Таргетная терапия
Таргетная терапия или молекулярно-таргетная терапия является одним из основных методов лечения ( фармакотерапии ) рака . [1] другие - гормональная терапия и цитотоксическая химиотерапия . Как форма молекулярной медицины , таргетная терапия блокирует рост раковых клеток , воздействуя на определенные целевые молекулы, необходимые для канцерогенеза и роста опухоли . [2] а не просто путем вмешательства во все быстро делящиеся клетки (например, с помощью традиционной химиотерапии ). Поскольку большинство агентов таргетной терапии являются биофармацевтическими препаратами , термин «биологическая терапия» иногда является синонимом таргетной терапии , когда он используется в контексте терапии рака (и, таким образом, отличается от химиотерапии, то есть цитотоксической терапии). Однако эти методы можно комбинировать; Конъюгаты антитело-лекарство объединяют биологические и цитотоксические механизмы в одну таргетную терапию.
Другая форма таргетной терапии включает использование наноинженерных ферментов для связывания с опухолевой клеткой, так что естественный процесс деградации клеток организма может переварить клетку, эффективно выводя ее из организма.
Ожидается, что таргетная терапия рака будет более эффективной, чем старые формы лечения, и менее вредной для нормальных клеток. Многие таргетные методы лечения являются примерами иммунотерапии (с использованием иммунных механизмов для терапевтических целей), разработанной в области иммунологии рака . Таким образом, будучи иммуномодуляторами , они представляют собой один из типов модификаторов биологического ответа .
Наиболее успешными таргетными методами лечения являются химические соединения, которые нацелены или преимущественно нацелены на белок или фермент, несущий мутацию или другое генетическое изменение, специфичное для раковых клеток и не обнаруживаемое в нормальной ткани хозяина. Одним из наиболее успешных молекулярно-таргетных терапевтических средств является иматиниб , продаваемый под названием Гливек, который представляет собой ингибитор киназы с исключительным сродством к онкослитому белку BCR-Abl , который является сильным фактором онкогенеза при хроническом миелогенном лейкозе . Хотя иматиниб применяется и по другим показаниям, он наиболее эффективен в отношении BCR-Abl. Другие примеры молекулярной таргетной терапии, нацеленной на мутировавшие онкогены, включают PLX27892, который нацелен на мутантный B-raf при меланоме.
Существуют таргетные методы лечения рака легких , колоректального рака , рака головы и шеи , рака молочной железы , множественной миеломы , лимфомы , рака простаты , меланомы и других видов рака. [1] [3] [4]
Биомаркеры обычно необходимы для отбора пациентов, которые, скорее всего, будут реагировать на данную таргетную терапию. [5]
Совместно-таргетная терапия предполагает использование одного или нескольких терапевтических средств, направленных на несколько целей, например PI3K и MEK, в попытке вызвать синергетический ответ. [4] и предотвратить развитие лекарственной устойчивости. [6] [7]
Окончательные эксперименты, которые показали, что таргетная терапия обратит злокачественный фенотип опухолевых клеток, включали обработку трансформированных Her2/neu клеток моноклональными антителами in vitro и in vivo, проведенные лабораторией Марка Грина и опубликованные в 1985 году. [8]
Некоторые оспаривают использование этого термина, заявляя, что лекарства, обычно связанные с этим термином, недостаточно селективны. [9] Фраза иногда появляется в пугающих кавычках : «таргетная терапия». [10] Таргетную терапию также можно охарактеризовать как «химиотерапию» или «нецитотоксическую химиотерапию», поскольку «химиотерапия» строго означает только «лечение химическими веществами». Но в типичном медицинском и общем использовании «химиотерапия» сейчас в основном используется специально для «традиционной» цитотоксической химиотерапии.
Типы
[ редактировать ]Основными категориями таргетной терапии в настоящее время являются малые молекулы и моноклональные антитела .
Малые молекулы
[ редактировать ]
Многие из них являются ингибиторами тирозинкиназы .
- Иматиниб (Гливек, также известный как STI-571) одобрен для лечения хронического миелогенного лейкоза , стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта и некоторых других типов рака. Ранние клинические исследования показывают, что иматиниб может быть эффективен при лечении выбухающей дерматофибросаркомы .
- Гефитиниб (Иресса, также известный как ZD1839) нацелен на рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) тирозинкиназу и одобрен в США для лечения немелкоклеточного рака легких .
- Эрлотиниб (продается как Тарцева). Эрлотиниб ингибирует рецептор эпидермального фактора роста , [11] и действует по тому же механизму, что и гефитиниб. Было показано, что эрлотиниб увеличивает выживаемость при метастатическом немелкоклеточном раке легких при использовании в качестве терапии второй линии. Благодаря этому открытию эрлотиниб заменил гефитиниб в этом случае.
