Акситиниб
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Инлита, Ачиникс |
| Другие имена | AG013736 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а612017 |
| Данные лицензии | |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 58% [ 3 ] |
| Связывание с белками | >99% [ 3 ] |
| Метаболизм | Печень (в основном CYP3A4 / CYP3A5 , но с некоторым вкладом CYP1A2 , CYP2C19 , UGT1A1 ) [ 3 ] |
| Период полувыведения | 2,5-6,1 часа [ 3 ] |
| Экскреция | Кал (41%; 12% в неизмененном виде), моча (23%) [ 3 ] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| PDB-лиганд | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.166.384 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 22 Ч 18 Н 4 О С |
| Молярная масса | 386.47 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Акситиниб , продаваемый под торговой маркой Inlyta , представляет собой низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы, разработанный компанией Pfizer . Было показано, что он значительно подавляет рост рака молочной железы на животных ( ксенотрансплантатных ) моделях. [ 4 ] и показал частичный ответ в клинических исследованиях почечно-клеточного рака (ПКР). [ 5 ] и некоторые другие типы опухолей. [ 6 ]
Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило его для лечения почечно-клеточного рака после того, как было продемонстрировано умеренное увеличение выживаемости без прогрессирования . [ 7 ] хотя были сообщения о фатальных побочных эффектах. [ 8 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Почечно-клеточный рак
[ редактировать ]Он получил одобрение для использования в качестве лечения почечно-клеточного рака от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (январь 2012 г.), Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) (сентябрь 2012 г.), Агентства по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения Великобритании (MHRA). ) (сентябрь 2012 г.) и Австралийской администрации терапевтических товаров (TGA) (июль 2012 г.). [ 1 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
Клинические испытания
[ редактировать ]фазы II Клиническое исследование показало хороший ответ на комбинированную химиотерапию с гемцитабином при распространенном раке поджелудочной железы . [ 12 ] Однако 30 января 2009 года компания Pfizer сообщила, что клинические испытания препарата III фазы при использовании в сочетании с гемцитабином не выявили доказательств улучшения показателей выживаемости по сравнению с лечением с использованием только гемцитабина при распространенном раке поджелудочной железы, и прекратила исследование. [ 13 ]
В 2010 году исследование III фазы ранее леченного метастатического почечно-клеточного рака (мПКР) показало значительно увеличенную выживаемость без прогрессирования по сравнению с сорафенибом . [ 14 ] В декабре 2011 года Консультативный комитет по онкологическим препаратам (ODAC) единогласно проголосовал за рекомендацию FDA США одобрить акситиниб для лечения второй линии пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР) на основании результатов исследования III фазы, сравнивающего акситиниб и сорафениб. [ 15 ]
Он также изучался в сочетании с ингибитором ALK1 далантерцептом. [ 16 ]
Исследование, опубликованное в 2015 году. [ 17 ] показали, что акситиниб эффективно ингибирует мутировавший ген ( BCR-ABL1 [T315I]), который часто встречается при хронических миелолейкозах и острых лимфобластных лейкозах взрослых , которые стали устойчивыми к другим ингибиторам тирозинкиназы, таким как иматиниб . Это один из первых примеров того, как новое показание к существующему лекарству было обнаружено путем скрининга известных лекарств с использованием собственных клеток пациента.
Побочные эффекты
[ редактировать ]Диарея, гипертония, утомляемость, снижение аппетита, тошнота, дисфония, ладонно-ногий синдром , снижение массы тела, рвота, астения и запор являются наиболее частыми побочными эффектами, возникающими у более чем 20% пациентов. [ 18 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]По возможности следует избегать одновременного применения с сильными ингибиторами и индукторами CYP3A4 / CYP3A5 , поскольку они могут увеличивать или уменьшать экспозицию акситиниба в плазме соответственно. [ 19 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Считается, что его основным механизмом действия является ингибирование рецептора фактора роста эндотелия сосудов 1–3, c-KIT и PDGFR , что, в свою очередь, позволяет ему ингибировать ангиогенез (образование новых кровеносных сосудов опухолями). [ 20 ]
Было также высказано предположение, что он может действовать, индуцируя аутофагию , как некоторые другие ингибиторы тирозинкиназы, такие как сорафениб . [ 21 ]
Также было показано [ 17 ] связываться (в конформации, отличной от связывания VEGF) со слитым белком BCR-ABL , специфически ингибируя лекарственно-устойчивую мутантную изоформу T315I.
| Белок | IC 50 (нМ) |
|---|---|
| ВЕФФР1 | 0.1 |
| ВЕФФР2 | 0.2 |
| ВЕГФР3 | 0.1-0.3 |
| ПДГФР | 1.6 |
| c-KIT | 1.7 |
Фармакокинетика
[ редактировать ]| Биодоступность | Т макс. | С макс. | АУК | В д | Связывание с белками плазмы | Метаболизирующие ферменты | т 1/2 | Пути выведения |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 58% | 2,5-4,1 часа | 27,8 нг/мл | 265 нг•ч/мл | 160 л | >99% | В основном CYP3A4 и CYP3A5 . Меньший вклад со стороны CYP1A2 , CYP2C19 , UGT1A1. | 2,5-6,1 часа | Фекалии (41%), моча (23%) |
Общество и культура
[ редактировать ]Юридический статус
[ редактировать ]В июле 2024 года Комитет по лекарственным средствам для применения человеком Европейского агентства по лекарственным средствам принял положительное заключение, рекомендовав выдачу регистрационного удостоверения на лекарственный препарат Акситиниб Аккорд, предназначенный для лечения почечно-клеточного рака у взрослых. [ 22 ] Заявителем данного лекарственного препарата является Accord Healthcare SLU. [ 22 ]
Названия брендов
[ редактировать ]В Европейском Союзе он продается под торговой маркой Inlyta. [ 2 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б «Инлита-акситиниб таблетка, покрытая пленочной оболочкой» . ДейлиМед . Пфайзер Инк . Проверено 25 января 2014 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Инлита ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 3 сентября 2012 года . Проверено 6 августа 2024 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж «Дозировка Инлиты (акситиниба), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» . Справочник Медскейп . ВебМД . Проверено 25 января 2014 г.
