МДА5
| МФИХ1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | IFIH1 , AGS7, Hlcd, IDDM19, MDA-5, MDA5, RLR-2, SGMRT1, интерферон, индуцированный доменом 1 геликазы C, IMD95 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 606951 ; МГИ : 1918836 ; Гомологен : 32535 ; GeneCards : IFIH1 ; OMA : IFIH1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MDA5 (белок 5, ассоциированный с дифференцировкой меланомы) представляет собой RIG-I-подобного рецептора дсРНК геликазу фермент , который у человека кодируется IFIH1 геном . [ 5 ] MDA5 является частью семейства RIG-I-подобных рецепторов (RLR), которое также включает RIG-I и LGP2 , и функционирует как рецептор распознавания образов, способный обнаруживать вирусы . Обычно считается, что MDA5 распознает двухцепочечную РНК (дцРНК) длиной более 2000 нуклеотидов. [ 6 ] однако было показано, что, хотя MDA5 может обнаруживать цитоплазматическую дцРНК и связываться с ней, он также активируется комплексом РНК с высокой молекулярной массой, состоящим из оцРНК и дцРНК. [ 7 ] Для многих вирусов эффективные противовирусные реакции, опосредованные MDA5, зависят от функционально активного LGP2 . [ 8 ] Сигнальные каскады в MDA5 инициируются через домен CARD. [ 9 ] Некоторые наблюдения, сделанные на раковых клетках, показывают, что MDA5 также взаимодействует с клеточной РНК и способен вызывать аутовоспалительную реакцию. [ 10 ]
Функция
[ редактировать ]В качестве рецептора распознавания образов
[ редактировать ]MDA5 способен обнаруживать длинную дцРНК, геномную РНК вирусов дцРНК , а также промежуточные репликативные продукты как положительных , так и отрицательных смысловых РНК-вирусов. [ 11 ] Также было показано, что MDA5 взаимодействует с рядом химических модификаций РНК . Например, эукариотическая информационная РНК часто метилируется в положении 2'-O первого и второго нуклеотида за 5'-кэпом . [ 12 ] Эти структуры называются cap1 и cap2 соответственно. [ 13 ] MDA5 способен обнаруживать отсутствие 2'-О-метилирования, связываться с этим типом РНК и инициировать иммунный ответ. [ 14 ]
Механизм
[ редактировать ]Активированный MDA5 взаимодействует с митохондриальными противовирусными сигнальными белками ( MAVS ) через свои домены активации и рекрутирования каспаз (CARD) на N-конце. [ 15 ] Затем MAVS работает как мультибелковый комплекс, рекрутируя ингибитор субъединицы эпсилон киназы ядерного фактора каппа-B (IKKε) вместе с серин/треонин-протеинкиназой 1 (TBK1). [ 16 ] Это вызывает фосфорилирование и транспорт регуляторных факторов интерферона 3 и 7 (IRF3 и IRF7) в ядро клетки. Оказавшись там, регуляторные факторы индуцируют транскрипцию генов интерферона I типа IFN-β и IFN-α. [ 17 ]
Структура
[ редактировать ]MDA5 классифицируется как АТФ-зависимая РНК-геликаза DExD/H-бокса. Он состоит из 2 доменов CARD, расположенных на N-конце , шарнирной области и геликазного домена, который состоит из доменов RecA-подобных Hel1 и Hel2. [ 18 ] Другая шарнирная область соединяет С-концевой домен (CTD), который отвечает за узнавание и связывание РНК. [ 19 ] Помимо положительно заряженной бороздки, узнающей РНК, CTD также содержит цинксвязывающий домен. [ 20 ]
Белки DEAD-бокса, характеризующиеся консервативным мотивом Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD), представляют собой предполагаемые РНК-хеликазы . Они участвуют в ряде клеточных процессов, включающих изменение вторичной структуры РНК, таких как инициация трансляции, ядерный и митохондриальный сплайсинг, а также сборка рибосом и сплайсосом . Судя по характеру их распространения, считается, что некоторые члены этого семейства участвуют в эмбриогенезе, сперматогенезе, а также росте и делении клеток. Этот ген кодирует белок DEAD-бокса, активность которого повышается в ответ на лечение бета-интерфероном (IFN-β) и соединением, активирующим протеинкиназу C, мезереином (MEZ). Необратимое перепрограммирование меланомы может быть достигнуто путем лечения обоими этими агентами; лечение любым агентом в отдельности обеспечивает только обратимую дифференцировку. [ 5 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Мутации в IFIH1/MDA5 связаны с синдромом Синглтона-Мертена. [ 21 ] и синдрому Айкарди-Гутьера .