- Сорафениб (Нексавар) [12]
- Сунитиниб (Сутент)
- Дазатиниб (Спрайсел)
- Лапатиниб (Тайкерб)
- Нилотиниб (Тасигна)
- Босутиниб (Босулиф)
- Понатиниб (Иклузиг)
- Ациминиб (Сцембликс)
- Бортезомиб (Велкейд) представляет собой апоптоз индуцирующий препарат- ингибитор протеасом, , который вызывает гибель раковых клеток, вмешиваясь в работу белков. Он одобрен в США для лечения множественной миеломы , не поддающейся другим методам лечения.
- Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов тамоксифен считается основой таргетной терапии. [13]
- Ингибиторы Янус-киназы , например тофацитиниб , одобренный FDA.
- Ингибиторы ALK , например кризотиниб
- Ингибиторы Bcl-2 (например, одобренный FDA венетоклакс , обатоклакс в клинических исследованиях, навитоклакс и госсипол . [14]
- Ингибиторы PARP (например, одобренные FDA олапариб , рукапариб , нирапариб и талазопариб )
- Ингибиторы PI3K (например, перифозин в исследовании III фазы)
- Апатиниб является селективным ингибитором рецептора 2 VEGF , который в клинических исследованиях продемонстрировал обнадеживающую противоопухолевую активность при широком спектре злокачественных новообразований. [15] Апатиниб в настоящее время находится в клинической разработке для лечения метастатического рака желудка , метастатического рака молочной железы и распространенной гепатоцеллюлярной карциномы . [16]
- Зоптарелин доксорубицин (AN-152) , доксорубицин, связанный с [D-Lys(6)]- LHRH , результаты фазы II при раке яичников. [17]
- Ингибиторы Braf ( вемурафениб , дабрафениб , LGX818 ), используемые для лечения метастатической меланомы , которая содержит мутацию BRAF V600E.
- Ингибиторы MEK ( траметиниб , MEK162 ) используются в экспериментах, часто в сочетании с ингибиторами BRAF для лечения меланомы.
- Ингибиторы CDK , например PD-0332991 , LEE011 в клинических исследованиях
- Ингибиторы Hsp90 , некоторые из них проходят клинические испытания
- Ингибиторы пути Hedgehog (например, висмодегиб и сонидегиб, одобренные FDA ).
- Салиномицин продемонстрировал эффективность в уничтожении раковых стволовых клеток как в лабораторных, так и в естественных опухолях молочной железы у мышей.
- VAL-083 (диангидрогалактитол), «первый в своем классе» агент, нацеленный на ДНК, с уникальным бифункциональным механизмом перекрестного связывания ДНК. [18] [19] Клинические испытания, спонсируемые NCI, продемонстрировали клиническую активность против ряда различных видов рака, включая глиобластому , рак яичников и рак легких . VAL-083 в настоящее время проходит клинические испытания фазы 2 и фазы 3 в качестве потенциального средства лечения глиобластомы (ГБМ) и рака яичников. По состоянию на июль 2017 года зарегистрировано четыре различных исследования ВАЛ-083. [20]
- Ибрутиниб блокирует тирозинкиназу Брутона (ВТК) и используется для лечения лимфомы мантийных клеток , хронического лимфоцитарного лейкоза и макроглобулинемии Вальденстрема .
Конъюгаты низкомолекулярных лекарственных средств
[ редактировать ]- Винтафолид представляет собой низкомолекулярный конъюгат лекарственного средства, состоящий из небольшой молекулы, воздействующей на рецептор фолиевой кислоты. В настоящее время он проходит клинические испытания при резистентном к платине раке яичников (исследование PROCEED) и исследование фазы 2b (исследование TARGET) при немелкоклеточном раке легких (НМРЛ). [21]
Ингибиторы серин/треониновой киназы (малые молекулы)
[ редактировать ]- Темсиролимус (Торисел)
- Эверолимус (Афинитор)
- Вемурафениб (Зелбораф)
- Траметиниб (Мекинист)
- Дабрафениб (Тафины)
Моноклональные антитела
[ редактировать ]Некоторые из них находятся в разработке, а некоторые получили лицензию FDA и Европейской комиссии. Примеры лицензированных моноклональных антител включают:
- Пембролизумаб (Кейтруда) связывается с белками PD-1, обнаруженными на Т-клетках. Пембролизумаб блокирует PD-1 и помогает иммунной системе уничтожать раковые клетки. [22] Его применяют для лечения меланомы , лимфомы Ходжкина , немелкоклеточного рака легких и некоторых других видов рака. [23]
- Ритуксимаб нацелен на CD20, обнаруженный на В-клетках. Используется при неходжкинской лимфоме.
- Трастузумаб нацелен на рецептор Her2/neu (также известный как ErbB2), экспрессируемый при некоторых типах рака молочной железы.
