Биливердинредуктаза
| биливердинредуктаза | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 1.3.1.24 | ||
| Номер CAS. | 9074-10-6 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
| биливердинредуктаза А | |||
|---|---|---|---|
 Кристаллографическая структура биливердинредуктазы А человека на основе координат PDB : 2H63 . Фермент отображается в виде радужного рисунка ( N-конец = синий, C-конец = красный), а кофактор НАДФ отображается в виде модели, заполняющей пространство (углерод = белый, кислород = красный, азот = синий, фосфор = оранжевый). . | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | БЛВРА | ||
| Альт. символы | БЛВР | ||
| ген NCBI | 644 | ||
| HGNC | 1062 | ||
| МОЙ БОГ | 109750 | ||
| RefSeq | НМ_000712 | ||
| ЮниПрот | P53004 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 1.3.1.24 | ||
| Локус | 7 п14-цен | ||
| |||
| биливердинредуктаза B | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | БЛВРБ | ||
| Альт. символы | ФЛР | ||
| ген NCBI | 645 | ||
| HGNC | 1063 | ||
| МОЙ БОГ | 600941 | ||
| RefSeq | НМ_000713 | ||
| ЮниПрот | P30043 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 1.3.1.24 | ||
| Локус | Хр. 19 q13.1-13.2 | ||
| |||
| Биливердинредуктаза, каталитическая | |||
|---|---|---|---|
 кристаллическая структура фермент-кофакторного комплекса биливердинредуктазы | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Билив-reduc_cat | ||
| Пфам | PF09166 | ||
| ИнтерПро | ИПР015249 | ||
| СКОП2 | 1lc0 / SCOPe / СУПФАМ | ||
| |||
Биливердинредуктаза ( БВР ) — фермент ( КФ 1.3.1.24 ), обнаруживаемый во всех тканях в норме, но особенно в ретикуло-макрофагах печени и селезенки. BVR облегчает превращение биливердина в билирубин за счет восстановления двойной связи между вторым и третьим пиррольным кольцом в одинарную связь.
У человека существует два изозима , каждый из которых кодируется собственным геном: биливердинредуктаза А (BLVRA) и биливердинредуктаза B (BLVRB).
Механизм катализа
[ редактировать ]BVR действует на биливердин , восстанавливая его двойную связь между пиррольными кольцами в одинарную. [1] Это достигается с помощью НАДФН + Н. + в качестве донора электронов, образуя билирубин и НАДФ + как продукты.
BVR катализирует эту реакцию через перекрывающийся сайт связывания, включая Lys. 18 , Свет 22 , Свет 179 , Арг 183 и Арг 185 в качестве ключевых остатков. [2] Этот сайт связывания прикрепляется к биливердину и вызывает его диссоциацию от гемоксигеназы (НО) (которая катализирует реакцию гема железа --> биливердин ), вызывая последующее восстановление до билирубина. [3]
 |
Структура
[ редактировать ]BVR состоит из двух плотно упакованных доменов длиной от 247 до 415 аминокислот, содержащих складку Россмана . [4] Также было установлено, что BVR представляет собой цинк-связывающий белок, причем каждый ферментный белок имеет один сильносвязывающийся атом цинка. [5] [6]
С -концевая половина BVR содержит каталитический домен , который имеет структуру, содержащую шестицепочечный бета-лист , окруженный с одной стороны несколькими альфа-спиралями . Этот домен содержит каталитический активный центр , который восстанавливает гамма-метеновый мостик открытого тетрапиррола, биливердина IX альфа, до билирубина с сопутствующим окислением НАДН или НАДФН кофактора . [7]
Функция
[ редактировать ]BVR работает с окислительно-восстановительным циклом биливердин/билирубин. Он превращает биливердин в билирубин (сильный антиоксидант), который затем превращается обратно в биливердин под действием активных форм кислорода (АФК). Этот цикл позволяет нейтрализовать АФК и повторно использовать продукты биливердина. Биливердин также пополняется в цикле путем его образования из гемовых единиц посредством гемоксигеназы (НО), локализованной в эндоплазматическом ретикулуме. [8]