Некоторые SNP IFIH1 связаны с повышенным риском развития диабета 1 типа . [ 22 ]
Антитела против MDA5 связаны с амиопатическим дерматомиозитом с быстро прогрессирующим интерстициальным заболеванием легких .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000115267 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026896 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б «Ген Энтрез: интерферон IFIH1, индуцированный доменом 1 геликазы C» .
- ^ Като Х., Такеучи О., Микамо-Сато Э., Хираи Р., Каваи Т., Мацусита К. и др. (июль 2008 г.). «Зависимое от длины распознавание двухцепочечных рибонуклеиновых кислот геном-I, индуцируемым ретиноевой кислотой, и геном 5, связанным с дифференцировкой меланомы» . Журнал экспериментальной медицины . 205 (7): 1601–10. дои : 10.1084/jem.20080091 . ПМЦ 2442638 . ПМИД 18591409 .
- ^ Пихльмаир А., Шульц О., Тан С.П., Ревинкель Дж., Като Х., Такеучи О. и др. (октябрь 2009 г.). «Активация MDA5 требует структур РНК более высокого порядка, образующихся во время вирусной инфекции» . Журнал вирусологии . 83 (20): 10761–9. дои : 10.1128/JVI.00770-09 . ПМЦ 2753146 . ПМИД 19656871 .
- ^ Сато Т., Като Х., Кумагай Ю., Йонеяма М., Сато С., Мацусита К. и др. (январь 2010 г.). «LGP2 является положительным регулятором противовирусных ответов, опосредованных RIG-I и MDA5» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (4): 1512–7. Бибкод : 2010PNAS..107.1512S . дои : 10.1073/pnas.0912986107 . ПМК 2824407 . ПМИД 20080593 .
- ^ Такеучи О, Акира С (февраль 2008 г.). «MDA5/RIG-I и распознавание вирусов». Современное мнение в иммунологии . 20 (1): 17–22. дои : 10.1016/j.coi.2008.01.002 . ПМИД 18272355 .
- ^ Диас Джуниор АГ, Сампайо Н.Г., Ревинкель Дж. (январь 2019 г.). «Акт балансирования: MDA5 в противовирусном иммунитете и аутовоспалении» . Тенденции в микробиологии . 27 (1): 75–85. дои : 10.1016/j.tim.2018.08.007 . ПМК 6319154 . ПМИД 30201512 .
- ^ Ву Б., Пейсли А., Ричардс С., Яо Х., Цзэн Х., Лин С. и др. (январь 2013 г.). «Структурная основа распознавания дцРНК, формирования филаментов и активации противовирусного сигнала с помощью MDA5» . Клетка . 152 (1–2): 276–89. дои : 10.1016/j.cell.2012.11.048 . ПМИД 23273991 .
- ^ Вернер М., Пурта Э., Каминска К.Х., Саймерман И.А., Кэмпбелл Д.А., Миттра Б. и др. (июнь 2011 г.). «2'-О-рибозометилирование cap2 у человека: функция и эволюция в горизонтально-мобильном семействе» . Исследования нуклеиновых кислот . 39 (11): 4756–68. дои : 10.1093/nar/gkr038 . ПМЦ 3113572 . ПМИД 21310715 .
- ^ Бышевская М., Сметаньски М., Пурта Е., Буйницкий Ю.М. (2 декабря 2014 г.). «РНК-метилтрансферазы, участвующие в биосинтезе 5'-кэпа» . Биология РНК . 11 (12): 1597–607. дои : 10.1080/15476286.2015.1004955 . ПМЦ 4615557 . ПМИД 25626080 .
- ^ Зюст Р., Сервантес-Барраган Л., Хабьян М., Майер Р., Нойман Б.В., Зибур Дж. и др. (февраль 2011 г.). «2'-О-метилирование рибозы обеспечивает молекулярную подпись для различия собственной и чужой мРНК в зависимости от сенсора РНК Mda5» . Природная иммунология . 12 (2): 137–43. дои : 10.1038/н.1979 . ПМК 3182538 . ПМИД 21217758 .
- ^ Рейкин С., Нгуен Дж.Б., Модис Ю. (2014). «Механизмы распознавания образов и сигнализации RIG-I и MDA5» . Границы в иммунологии . 5 : 342. дои : 10.3389/fimmu.2014.00342 . ПМК 4107945 . ПМИД 25101084 .
- ^ Фан Р., Цзян Ц., Чжоу Х., Ван С., Гуань Ю., Тао Дж. и др. (ноябрь 2017 г.). «MAVS активирует TBK1 и IKKε через TRAF зависимым и независимым от NEMO образом» . ПЛОС Патогены . 13 (11): e1006720. дои : 10.1371/journal.ppat.1006720 . ПМК 5699845 . ПМИД 29125880 .