- Алемтузумаб
- Цетуксимаб воздействует на рецептор эпидермального фактора роста ( EGFR ). Он одобрен для использования при лечении метастатического колоректального рака. [24] [25] и плоскоклеточный рак головы и шеи . [26] [27]
- Панитумумаб также нацелен на EGFR. Он одобрен для использования при лечении метастатического колоректального рака .
- Бевацизумаб воздействует на циркулирующий лиганд VEGF. Он одобрен для лечения рака толстой кишки , рака молочной железы , немелкоклеточного рака легких , а также проходит исследования в лечении саркомы . его использование для лечения опухолей головного мозга . Было рекомендовано [28]
- Ипилимумаб (Ервой)
- Брентуксимаб нацелен на CD30 и эффективен при некоторых типах лимфомы .
множество конъюгатов антитело-лекарственное средство В настоящее время разрабатывается (ADC). См. также антитело-направленную ферментную пролекарственную терапию (ADEPT).
Прогресс и будущее
[ редактировать ]В США . лекарств Программа разработки молекулярных мишеней (MTDP) Национального института рака направлена на выявление и оценку молекулярных мишеней, которые могут быть кандидатами на разработку
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Кордо В., ван дер Цвет Х.К., Канте-Барретт К., Питерс Р., Мейеринк Дж.П. (январь 2021 г.). «Острый Т-клеточный лимфобластный лейкоз: путь к таргетной терапии» . Открытие рака крови . 2 (1): 19–31. дои : 10.1158/2643-3230.BCD-20-0093 . ПМЦ 8447273 . ПМИД 34661151 .
- ^ «Определение таргетной терапии - Словарь онкологических терминов NCI» .
- ^ «Таргетная терапия рака» . Национальный институт рака . 15 сентября 2021 г.
- ^ Jump up to: а б Хиви С., О'Бирн К.Дж., Гейтли К. (апрель 2014 г.). «Стратегии совместного воздействия на путь PI3K/AKT/mTOR при НМРЛ». Обзоры лечения рака . 40 (3): 445–456. дои : 10.1016/j.ctrv.2013.08.006 . ПМИД 24055012 .
- ^ Син Н.Л., Йонг В.П., Го Б.К., Ли С.К. (август 2016 г.). «Развивающаяся картина молекулярного профилирования опухолей для персонализированной терапии рака: всесторонний обзор». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарственных средств . 12 (8): 911–922. дои : 10.1080/17425255.2016.1196187 . ПМИД 27249175 . S2CID 205908189 .
- ^ Хиви С., Даулинг П., Мур Г., Барр М.П., Келли Н., Махер С.Г. и др. (январь 2018 г.). «Разработка и характеристика панели фосфатидилинозитид-3-киназы - мишени млекопитающих для линий клеток рака легких, устойчивых к ингибитору рапамицина» . Научные отчеты . 8 (1): 1652. Бибкод : 2018NatSR...8.1652H . дои : 10.1038/s41598-018-19688-1 . ПМК 5786033 . ПМИД 29374181 .
- ^ Хиви С., Годвин П., Бэрд А.М., Барр М.П., Умезава К., Кафф С. и др. (октябрь 2014 г.). «Стратегическое нацеливание оси PI3K-NFκB при цисплатин-резистентном НМРЛ» . Биология и терапия рака . 15 (10): 1367–1377. дои : 10.4161/cbt.29841 . ПМК 4130730 . ПМИД 25025901 .
- ^ Перантони А.О., Райс Дж.М., Рид К.Д., Вататани М., Венк М.Л. (сентябрь 1987 г.). «Активированные нейро-онкогенные последовательности в первичных опухолях периферической нервной системы, индуцированных у крыс трансплацентарным воздействием этилнитрозомочевины» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (17): 6317–6321. Бибкод : 1987PNAS...84.6317P . дои : 10.1073/pnas.84.17.6317 . ПМК 299062 . ПМИД 3476947 .
Дребин Дж.А., Линк В.К., Вайнберг Р.А., Грин М.И. (декабрь 1986 г.). «Ингибирование роста опухоли моноклональным антителом, реагирующим с опухолевым антигеном, кодируемым онкогеном» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (23): 9129–9133. Бибкод : 1986PNAS...83.9129D . дои : 10.1073/pnas.83.23.9129 . ПМК 387088 . ПМИД 3466178 .
Дребин Дж.А., Линк В.К., Стерн Д.Ф., Вайнберг Р.А., Грин М.И. (июль 1985 г.). «Понижение модуляции белкового продукта онкогена и реверсия трансформированного фенотипа моноклональными антителами». Клетка . 41 (3): 697–706. дои : 10.1016/S0092-8674(85)80050-7 . ПМИД 2860972 . S2CID 26000048 . - ^ Жуков Н.В., Тюландин С.А. (май 2008 г.). «Таргетная терапия в лечении солидных опухолей: практика противоречит теории». Биохимия. Биохимия . 73 (5): 605–618. дои : 10.1134/S000629790805012X . ПМИД 18605984 . S2CID 1223977 .
