Феррохелатаза
| Протопорфиринферрохелатаза | |||
|---|---|---|---|
 Гомодимер феррохелатазы, человек | |||
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 4.98.1.1 | ||
| Номер CAS. | 9012-93-5 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
| Феррохелатаза | |||
|---|---|---|---|
 Человеческая феррохелатаза | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Феррохелатаза | ||
| Пфам | PF00762 | ||
| ИнтерПро | IPR001015 | ||
| PROSITE | PDOC00462 | ||
| СКОП2 | 1ак1 / СКОПе / СУПФАМ | ||
| Суперсемейство OPM | 129 | ||
| белок OPM | 1 час | ||
| |||
Протопорфиринферрохелатаза (EC 4.98.1.1, ранее EC 4.99.1.1, или феррохелатаза ; систематическое название протогемферро-лиаза (протопорфиринобразующая) ) представляет собой фермент, кодируемый геном FECH у человека. [1] Феррохелатаза катализирует восьмую и конечную стадию биосинтеза гема , превращая протопорфирин IX в гем B. Он катализирует реакцию:
- протогема + 2 H + = протопорфирин + Fe 2+
Функция
[ редактировать ]
Феррохелатаза катализирует включение двухвалентного железа в протопорфирин IX на пути биосинтеза гема с образованием гема B. Фермент локализован на обращенной к матриксу стороне внутренней митохондриальной мембраны. Феррохелатаза — наиболее известный член семейства ферментов, которые присоединяют двухвалентных металлов катионы к тетрапиррольным структурам. [2] Например, хелатаза магния добавляет магний к протопорфирину IX на первом этапе биосинтеза бактериохлорофилла . [3]
Гем B является важным кофактором многих белков и ферментов. В частности, гем b играет ключевую роль переносчика кислорода в гемоглобине в красных кровяных тельцах и миоглобине в мышечных клетках. Кроме того, гем B обнаружен в цитохроме b , ключевом компоненте Q-цитохром с-оксидоредуктазы (комплекс III) при окислительном фосфорилировании . [4]
Структура
[ редактировать ]Феррохелатаза человека представляет собой гомодимер, состоящий из двух полипептидных цепей по 359 аминокислот. Его общая молекулярная масса составляет 85,07 кДа. [5] Каждая субъединица состоит из пяти областей: последовательности митохондриальной локализации , N-концевого домена, двух свернутых доменов и С-концевого расширения. Остатки 1–62 образуют домен митохондриальной локализации, который расщепляется при посттрансляционной модификации . Свернутые домены содержат в общей сложности 17 α-спиралей и 8 β-листов . С-концевой участок содержит три из четырех остатков цистеина (Cys403, Cys406, Cys411), которые координируют каталитический железо-серный кластер (2Fe-2S) . Четвертый координирующий цистеин находится в N-концевом домене (Cys196). [6]
Активный карман феррохелтазы состоит из двух гидрофобных «губ» и гидрофильной внутренней части. Гидрофобные губы, состоящие из высококонсервативных остатков 300–311, обращены к внутренней мембране митохондрий и облегчают прохождение через мембрану плохо растворимого субстрата протопорфирина IX и продукта гема. Внутренняя часть кармана активного центра содержит высококонсервативную кислую поверхность, которая облегчает экстракцию протонов из протопорфирина. Остатки гистидина и аспартата примерно в 20 ангстремах от центра активного сайта на стороне митохондриального матрикса фермента координируют связывание металла. [6]
Механизм
[ редактировать ]
Механизм металлирования протопорфирина человека остается изученным. Многие исследователи предположили, что искажение порфиринового макроцикла является ключом к катализу. Исследователи, изучающие феррохелатазу Bacillus subtilis , предлагают механизм внедрения железа в протопорфирин, при котором фермент плотно захватывает кольца B, C и D, одновременно сгибая кольцо A 36 тот . Обычно плоское, это искажение подвергает неподеленную пару электронов азота в кольце А воздействию Fe. +2 ион. [2] Последующее расследование выявило 100 тот искажение протопорфирина, связанного с феррохелатазой человека. Высококонсервативный остаток гистидина (His183 у B. subtilis , His263 у человека) важен для определения типа искажения, а также действует как начальный акцептор протона из протопорфирина. [6] [7] Анионные остатки образуют путь, облегчающий движение протонов от каталитического гистидина. [6] Фратаксин шаперонирует железо со стороны матрикса феррохелатазы, где остатки аспартата и гистидина на обоих белках координируют перенос железа в феррохелатазу. [8] Два остатка аргинина и тирозина в активном центре (Arg164, Tyr165) могут осуществлять окончательное металлирование. [6]