- ^ Брисс М., Ли Х (2019). «Сравнительная структура и функциональный анализ RIG-I-подобных рецепторов: RIG-I и MDA5» . Границы в иммунологии . 10 : 1586. дои : 10.3389/fimmu.2019.01586 . ПМК 6652118 . ПМИД 31379819 .
- ^ Роулинг, округ Колумбия, Пайл AM (апрель 2014 г.). «Детали, сборка и эксплуатация двигателей семейства РИГ-I» . Современное мнение в области структурной биологии . 25 : 25–33. дои : 10.1016/j.sbi.2013.11.011 . ПМК 4070197 . ПМИД 24878341 .
- ^ Ёнеяма М., Кикучи М., Нацукава Т., Синобу Н., Имаидзуми Т., Миягиси М. и др. (июль 2004 г.). «РНК-хеликаза RIG-I играет важную роль в врожденных противовирусных реакциях, индуцированных двухцепочечной РНК» . Природная иммунология . 5 (7): 730–7. дои : 10.1038/ni1087 . ПМИД 15208624 . S2CID 34876422 .
- ^ Куи С., Эйзенахер К., Кирххофер А., Бржозка К., Ламменс А., Ламменс К. и др. (февраль 2008 г.). «С-концевой регуляторный домен представляет собой РНК-5'-трифосфатный сенсор RIG-I» . Молекулярная клетка . 29 (2): 169–79. doi : 10.1016/j.molcel.2007.10.032 . ПМИД 18243112 .
- ^ Рутч Ф., МакДугалл М., Лу С., Буерс И., Мамаева О., Ничке Ю. и др. (февраль 2015 г.). «Специфическая мутация усиления функции IFIH1 вызывает синдром Синглтона-Мертена» . Американский журнал генетики человека . 96 (2): 275–82. дои : 10.1016/j.ajhg.2014.12.014 . ПМК 4320263 . ПМИД 25620204 .
- ^ Орам Р.А., Патель К., Хилл А., Шилдс Б., Макдональд Т.Дж., Джонс А. и др. (март 2016 г.). «Оценка генетического риска диабета 1 типа может помочь в различении диабета 1 и 2 типа у молодых людей» . Уход при диабете . 39 (3): 337–44. дои : 10.2337/dc15-1111 . ПМЦ 5642867 . ПМИД 26577414 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Канг Д.К., Гопалкришнан Р.В., Ву Ц, Янковски Э., Пайл А.М., Фишер П.Б. (январь 2002 г.). «mda-5: индуцируемая интерфероном предполагаемая РНК-геликаза с двухцепочечной РНК-зависимой АТФазной активностью и свойствами подавления роста меланомы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (2): 637–42. Бибкод : 2002PNAS...99..637K . дои : 10.1073/pnas.022637199 . ПМК 117358 . ПМИД 11805321 .
- Ковачович М., Мартинон Ф., Мишо О., Бодмер Дж.Л., Хофманн К., Чопп Дж. (май 2002 г.). «Сверхэкспрессия Helicard, CARD-содержащей геликазы, расщепляемой во время апоптоза, ускоряет деградацию ДНК» . Современная биология . 12 (10): 838–43. Бибкод : 2002CBio...12..838K . дои : 10.1016/S0960-9822(02)00842-4 . ПМИД 12015121 . S2CID 177124 .
- Cocude C, Truong MJ, Billaut-Mulot O, Delsart V, Darcissac E, Capron A и др. (декабрь 2003 г.). «Новая клеточная РНК-хеликаза RH116 дифференциально регулирует рост клеток, запрограммированную гибель клеток и репликацию вируса иммунодефицита человека типа 1» . Журнал общей вирусологии . 84 (Часть 12): 3215–3225. дои : 10.1099/vir.0.19300-0 . ПМИД 14645903 .
- Канг Д.С., Гопалкришнан Р.В., Лин Л., Рэндольф А., Валери К., Пестка С. и др. (март 2004 г.). «Анализ экспрессии и геномная характеристика гена-5, связанного с дифференцировкой меланомы человека, mda-5: новый ген, индуцирующий апоптоз, реагирующий на интерферон I типа» . Онкоген . 23 (9): 1789–800. дои : 10.1038/sj.onc.1207300 . ПМИД 14676839 .
- Андреева Дж., Чайлдс К.С., Янг Д.Ф., Карлос Т.С., Сток Н., Гудборн С. и др. (декабрь 2004 г.). «Белки V парамиксовирусов связывают IFN-индуцируемую РНК-хеликазу mda-5 и ингибируют ее активацию промотора IFN-beta» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (49): 17264–9. Бибкод : 2004PNAS..10117264A . дои : 10.1073/pnas.0407639101 . ПМЦ 535396 . ПМИД 15563593 .