- ^ Маркман М (2008). «Перспективы и опасности« таргетной терапии »распространенного рака яичников». Онкология . 74 (1–2): 1–6. дои : 10.1159/000138349 . ПМИД 18536523 . S2CID 44821306 .
- ^ Кацель Дж. А., депутат Фануччи, Ли З. (январь 2009 г.). «Последние достижения новой таргетной терапии немелкоклеточного рака легких» . Журнал гематологии и онкологии . 2 (1): 2. дои : 10.1186/1756-8722-2-2 . ПМЦ 2637898 . ПМИД 19159467 .
- ^ Лакруа М (2014). Таргетная терапия рака . Хауппож, Нью-Йорк: Издательство Nova Sciences. ISBN 978-1-63321-687-7 .
- ^ Джордан ВК (январь 2008 г.). «Тамоксифен: катализатор перехода к таргетной терапии» . Европейский журнал рака . 44 (1): 30–38. дои : 10.1016/j.ejca.2007.11.002 . ПМК 2566958 . PMID 18068350 .
- ^ Уорр М.Р., Shore GC (декабрь 2008 г.). «Низкомолекулярные антагонисты Bcl-2 как таргетная терапия в онкологии» . Современная онкология . 15 (6): 256–261. дои : 10.3747/co.v15i6.392 . ПМК 2601021 . ПМИД 19079626 .
- ^ Ли Дж., Чжао Икс, Чен Л., Го Х., Лю Ф., Цзя К. и др. (октябрь 2010 г.). «Безопасность и фармакокинетика нового селективного ингибитора рецептора фактора роста эндотелия сосудов-2 YN968D1 у пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями» . БМК Рак . 10 :529. дои : 10.1186/1471-2407-10-529 . ПМЦ 2984425 . ПМИД 20923544 .
- ^ Апатиниб . www.clinicaltrials.gov .
- ^ «Исследование фазы II AEZS-108 (AN-152), таргетного цитотоксического аналога LHRH, у пациенток с платинорезистентным раком яичников, положительным по рецептору LHRH» . 2010.
- ^ Чжай Б., Гобелевска А., Стейно А., Бача Дж.А., Браун Д.М., Никлу С., Даугард М. (декабрь 2016 г.). «Молекулярные механизмы диангидрогалактитола (VAL-083) в преодолении химиорезистентности при глиобластоме» . Европейский журнал рака . 69 : С119. дои : 10.1016/S0959-8049(16)32955-0 .
- ^ Стейно А., Хе Г., Бача Дж.А., Браун Д.М., Сиддик З. (июль 2017 г.). «Реакция повреждения ДНК на диангидрогалактитол (VAL-083) в клетках немелкоклеточного рака легких с дефицитом p53». Исследования рака . 77 (13 Дополнение): 1429. doi : 10.1158/1538-7445.AM2017-1429 .
- ^ «Клинические исследования ВАЛ-083» . ClinicalTrials.Gov . Национальные институты здравоохранения США.
- ^ «Merck, Endocyte в сделке по развитию» . dddmag.com . 25 апреля 2012 г.
- ^ «Кейтруда» . Национальный институт рака. 2 февраля 2011 г.
- ^ «Использование пембролизумаба при раке» . Национальный институт рака. 18 сентября 2014 г.
- ^ «Набор для ПЦР Therascreen KRAS RGQ - P110030». Одобрения и разрешения на устройство . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 6 июля 2012 г.
- ^ Европейское агентство лекарственных средств (июнь 2014 г.). «Краткое описание характеристик продукта Erbitux® (PDF)». 19 ноября 2015 г.
- ^ «Цетуксимаб (Эрбитукс). О Центре оценки и исследования лекарств. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 16 ноября 2015 г.
- ^ «Merck KGaA: Европейская комиссия одобрила эрбитукс для применения первой линии при раке головы и шеи» 16 ноября 2015 г.
- ^ Поллак А (31 марта 2009 г.). «Комиссия FDA поддерживает Авастин в лечении опухоли головного мозга» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 13 августа 2009 г.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- База данных таргетной терапии (TTD) [1] из проекта молекулярной карты меланомы [2]
- Информационный бюллетень по таргетной терапии США. Национального института рака
- Молекулярная онкология: рецепторная терапия. Специальный выпуск журнала Journal of Clinical Oncology (10 апреля 2005 г.), посвященный таргетным методам лечения рака.
- Таргетная таргетная терапия Медицинский журнал Новой Англии (2004 г.)
- Воздействие на опухоли с помощью медицинского масла каннабиса – список публикаций из Испании