Клиническое значение
[ редактировать ]Дефекты феррохелатазы приводят к накоплению протопорфирина IX, вызывая эритропоэтическую протопорфирию (ЭПП). [9] Заболевание может быть результатом различных мутаций FECH, большинство из которых проявляются по аутосомно- доминантному типу с низкой клинической пенетрантностью. Клинически у пациентов с ПОП наблюдается ряд симптомов: от бессимптомных до крайне болезненной светочувствительности . Менее чем в пяти процентах случаев накопление протопорфирина в печени приводит к холестазу (блокировке оттока желчи из печени в тонкий кишечник) и терминальной печеночной недостаточности . [10]
В случаях отравления свинцом свинец ингибирует активность феррохелатазы, что частично приводит к порфирии. [11]
Взаимодействия
[ редактировать ]Феррохелатаза взаимодействует со многими другими ферментами, участвующими в биосинтезе, катаболизме и транспорте гема, включая протопорфириногеноксидазу , 5-аминолевулинатсинтазу , ABCB10 , ABCB7 , сукцинил-КоА-синтетазу , [12] и митоферрин-1. [13] Многочисленные исследования предположили существование олигомерного комплекса , который обеспечивает каналирование субстратов и координацию общего метаболизма железа и порфиринов во всей клетке. [12] [13] N-метилмезопорфирин (N-MeMP) является конкурентным ингибитором протопорфирина IX и считается аналогом переходного состояния. Таким образом, N-MeMP широко использовался в качестве стабилизирующего лиганда для определения структуры рентгеновской кристаллографии . [14] Фратаксин действует как Fe +2 шаперон и комплексы с феррохелатазой на стороне митохондриального матрикса. [8] Феррохелатаза также может вставлять ионы других двухвалентных металлов в протопорфирин. Некоторые ионы, такие как Zn +2 , Ni и Co образуют другие металлопорфирины, в то время как ионы более тяжелых металлов, такие как Mn , Pb , Hg и Cd , ингибируют высвобождение продукта после металлирования. [15]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «FECH - Феррохелатаза, митохондриальный предшественник - Homo sapiens (Человек) - ген и белок FECH» .
- ^ Jump up to: а б Лесероф, Д.; Фодже, М.; Ханссон, А.; Ханссон, М.; Аль-Карадаги, С. (март 2000 г.). «Структурные и механистические основы металлирования порфиринов феррохелатазой». Журнал молекулярной биологии . 297 (1): 221–232. дои : 10.1006/jmbi.2000.3569 . ПМИД 10704318 .
- ^ Липер, Ф.Дж. (1985). «Биосинтез порфиринов, хлорофиллов и витамина B12». Отчеты о натуральных продуктах . 2 (1): 19–47. дои : 10.1039/NP9850200019 . ПМИД 3895052 .
- ^ Берг, Джереми; Тимочко, Джон; Страйер, Люберт (2012). Биохимия (7-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. ISBN 9781429229364 .
- ^ «RCSB PDB - 1Hrk: Кристаллическая структура феррохелатазы человека» .
- ^ Jump up to: а б с д и Ву, Чиа-Куэй; Дэйли, Гарри А.; Роуз, Джон П.; Берден, Эми; Селлерс, Вера М.; Ван, Би-Ченг (1 февраля 2001 г.). «Структура 2,0 Å человеческой феррохелатазы, терминального фермента биосинтеза гема». Структурная биология природы . 8 (2): 156–160. дои : 10.1038/84152 . ПМИД 11175906 . S2CID 9822420 .
- ^ Карлберг, Тобиас; Ханссон, Маттиас Д.; Йенго, Раймонд К.; Йоханссон, Ренцо; Торвальдсен, Хеге О.; Феррейра, Глория К.; Ханссон, Матс; Аль-Карадаги, Салам (май 2008 г.). «Связывание и искажение порфиринов и субстратная специфичность в реакции феррохелатазы: роль остатков активного сайта» . Журнал молекулярной биологии . 378 (5): 1074–1083. дои : 10.1016/j.jmb.2008.03.040 . ПМЦ 2852141 . ПМИД 18423489 .
