Ген UGT1A1 является частью сложного локуса , кодирующего несколько UDP-глюкуронозилтрансфераз. Локус включает тринадцать уникальных альтернативных первых экзонов, за которыми следуют четыре общих экзона. Четыре из альтернативных первых экзонов считаются псевдогенами . Каждый из оставшихся девяти 5'- экзонов может быть сращен с четырьмя общими экзонами, в результате чего образуются девять белков с разными N-концами и идентичными С-концами. Каждый первый экзон кодирует сайт связывания субстрата и регулируется собственным промотором . [ 7 ] более 100 генетических вариантов Описано гена UGT1A1, некоторые из которых обеспечивают повышенную, пониженную или неактивную ферментативную активность. Номенклатурный комитет UGT составил список этих вариантов, назвав каждый символом *, за которым следует номер.
Мутации в этом гене вызывают серьезные проблемы с метаболизмом билирубина; каждый синдром может быть вызван одной или несколькими мутациями, поэтому их дифференцируют в основном по симптомам, а не по конкретным мутациям: [ 8 ]
Синдром Жильбера (GS) может быть вызван различными генетическими изменениями, но в популяциях европейского и африканского происхождения он чаще всего связан с UGT1A1 *28 аллелем ( rs8175347 ), гомозиготной длиной 2 п.н. инсерционной ( TA ) мутацией . области TATA-бокса промотора гена UGT1A1 . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Этот полиморфизм нарушает правильную транскрипцию гена UGT1A1 , что приводит к снижению транскрипционной активности UGT1A1 примерно на 70%; Результирующее снижение активности фермента приводит к гипербилирубинемии, характерной для ГС. [ 8 ] [ 9 ] [ 11 ] *28 Полиморфизм встречается с частотой 26–31% у белых и 42–56% у афроамериканцев. [ 12 ] Около 10-15% этих популяций гомозиготны по аллелю *28, но только у 5% фактически развивается UGT1A1-ассоциированная гипербилирубинемия , поэтому кажется, что эта мутация сама по себе может быть необходимым, но недостаточным фактором при СГ, возможно, действуя в сочетании с другие мутации UGT1A1 , повышающие вероятность развития СШ. [ 8 ] [ 9 ] В популяциях жителей азиатских и тихоокеанских островов UGT1A1 *28 встречается гораздо реже, встречаясь с частотой примерно 9-16% среди азиатских популяций и у 4% жителей тихоокеанских островов. [ 12 ] [ 13 ] В этих популяциях синдром Жильбера чаще возникает из-за миссенс-мутаций в кодирующей области гена, например UGT1A1 *6 ( замена глицина на аргинин в положении 71 (G71R); rs4148323 ). [ 8 ] [ 9 ] Специальная фенобарбитал область NR3-модуля, реагирующая на (gtPBREM NR3), помогает увеличить выработку фермента UDPGT, что делает концептуально возможным медицинский контроль уровня билирубина, хотя это необходимо редко, особенно у взрослых (обычно уровень общего сывороточного билирубина). у пациентов с синдромом Гилберта варьируется от 1 до 6 мг/дл). [ 8 ] [ 9 ]
Синдром Криглера-Найяра типа I связан с мутациями, которые приводят к полному отсутствию нормального фермента UGT1A1, что вызывает тяжелую гипербилирубинемию с уровнем общего сывороточного билирубина от 20 до 45 мг/дл. Лечение фенобарбиталом не способствует снижению уровня билирубина, поскольку оно лишь увеличивает количество мутировавшего фермента UGT1A1, который все еще не способен катализировать глюкуронидацию билирубина, что, с другой стороны, делает лечение фенобарбиталом диагностически значимым. [ 8 ] [ 14 ]
Синдром Криглера-Найяра типа II связан с другими мутациями, которые приводят к снижению активности мутированного фермента UGT1A1, что вызывает гипербилирубинемию с уровнем общего сывороточного билирубина от 6 до 20 мг/дл. В этом случае лечение фенобарбиталом способствует снижению уровня билирубина более чем на 30%. [ 8 ] [ 15 ]
Гипербилирубинемия , семейная транзиторная неонатальная (также называемая грудного вскармливания желтухой ) связана с мутациями, которые сами по себе не приводят к повышению уровня билирубина у пациенток женского пола, но у их детей при грудном вскармливании развивается гипербилирубинемия от легкой до тяжелой степени при приеме стероидных веществ (с молоком). ингибирование глюкуронидации неконъюгированного билирубина, что может привести к желтухе и даже ядерной желтухе . [ 8 ] [ 16 ]
Инноченти Ф., Ратен М.Дж. (2003). «Лечение иринотеканом у онкологических больных с полиморфизмом UGT1A1». Онкология (Уиллистон-Парк, Нью-Йорк) . 17 (5 Приложение 5): 52–5. ПМИД 12800608 .
Ли В., Локхарт А.С., Ким Р.Б., Ротенберг М.Л. (2005). «Фармакогеномика рака: мощные инструменты химиотерапии рака и разработки лекарств». Онколог . 10 (2): 104–11. doi : 10.1634/теонколог.10-2-104 . ПМИД 15709212 .
Arc.Ask3.Ru Номер скриншота №: 01f663561c19b97115b2195aabef93f4__1699913400 URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/01/f4/01f663561c19b97115b2195aabef93f4.html Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1: UDP glucuronosyltransferase 1 family, polypeptide A1 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)
