор роста Rev. 26 (2): 175–8. doi : 10.1016/j.cytogfr.2015.01.001 . ПМК   4387009 . ПМИД   25630967 .
  22. ^ Гоф DJ, Мессина Н.Л., Кларк СиДжей, Джонстон Р.В., Леви Д.Э. (февраль 2012 г.). «Конститутивный интерферон I типа модулирует гомеостатический баланс посредством тонической передачи сигналов» . Иммунитет . 36 (2): 166–74. doi : 10.1016/j.immuni.2012.01.011 . ПМЦ   3294371 . ПМИД   22365663 .
  23. ^ Макнаб Ф., Майер-Барбер К., Шер А., Вак А., О'Гарра А. (февраль 2015 г.). «Интерфероны I типа при инфекционных заболеваниях» . Нат Рев Иммунол . 15 (2): 87–103. дои : 10.1038/nri3787 . ПМЦ   7162685 . ПМИД   25614319 .
  24. ^ Тринкьери Дж. (сентябрь 2010 г.). «Интерферон I типа: друг или враг?» . Джей Эксп Мед . 207 (10): 2053–63. дои : 10.1084/jem.20101664 . ПМК   2947062 . ПМИД   20837696 .
  25. ^ Даймонд М.С., Киндер М., Мацусита Х., Машаехи М., Данн Г.П., Аршамбо Дж.М., Ли Х., Артур С.Д., Уайт Дж.М., Калинке У., Мерфи К.М., Шрайбер Р.Д. (сентябрь 2011 г.). «Интерферон I типа избирательно необходим дендритным клеткам для иммунного отторжения опухолей» . Джей Эксп Мед . 208 (10): 1989–2003. дои : 10.1084/jem.20101158 . ПМК   3182061 . ПМИД   21930769 .
  26. ^ Фуэртес М.Б., Кача А.К., Клайн Дж., Ву С.Р., Кранц Д.М., Мерфи К.М., Гаевски Т.Ф. (сентябрь 2011 г.). «Сигналы IFN типа I хозяина необходимы для противоопухолевых ответов CD8+ Т-клеток через CD8{альфа}+ дендритные клетки» . Джей Эксп Мед . 208 (10): 2005–16. дои : 10.1084/jem.20101159 . ПМК   3182064 . ПМИД   21930765 .
  27. ^ Перейти обратно: а б Бернетт BC, Лян Х., Ли Ю, Хлевицкий Л., Ходарев Н.Н., Вайхзельбаум Р.Р., Фу YX, Аух С.Л. (апрель 2011 г.). «Эффективность лучевой терапии зависит от индукции интерферон-зависимого врожденного и адаптивного иммунитета I типа» . Рак Рез . 71 (7): 2488–96. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-10-2820 . ПМК   3070872 . ПМИД   21300764 .
  28. ^ Перейти обратно: а б Стэгг Дж., Лой С., Дивисекера У. , Нгиов С.Ф., Дюрет Х., Ягита Х., Тенг М.В., Смит М.Дж. (апрель 2011 г.). «Терапия моноклональными антителами против ErbB-2 требует интерферонов типа I и II и синергизирует с терапией моноклональными антителами против PD-1 или анти-CD137» . Proc Natl Acad Sci США . 108 (17): 7142–7. Бибкод : 2011PNAS..108.7142S . дои : 10.1073/pnas.1016569108 . ПМК   3084100 . ПМИД   21482773 .
  29. ^ Перейти обратно: а б Скьявони Дж., Систигу А., Валентини М., Маттеи Ф., Сестили П., Спадаро Ф., Санчес М., Лоренци С., Д'Урсо М.Т., Беларделли Ф., Габриэле Л., Пройетти Е., Браччи Л. (февраль 2011 г.). «Циклофосфамид синергизирует с интерферонами I типа посредством системной реактивации дендритных клеток и индукции иммуногенного апоптоза опухоли» . Рак Рез . 71 (3): 768–78. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-10-2788 . ПМИД   21156650 .
  30. ^ Лихтман Э.И., Хелфготт С.М., Кригель М.А. (июнь 2012 г.). «Новые методы лечения системной красной волчанки – основное внимание уделяется интерферону-альфа» . Клин Иммунол . 143 (3): 210–21. дои : 10.1016/j.clim.2012.03.005 . ПМЦ   3358492 . ПМИД   22525889 .
  31. ^ Перейти обратно: а б Антонелли Дж., Сканьолари С., Мошелла Ф., Пройетти Е. (2015). «Двадцать пять лет лечения интерфероном I типа: критический анализ его терапевтического использования» . Цитокиновый фактор роста Rev. 26 (2): 121–31. дои : 10.1016/j.cytogfr.2014.12.006 . ПМК   7108252 . ПМИД   25578520 .
  32. ^ Слейфер С., Баннинк М., Ван Гул А.Р., Круит В.Х., Стотер Г. (декабрь 2005 г.). «Побочные эффекты терапии интерфероном-альфа». Фармацевтический мир науки . 27 (6): 423–31. дои : 10.1007/s11096-005-1319-7 . ПМИД   16341948 . S2CID   20976432 .
  33. ^ Гарсин Дж., Пол Ф., Штауфенбиль М., Бордат Ю., Ван дер Хейден Дж., Уилмс С., Картрон Дж., Аппарайли Ф., Де Кокер С., Пилер Дж., Тавернье Дж., Узе Дж. (2014). «Высокоэффективное клеточно-специфическое нацеливание активности цитокинов» . Нат Коммун . 5 : 3016. Бибкод : 2014NatCo...5.3016G . дои : 10.1038/ncomms4016 . ПМИД   24398568 .
  34. ^ «Вклад Кубы в борьбу с COVID-19» . 12 марта 2020 г.

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P01563 (Интерферон альфа-2) в PDBe-KB .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=IFNA2&oldid=1194892922"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 2e35519daa75091f8207e5ff43722dc8__1704949560
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/2e/c8/2e35519daa75091f8207e5ff43722dc8.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
IFNA2 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)