- ^ Jump up to: а б Бенце, Кристина З.; Юн, Тэджин; Миллан-Пачеко, Сезар; Брэдли, Патрик Б.; Пастор Нина; Коуэн, Дж.А.; Стеммлер, Тимоти Л. (2007). «Человеческий фратаксин: поверхность связывания железа и феррохелатазы» . Химические коммуникации (18): 1798–1800. дои : 10.1039/B703195E . ПМЦ 2862461 . ПМИД 17476391 .
- ^ Джеймс, Уильям Д.; Бергер, Тимоти Г. (2006). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология . Сондерс Эльзевир. ISBN 0-7216-2921-0 .
- ^ Рюфенахт, UB; Гуя, Л.; Шнайдер-Инь, X.; Пюи, Х.; Шефер, Б.В.; Акварон, Р.; Нордманн, Ю.; Миндер, Э.И.; Дейбах, Дж. К. (1998). «Систематический анализ молекулярных дефектов гена феррохелатазы у пациентов с эритропоэтической протопорфирией» . Американский журнал генетики человека . 62 (6): 1341–52. дои : 10.1086/301870 . ПМЦ 1377149 . ПМИД 9585598 .
- ^ «Токсичность свинца: каковы возможные последствия для здоровья от воздействия свинца?» . Агентство по регистрации токсичных веществ и заболеваний . Проверено 9 февраля 2021 г.
- ^ Jump up to: а б Медлок, Эми Э.; Шиферау, Месафинт Т.; Марсеро, Джейсон Р.; Вашишт, Аджай А.; Вольшлегель, Джеймс А.; Филлипс, Джон Д.; Дэйли, Гарри А.; Лиза, Марк (19 августа 2015 г.). «Идентификация митохондриального комплекса метаболизма гема» . ПЛОС ОДИН . 10 (8): e0135896. Бибкод : 2015PLoSO..1035896M . дои : 10.1371/journal.pone.0135896 . ПМЦ 4545792 . ПМИД 26287972 .
- ^ Jump up to: а б Чен, В.; Дейли, штат Ха; По, Британская Колумбия (28 апреля 2010 г.). «Феррохелатаза образует олигомерный комплекс с митоферрином-1 и Abcb10 для биосинтеза эритроидного гема» . Кровь . 116 (4): 628–630. дои : 10.1182/кровь-2009-12-259614 . ПМЦ 3324294 . ПМИД 20427704 .
- ^ Медлок, А.; Шварц, Л.; Дейли, штат Техас; Дейли, штат Ха; Ланзилотта, WN (29 января 2007 г.). «Взаимодействие субстратов с феррохелатазой человека» . Труды Национальной академии наук . 104 (6): 1789–1793. Бибкод : 2007PNAS..104.1789M . дои : 10.1073/pnas.0606144104 . ПМЦ 1794275 . ПМИД 17261801 .
- ^ Медлок, Эми Э.; Картер, Майкл; Дэйли, Тамара А.; Дэйли, Гарри А.; Ланзилотта, Уильям Н. (октябрь 2009 г.). «Выпуск продукта, а не хелатирование определяет металлическую специфичность феррохелатазы» . Журнал молекулярной биологии . 393 (2): 308–319. дои : 10.1016/j.jmb.2009.08.042 . ПМК 2771925 . ПМИД 19703464 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Кокс ТМ (июнь 1997 г.). «Эритропоэтическая протопорфирия». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 20 (2): 258–69. дои : 10.1023/А:1005317124985 . ПМИД 9211198 . S2CID 12493042 .
- Бреннер Д.А., Дидье Дж.М., Фрейзер Ф., Кристенсен С.Р., Эванс Г.А., Дейли Х.А. (июнь 1992 г.). «Молекулярный дефект при протопорфирии человека» . Американский журнал генетики человека . 50 (6): 1203–10. ПМК 1682545 . ПМИД 1376018 .
- Накахаши Ю., Фудзита Х., Такетани С., Исида Н., Каппас А., Сасса С. (январь 1992 г.). «Молекулярный дефект феррохелатазы у больного эритропоэтической протопорфирией» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (1): 281–5. Бибкод : 1992PNAS...89..281N . дои : 10.1073/pnas.89.1.281 . ПМК 48220 . ПМИД 1729699 .
- Ламорил Дж., Булешфар С., де Верней Х., Граншан Б., Нордманн Ю., Дейбах Дж.К. (декабрь 1991 г.). «Эритропоэтическая протопорфирия человека: две точечные мутации в гене феррохелатазы». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 181 (2): 594–9. дои : 10.1016/0006-291X(91)91231-Z . ПМИД 1755842 .
