Порфобилиногендезаминаза

HMBS
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортологов: PDBe RCSB
показывать Список идентификационных кодов PDB
	3ECR, 3EQ1
Идентификаторы
Псевдонимы	HMBS , PBG-D, PBGD, PORC, UPS, гидроксиметилбилансинтаза
Внешние идентификаторы	Опустить : 609806 ; МГИ : 96112 ; Гомологен : 158 ; GeneCards : HMBS ; ОМА : HMBS – ортологи
показывать Местоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 11 (human)
End	119,093,834 bp
показывать Местоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 9 (mouse)
End	44,255,525 bp
показывать экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	trabecular bone; ; bone marrow; ; bone marrow cells; ; mucosa of transverse colon; ; gonad; ; muscle of thigh; ; apex of heart; ; gastrocnemius muscle; ; right lobe of liver; ; rectum;
	Top expressed in
	fetal liver hematopoietic progenitor cell; ; tibiofemoral joint; ; human fetus; ; spleen; ; body of femur; ; endocardial cushion; ; yolk sac; ; abdominal wall; ; right kidney; ; left lobe of liver;
	More reference expression data
	; ; ; ;
	More reference expression data
показывать Генная онтология
Molecular function	transferase activity; hydroxymethylbilane synthase activity;
Cellular component	cytosol; cytoplasm;
Biological process	protoporphyrinogen IX biosynthetic process; tetrapyrrole biosynthetic process; porphyrin-containing compound biosynthetic process; peptidyl-pyrromethane cofactor linkage; heme biosynthetic process;
	Sources:Amigo / QuickGO
скрывать Ортологи
	3145
	15288
	ENSG00000256269
	ENSMUSG00000032126
	P08397
	P22907
	НМ_000190 ; НМ_001024382 ; НМ_001258208 ; НМ_001258209
	НМ_001110251 ; НМ_013551
	НП_000181 ; НП_001019553 ; НП_001245137 ; НП_001245138
	НП_001103721 ; НП_038579
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Порфобилиногендезаминаза ( гидроксиметилбилансинтаза , или уропорфириноген I-синтаза ) представляет собой фермент ( EC 2.5.1.61 ), который у человека кодируется геном HMBS . Порфобилиногендезаминаза участвует в третьем этапе пути биосинтеза гема . Он катализирует конденсацию «голова к хвосту» четырех молекул порфобилиногена в линейный гидроксиметилбилан с высвобождением четырех молекул аммиака :

4 порфобилиноген + H ₂ O

\rightleftharpoons

гидроксиметилбилан + 4 NH ₃

Структура и функции

Функционально порфобилиногендезаминаза катализирует потерю аммиака из мономера порфобилиногена ( дезаминирование ) и последующую его полимеризацию до линейного тетрапиррола, который высвобождается в виде гидроксиметилбилана:

Структура порфобилиногендезаминазы 40–42 кДа, высококонсервативной среди организмов, состоит из трех доменов. ^[5]^[6] Домены 1 и 2 структурно очень похожи: у человека каждый состоит из пяти бета-листов и трех альфа-спиралей. ^[7] Домен 3 расположен между двумя другими и имеет сглаженную геометрию бета-листа. Дипиррол, кофактор этого фермента, состоящий из двух конденсированных молекул порфобилиногена, ковалентно присоединен к домену 3 и распространяется в активный центр, щель между доменами 1 и 2. ^[8] Было показано, что несколько положительно заряженных остатков аргинина , обращенных к активному центру доменов 1 и 2, стабилизируют карбоксилатные функциональные группы входящего порфобилиногена, а также растущей пиррольной цепи. Эти структурные особенности, по-видимому, способствуют образованию конечного продукта гидроксиметилбилана. ^[9] Порфобилиногендезаминаза обычно существует в виде димеров в цитоплазме клетки.