Билирубин, являющийся одним из последних продуктов деградации гема в печени, далее перерабатывается и выводится с желчью после конъюгации с глюкуроновой кислотой . [9] Таким образом, BVR необходим у многих млекопитающих для утилизации катаболитов гема – особенно у плода, у которого плацентарные мембраны проницаемы для билирубина, но не проницаемы для биливердина – способствуя удалению потенциально токсичных белковых отложений. [10]
BVR также недавно был признан регулятором метаболизма глюкозы , а также контролем роста клеток и апоптоза из-за его киназного характера двойной специфичности. [11] Этот контроль над метаболизмом глюкозы указывает на то, что BVR может играть роль в патогенезе многих метаболических заболеваний, в частности диабета , путем контроля вышестоящего активатора инсулинового фактора роста-1 (IGF-1) и сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). . [12]
Актуальность заболевания
[ редактировать ]BVR действует как средство регенерации билирубина в повторяющемся окислительно-восстановительном цикле без существенного изменения концентрации доступного билирубина. При сохранении этих уровней представляется, что BVR представляет собой новую стратегию лечения рассеянного склероза и других типов заболеваний, опосредованных окислительным стрессом. [13] Этот механизм обусловлен усилением мощного антиоксидантного действия билирубина, поскольку это может облегчить заболевания, опосредованные свободными радикалами. [14]
Исследования показали, что окислительно-восстановительный цикл BVR важен для обеспечения физиологической цитозащиты. Генетические нокауты и снижение уровня BVR продемонстрировали повышенное образование АФК и приводят к усиленной гибели клеток. Клетки, у которых наблюдалось снижение BVR на 90%, имели уровень АФК в три раза выше нормального. [15] Благодаря этому защитному и усиливающему циклу BVR позволяет низким концентрациям билирубина преодолевать в 10 000 раз более высокие концентрации АФК. [16]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Ригни Э., Мантл Т.Дж. (ноябрь 1988 г.). «Механизм реакции биливердинредуктазы бычьих почек». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Структура белка и молекулярная энзимология . 957 (2): 237–42. дои : 10.1016/0167-4838(88)90278-6 . ПМИД 3191141 .
- ^ Ван Дж., де Монтеллано, PR (май 2003 г.). «Сайты связывания гемоксигеназы-1 человека для цитохром-p450-редуктазы и биливердинредуктазы» . Журнал биологической химии . 278 (22): 20069–76. дои : 10.1074/jbc.M300989200 . ПМИД 12626517 .
- ^ Ахмад З., Салим М., Мэн, доктор медицинских наук (март 2002 г.). «Человеческая биливердинредуктаза представляет собой ДНК-связывающий белок, похожий на лейциновую молнию, который участвует в активации транскрипции гемоксигеназы-1 под действием окислительного стресса» . Журнал биологической химии . 277 (11): 9226–32. дои : 10.1074/jbc.M108239200 . ПМИД 11773068 .
- ^ Белламачина CR (сентябрь 1996 г.). «Мотив связывания никотинамиддинуклеотида: сравнение белков, связывающих нуклеотиды» . Журнал ФАСЭБ . 10 (11): 1257–69. дои : 10.1096/fasebj.10.11.8836039 . ПМИД 8836039 . S2CID 24189316 .
- ^ Доктор медицинских наук Мейнс, Полевода Б.В., Хуанг Т.Дж., МакКубри В.К. (январь 1996 г.). «Человеческая биливердин IX-альфа-редуктаза представляет собой цинк-металлопротеин. Характеристика очищенных и экспрессируемых Escherichia coli ферментов» . Европейский журнал биохимии . 235 (1–2): 372–81. дои : 10.1111/j.1432-1033.1996.00372.x . ПМИД 8631357 .
- ^ ВВП : 1GCU ; Кикучи А., Пак С.Ю., Миятаке Х., Сун Д., Сато М., Ёсида Т., Сиро Ю. (март 2001 г.). «Кристаллическая структура биливердинредуктазы крысы». Структурная биология природы . 8 (3): 221–5. дои : 10.1038/84955 . ПМИД 11224565 . S2CID 42293456 .