- Накахаси Ю., Такетани С., Окуда М., Иноуэ К., Токунага Р. (декабрь 1990 г.). «Молекулярное клонирование и анализ последовательности кДНК, кодирующей феррохелатазу человека». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 173 (2): 748–55. дои : 10.1016/S0006-291X(05)80099-3 . ПМИД 2260980 .
- Росси Э., Эттвуд П.В., Гарсия-Уэбб П., Костин К.А. (май 1990 г.). «Ингибирование активности феррохелатазы лимфоцитов человека гемином». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Структура белка и молекулярная энзимология . 1038 (3): 375–81. дои : 10.1016/0167-4838(90)90251-А . ПМИД 2340297 .
- Полсон Р.Дж., Лим К.К., Роллес К., Калн Р.Ю., Уильямс Р. (сентябрь 1988 г.). «Эффект трансплантации печени у мальчика 13 лет с эритропоэтической протопорфирией» . Трансплантация . 46 (3): 386–9. дои : 10.1097/00007890-198809000-00010 . ПМИД 3047929 .
- Бонковский Х.Л., Шнед А.Р. (январь 1986 г.). «Фатальная печеночная недостаточность при протопорфирии. Синергизм между избытком этанола и генетическим дефектом». Гастроэнтерология . 90 (1): 191–201. дои : 10.1016/0016-5085(86)90093-4 . ПМИД 3940245 .
- Прасад А.Р., Дейли Х.А. (август 1995 г.). «Влияние клеточного местоположения на функцию феррохелатазы» . Журнал биологической химии . 270 (31): 18198–200. дои : 10.1074/jbc.270.31.18198 . ПМИД 7629135 .
- Саркани Р.П., Александр Г.Дж., Кокс Т.М. (июнь 1994 г.). «Рецессивное наследование эритропоэтической протопорфирии с печеночной недостаточностью». Ланцет . 343 (8910): 1394–6. дои : 10.1016/S0140-6736(94)92525-9 . ПМИД 7910885 . S2CID 42243172 .
- Тугорес А., Магнесс С.Т., Бреннер Д.А. (декабрь 1994 г.). «Один промотор управляет как «домашним хозяйством», так и преимущественной эритроидной экспрессией гена феррохелатазы человека» . Журнал биологической химии . 269 (49): 30789–97. дои : 10.1016/S0021-9258(18)47351-6 . ПМИД 7983009 .
- Дейли Х.А., Селлерс В.М., Дейли Т.А. (январь 1994 г.). «Феррохелатаза млекопитающих. Экспрессия и характеристика нормальной и двух протопорфировых феррохелатаз человека» . Журнал биологической химии . 269 (1): 390–5. дои : 10.1016/S0021-9258(17)42362-3 . PMID 8276824 .
- Ван X, По-Фицпатрик М, Карриеро Д, Остасевич Л, Чен Т, Такетани С, Пиомелли С (апрель 1993 г.). «Новая мутация при эритропоэтической протопорфирии: аберрантная мРНК феррохелатазы, вызванная пропуском экзонов во время сплайсинга РНК». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1181 (2): 198–200. дои : 10.1016/0925-4439(93)90112-е . ПМИД 8481408 .
- Накахаси Ю, Миядзаки Х, Кадота Ю, Найто Ю, Иноуэ К, Ямамото М, Хаяси Н, Такетани С (май 1993 г.). «Молекулярный дефект при эритропоэтической протопорфирии человека с фатальной печеночной недостаточностью». Генетика человека . 91 (4): 303–6. дои : 10.1007/BF00217346 . ПМИД 8500787 . S2CID 5844599 .
- Имото С., Танидзава Ю., Сато Ю., Каку К., Ока Ю. (июль 1996 г.). «Новая мутация в гене феррохелатазы, связанная с эритропоэтической протопорфирией». Британский журнал гематологии . 94 (1): 191–7. дои : 10.1046/j.1365-2141.1996.d01-1771.x . ПМИД 8757534 . S2CID 27290533 .
- Крауз Б.Р., Селлерс В.М., Финнеган М.Г., Дейли Х.А., Джонсон М.К. (декабрь 1996 г.). «Сайт-направленный мутагенез и спектроскопическая характеристика феррохелатазы человека: идентификация остатков, координирующих кластер [2Fe-2S]». Биохимия . 35 (50): 16222–9. дои : 10.1021/bi9620114 . ПМИД 8973195 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- UMich Ориентация белков в мембранах белок/pdbid-1hrk
- Феррохелатаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
галерея PDB |
|---|