Механизм реакции

Считается, что первый этап включает удаление аммиака E1 из порфобилиногена с образованием промежуточного карбокатиона (1). ^[10] Затем этот промежуточный продукт подвергается атаке дипирролового кофактора порфобилиногендезаминазы, который после потери протона дает тример, ковалентно связанный с ферментом (2). Этот промежуточный продукт затем открыт для дальнейшей реакции с порфобилиногеном (1 и 2 повторяются еще три раза). После образования гексамера гидролиз позволяет высвободить гидроксиметилбилан, а также регенерацию кофактора (3). ^[11]^[12]

Патология

Наиболее известной проблемой со здоровьем, связанной с порфобилиногендезаминазой, является острая интермиттирующая порфирия , аутосомно-доминантное генетическое заболевание, при котором вырабатывается недостаточное количество гидроксиметилбилана, что приводит к накоплению порфобилиногена в цитоплазме. Это вызвано мутацией гена, которая в 90% случаев приводит к снижению количества фермента. Однако были описаны мутации, при которых используются менее активные ферменты и/или другие изоформы. ^[13]^[14]^[15] Было обнаружено по меньшей мере 115 мутаций этого гена, вызывающих заболевания. ^[16]

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000256269 – Ensembl , май 2017 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032126 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Ланнфельт Л., Веттерберг Л., Лилиус Л., Танелл С., Йорнвалль Х., Павлу Б., Вильбурски А., Геллерфорс П. (ноябрь 1989 г.). «Порфобилиногендезаминаза в эритроцитах человека: очистка двух форм с кажущейся молекулярной массой 40 кДа и 42 кДа». Скан. Дж. Клин. Лаб. Инвестируйте . 49 (7): 677–84. дои : 10.3109/00365518909091544 . ПМИД 2609111 .
^ Луи Г.В., Браунли П.Д., Ламберт Р., Купер Дж.Б., Бланделл Т.Л., Вуд С.П., Уоррен М.Дж., Вудкок С.К., Джордан П.М. (сентябрь 1992 г.). «Структура порфобилиногендезаминазы представляет собой гибкую многодоменную полимеразу с одним каталитическим центром». Природа . 359 (6390): 33–9. Бибкод : 1992Natur.359...33L . дои : 10.1038/359033a0 . ПМИД 1522882 . S2CID 4264432 .
^ Гилл Р., Колсто С.Э., Мохаммед Ф., Эл Д-Басс А., Мозли Дж.Э., Сарвар М., Купер Дж.Б., Вуд С.П., Шулингин-Джордан П.М. (май 2009 г.). «Структура порфобилиногендезаминазы человека на уровне 2,8 Å: молекулярная основа острой интермиттирующей порфирии» (PDF) . Биохим. Дж . 420 (1): 17–25. дои : 10.1042/BJ20082077 . ПМИД 19207107 .
^ Премьер-министр Иордании, Уоррен М.Дж. (декабрь 1987 г.). «Доказательства наличия дипиррометанового кофактора в каталитическом сайте порфобилиногендезаминазы E. coli» . ФЭБС Летт . 225 (1–2): 87–92. дои : 10.1016/0014-5793(87)81136-5 . ПМИД 3079571 . S2CID 13483654 .
^ Ландер М., Питт А.Р., Алефаундер П.Р., Барди Д., Абелл С., Баттерсби А.Р. (апрель 1991 г.). «Исследование механизма гидроксиметилбилансинтазы относительно роли остатков аргинина в связывании субстрата» . Биохим. Дж . 275 (2): 447–52. дои : 10.1042/bj2750447 . ПМК 1150073 . ПМИД 2025226 .
^ Пишон С., Клеменс К.Р., Джейкобсон А.Р., Ян Скотт А. (июнь 1992 г.). «О механизме порфобилиногендезаминазы. Дизайн, синтез и ферментативные реакции новых аналогов порфобилиногена». Тетраэдр . 48 (23): 4687–4712. дои : 10.1016/S0040-4020(01)81567-2 .
^ Баттерсби, Арканзас (декабрь 2000 г.). «Тетрапирролы: пигменты жизни». Представитель Nat Prod . 17 (6): 507–26. дои : 10.1039/b002635m . ПМИД 11152419 .
^ Липер Ф.Дж. (апрель 1989 г.). «Биосинтез порфиринов, хлорофиллов и витамина B12». Представитель Nat Prod . 6 (2): 171–203. дои : 10.1039/NP9890600171 . ПМИД 2664584 .
^ «Ген Энтрез: HMBS гидроксиметилбилансинтаза» .
^ Граншан Б, Пикат С, де Рой Ф, Бомонт С, Уилсон П, Дейбах Дж. К., Нордманн Ю (август 1989 г.). «Точечная мутация G----A в экзоне 12 гена порфобилиногендезаминазы приводит к пропуску экзона и ответственна за острую перемежающуюся порфирию» . Нуклеиновые кислоты Рез . 17 (16): 6637–49. дои : 10.1093/нар/17.16.6637 . ПМК 318356 . ПМИД 2789372 .
^ Астрин К.Х., Десник Р.Дж. (1994). «Молекулярные основы острой интермиттирующей порфирии: мутации и полиморфизмы в гене гидроксиметилбилансинтазы человека». Хм. Мутат . 4 (4): 243–52. дои : 10.1002/humu.1380040403 . ПМИД 7866402 . S2CID 24402776 .
^ Шимчикова Д., Хенеберг П. (декабрь 2019 г.). «Уточнение прогнозов эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских болезней» . Научные отчеты . 9 (1): 18577. Бибкод : 2019NatSR...918577S . дои : 10.1038/s41598-019-54976-4 . ПМК 6901466 . ПМИД 31819097 .