- ^ Уилмс Л.Дж., Паллавичини М.Г., Флеминг Л.М., Гиббс Дж., Ван Д., Ли К.Л. и др. (апрель 2007 г.). «AG-013736, новый ингибитор тирозинкиназ рецептора VEGF, ингибирует рост рака молочной железы и снижает проницаемость сосудов, что обнаружено с помощью динамической магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением». Магнитно-резонансная томография . 25 (3): 319–327. дои : 10.1016/j.mri.2006.09.041 . ПМИД 17371720 .
{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ Рини Б., Рикс О., Буковски Р., Майклсон М.Д., Уилдинг Г., Худес Г. и др. (июнь 2005 г.). «AG-013736, многоцелевой ингибитор тирозинкиназных рецепторов, демонстрирует противоопухолевую активность в исследовании фазы 2 цитокин-резистентного метастатического почечно-клеточного рака (ПКР)» . Протоколы ежегодного собрания ASCO журнала клинической онкологии . 23 (16S): 4509. Архивировано из оригинала 26 января 2014 года.
{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ Руго Х.С., Хербст Р.С., Лю Г., Парк Дж.В., Кис М.С., Стейнфельдт Х.М. и др. (август 2005 г.). «Фаза I исследования перорального антиангиогенезного агента AG-013736 у пациентов с распространенными солидными опухолями: фармакокинетические и клинические результаты» . Журнал клинической онкологии . 23 (24): 5474–5483. дои : 10.1200/JCO.2005.04.192 . ПМИД 16027439 .
{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ «FDA одобрило препарат Инлита для лечения распространенного почечно-клеточного рака» . Наркотики.com . 27 января 2012 г.
- ^ Фаубер Дж., Чу Э (27 октября 2014 г.). «Скользкий путь: является ли суррогатное доказательство эффективности?» . МедПейдж сегодня .
- ^ «Инлита: EPAR — Информация о продукте» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Pfizer Ltd., 17 декабря 2013 г. Архивировано из оригинала (PDF) 5 июля 2018 г. . Проверено 25 января 2014 г.
- ^ «Инлита 1 мг, 3 мг, 5 мг и 7 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Краткое описание характеристик продукта (SPC)» . Электронный справочник лекарственных средств . Пфайзер Лимитед. 5 декабря 2013 года. Архивировано из оригинала 22 февраля 2014 года . Проверено 25 января 2014 г.
- ^ «ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ ИНЛИТА (акситиниб)» (PDF) . Услуги электронного бизнеса TGA . Pfizer Australia Pty Ltd., 5 июля 2013 г. Проверено 25 января 2014 г.
- ^ Спано Дж. П., Ходкевич С., Морел Дж., Вонг Р., Васан Х., Бароне С. и др. (июнь 2008 г.). «Эффективность гемцитабина плюс акситиниба по сравнению с одним гемцитабином у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы: открытое рандомизированное исследование II фазы». Ланцет . 371 (9630): 2101–2108. дои : 10.1016/S0140-6736(08)60661-3 . ПМИД 18514303 . S2CID 11062859 .
{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ «Лекарство Pfizer от рака поджелудочной железы не помогло, исследование остановлено» . Рейтер. 30 января 2009 г.
- ^ «Испытание III фазы Pfizer при mRCC дало положительные результаты» . 19 ноября 2010 г. Архивировано из оригинала 20 февраля 2018 г. Проверено 26 ноября 2010 г.
- ^ «ODAC единогласно поддерживает акситиниб при лечении почечно-клеточного рака» . 7 декабря 2011 г.
- ^ «Комбинация ALK1/VEGF активна при расширенном ПКР. Январь 2017 г.» . Архивировано из оригинала 2 февраля 2017 года . Проверено 28 января 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б Пемовска Т., Джонсон Э., Контро М., Репаски Г.А., Чен Дж., Уэллс П. и др. (март 2015 г.). «Акситиниб эффективно ингибирует BCR-ABL1 (T315I) с отчетливой конформацией связывания». Природа . 519 (7541): 102–105. Бибкод : 2015Natur.519..102P . дои : 10.1038/nature14119 . ПМИД 25686603 . S2CID 4389086 .
{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ «Информация о рецептах FDA» (PDF) . 30 января 2012 г.
- ^ «Информация о рецептах FDA» (PDF) . 7 февраля 2024 г.
- ^ Эскудье Б., Гор М. (2011). «Акситиниб для лечения метастатического почечно-клеточного рака» . Лекарства в исследованиях и разработках . 11 (2): 113–126. дои : 10.2165/11591240-000000000-00000 . ПМК 3585900 . ПМИД 21679004 .
- ^ Чжан Ю, Сюэ Д, Ван X, Лу М, Гао Б, Цяо X (январь 2014 г.). «Скрининг ингибиторов киназ, нацеленных на BRAF, для регулирования аутофагии на основе киназных путей» . Отчеты о молекулярной медицине . 9 (1): 83–90. дои : 10.3892/ммр.2013.1781 . ПМИД 24213221 .
- ^ Перейти обратно: а б «Акситиниб Аккорд ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 25 июля 2024 г. Проверено 27 июля 2024 г. Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