- ^ Уитби Ф.Г., Филлипс Дж.Д., Хилл С.П., МакКубри В., Мэнс, доктор медицины (июнь 2002 г.). «Кристаллическая структура фермент-кофакторного комплекса биливердин IX-альфа-редуктазы». Журнал молекулярной биологии . 319 (5): 1199–210. дои : 10.1016/S0022-2836(02)00383-2 . ПМИД 12079357 .
- ^ Кравец А., Ху З., Миралем Т., Торно, доктор медицинских наук, Мэнс, доктор медицинских наук (май 2004 г.). «Биливердинредуктаза, новый регулятор индукции активирующего транскрипционного фактора-2 и гемоксигеназы-1» . Журнал биологической химии . 279 (19): 19916–23. дои : 10.1074/jbc.M314251200 . ПМИД 14988408 .
- ^ Босма П.Дж., Сеппен Дж., Голдхурн Б., Баккер С., Оуд Эльферинк Р.П., Чоудхури Дж.Р., Чоудхури Н.Р., Янсен П.Л. (июль 1994 г.). «Билирубин-УДФ-глюкуронозилтрансфераза 1 является единственной значимой изоформой глюкуронидации билирубина у человека» . Журнал биологической химии . 269 (27): 17960–4. дои : 10.1016/S0021-9258(17)32403-1 . ПМИД 8027054 .
- ^ МакДонах А.Ф., Пальма Лос-Анджелес, Шмид Р. (январь 1981 г.). «Снижение биливердина и плацентарный перенос билирубина и биливердина у беременной морской свинки» . Биохимический журнал . 194 (1): 273–82. дои : 10.1042/bj1940273 . ПМЦ 1162741 . ПМИД 7305981 .
- ^ Флорчик У.М., Йожкович А., Дулак Дж. (январь – февраль 2008 г.). «Биливердинредуктаза: новые особенности старого фермента и его потенциальное терапевтическое значение» . Фармакологические отчеты . 60 (1): 38–48. ПМК 5536200 . ПМИД 18276984 .
- ^ Капитульник Дж., Мэн, Мэриленд (март 2009 г.). «Плейотропные функции биливердинредуктазы: клеточная передача сигналов и выработка цитопротекторного и цитотоксического билирубина». Тенденции в фармакологических науках . 30 (3): 129–37. дои : 10.1016/j.tips.2008.12.003 . ПМИД 19217170 .
- ^ Магзал Г.Дж., Лек М.К., Коллинсон Э., Ли С., Стокер Р. (октябрь 2009 г.). «Ограниченная роль окислительно-восстановительного цикла билирубин-биливердина в клеточной антиоксидантной защите с помощью биливердинредуктазы» . Журнал биологической химии . 284 (43): 29251–9. дои : 10.1074/jbc.M109.037119 . ПМЦ 2785555 . ПМИД 19690164 .
- ^ Лю Ю, Ли П, Лу Дж, Сюн В, Огер Дж, Тецлафф В, Цинадер М (август 2008 г.). «Билирубин обладает мощной иммуномодулирующей активностью и подавляет экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит» . Журнал иммунологии . 181 (3): 1887–97. doi : 10.4049/jimmunol.181.3.1887 . ПМИД 18641326 .
- ^ Баранано Д.Э., Рао М., Феррис К.Д., Снайдер Ш. (декабрь 2002 г.). «Биливердинредуктаза: основной физиологический цитопротектор» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (25): 16093–8. Бибкод : 2002PNAS...9916093B . дои : 10.1073/pnas.252626999 . ПМК 138570 . ПМИД 12456881 .
- ^ Седлак Т.В., Снайдер Ш. (июнь 2004 г.). «Преимущества билирубина: клеточная защита с помощью антиоксидантного цикла биливердинредуктазы». Педиатрия . 113 (6): 1776–82. дои : 10.1542/педс.113.6.1776 . ПМИД 15173506 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- биливердин + редуктаза Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