- Ёнеяма М., Кикучи М., Мацумото К., Имаидзуми Т., Миягиси М., Тайра К. и др. (сентябрь 2005 г.). «Общие и уникальные функции DExD/H-бокс-хеликаз RIG-I, MDA5 и LGP2 в противовирусном врожденном иммунитете» . Журнал иммунологии . 175 (5): 2851–8. дои : 10.4049/jimmunol.175.5.2851 . ПМИД 16116171 .
- Каваи Т., Такахаши К., Сато С., Кобан С., Кумар Х., Като Х. и др. (октябрь 2005 г.). «IPS-1, адаптер, вызывающий индукцию интерферона I типа, опосредованную RIG-I и Mda5». Природная иммунология . 6 (10): 981–8. дои : 10.1038/ni1243 . ПМИД 16127453 . S2CID 31479259 .
- Мейлан Э., Карран Дж., Хофманн К., Морадпур Д., Биндер М., Бартеншлагер Р. и др. (октябрь 2005 г.). «Кардиф представляет собой адаптерный белок противовирусного пути RIG-I, на который воздействует вирус гепатита С» (PDF) . Природа . 437 (7062): 1167–72. Бибкод : 2005Natur.437.1167M . дои : 10.1038/nature04193 . ПМИД 16177806 . S2CID 4391603 .
- Лин Л., Су З., Лебедева И.В., Гупта П., Букерш Х., Рай Т. и др. (ноябрь 2006 г.). «Активация Ras/Raf защищает клетки от апоптоза, индуцированного геном-5, связанного с дифференцировкой меланомы» . Смерть клеток и дифференцировка . 13 (11): 1982–93. дои : 10.1038/sj.cdd.4401899 . ПМИД 16575407 .
- Смит Д.Д., Купер Дж.Д., Бэйли Р., Филд С., Беррен О., Сминк Л.Дж. и др. (июнь 2006 г.). «Полногеномное исследование ассоциации несинонимичных SNP идентифицирует локус диабета 1 типа в области интерферон-индуцированной геликазы (IFIH1)». Природная генетика . 38 (6): 617–9. дои : 10.1038/ng1800 . ПМИД 16699517 . S2CID 32731078 .
- Бергхалл Х., Сирин Дж., Саркар Д., Юлкунен И., Фишер П.Б., Вайнионпаа Р. и др. (июль 2006 г.). «Интерферон-индуцируемая РНК-геликаза, mda-5, участвует в индуцированной вирусом кори экспрессии противовирусных цитокинов» . Микробы и инфекции . 8 (8): 2138–44. дои : 10.1016/j.micinf.2006.04.005 . ПМИД 16782388 .
- Сирен Дж., Имаизуми Т., Саркар Д., Пиетила Т., Ной Д.Л., Лин Р. и др. (июль 2006 г.). «Ген-I, индуцируемый ретиноевой кислотой, и mda-5 участвуют в экспрессии противовирусных цитокинов, индуцированной вирусом гриппа А» . Микробы и инфекции . 8 (8): 2013–20. дои : 10.1016/j.micinf.2006.02.028 . ПМИД 16797201 .
- Баррал П.М., Моррисон Дж.М., Драхос Дж., Гупта П., Саркар Д., Фишер П.Б. и др. (апрель 2007 г.). «MDA-5 расщепляется в клетках, инфицированных полиовирусом» . Журнал вирусологии . 81 (8): 3677–84. дои : 10.1128/JVI.01360-06 . ПМК 1866155 . ПМИД 17267501 .
- Марину И., Монтгомери Д.С., Диксон М.К., Бинкс М.Х., Мур DJ, Бакс Д.Э. и др. (2007). «Интерферон, индуцированный полиморфизмом А946Т домена 1 геликазы, не связан с ревматоидным артритом» . Исследования и терапия артрита . 9 (2): 40 рандов. дои : 10.1186/ar2179 . ПМК 1906818 . ПМИД 17442111 .
- Сазерленд А., Дэвис Дж., Оуэн С.Дж., Вайккакара С., Уокер С., Читам Т.Д. и др. (август 2007 г.). «Геномный полиморфизм локуса интерферон-индуцированной геликазы (IFIH1) способствует предрасположенности к болезни Грейвса» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 92 (8): 3338–41. дои : 10.1210/jc.2007-0173 . ПМЦ 6952273 . ПМИД 17535987 .
- Мацукура С., Кокубу Ф., Курокава М., Кавагути М., Иеки К., Куга Х. и др. (2007). «Роль RIG-I, MDA-5 и PKR в экспрессии воспалительных хемокинов, индуцированных синтетической дцРНК, в эпителиальных клетках дыхательных путей». Международный архив аллергии и иммунологии . 143 (Приложение 1): 80–3. дои : 10.1159/000101411 . ПМИД 17541283 . S2CID 19437603 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q9BYX4 (белок 1, содержащий домен индуцированной интерфероном геликазы C) на PDBe-KB .