Дальнейшее чтение

Дейбах Дж. К., Пюи Х (1995). «Структура гена порфобилиногендезаминазы и молекулярные дефекты». Дж. Биоэнергетика. Биомембр . 27 (2): 197–205. дои : 10.1007/BF02110034 . ПМИД 7592566 . S2CID 41764609 .
Астрин К.Х., Десник Р.Дж. (1995). «Молекулярные основы острой интермиттирующей порфирии: мутации и полиморфизмы в гене гидроксиметилбилансинтазы человека». Хм. Мутат . 4 (4): 243–52. дои : 10.1002/humu.1380040403 . ПМИД 7866402 . S2CID 24402776 .
Хелливелл Дж.Р., Ние Ю.П., Хабаш Дж. и др. (2003). «Структурная химия гидроксиметилбилансинтазы с разрешением во времени и статическим ансамблем». Фарадеевские дискуссии . 122 : 131–44, обсуждение 171–90. Бибкод : 2003FaDi..122..131H . дои : 10.1039/b201331b . ПМИД 12555854 .
Хессельс Дж., Воортман Г., ван дер Ваген А. и др. (2004). «Гомозиготная острая перемежающаяся порфирия у 7-летнего мальчика с массивной экскрецией порфиринов и предшественников порфиринов». Дж. Наследовать. Метаб. Дис . 27 (1): 19–27. дои : 10.1023/B:BOLI.0000016613.75677.05 . ПМИД 14970743 . S2CID 9504522 .
Кауппинен Р. (2004). «Молекулярная диагностика острой интермиттирующей порфирии». Эксперт преподобный мол. Диагностика . 4 (2): 243–9. дои : 10.1586/14737159.4.2.243 . ПМИД 14995910 . S2CID 21392441 .
Хрдинка М., Пуй Х., Мартасек П. (2007). «Обновленная информация о полиморфизме и мутациях гена порфобилиногендезаминазы, вызывающих острую интермиттирующую порфирию, за май 2006 г.: сравнение с ситуацией в славянском населении». Физиологические исследования . 55 (Приложение 2): S119–36. ПМИД 17298216 .
Кауппинен Р., Пелтонен Л., Пихлая Х., Мустайоки П. (1993). «CRIM-позитивные мутации острой интермиттирующей порфирии в Финляндии» . Хм. Грязь . 1 (5): 392–6. дои : 10.1002/humu.1380010508 . ПМИД 1301948 . S2CID 10575526 .
Мгоне К.С., Ланьон В.Г., Мур М.Р., Коннор Дж.М. (1992). «Обнаружение семиточечных мутаций в гене порфобилиногендезаминазы у пациентов с острой интермиттирующей порфирией путем прямого секвенирования амплифицированной in vitro кДНК». Хм. Жене . 90 (1–2): 12–6. дои : 10.1007/BF00210738 . ПМИД 1427766 . S2CID 19680295 .
Гу XF, де Рой Ф., Воортман Г. и др. (1992). «Высокая частота мутаций в экзоне 10 гена порфобилиногендезаминазы у пациентов с CRIM-положительным подтипом острой интермиттирующей порфирии» . Являюсь. Дж. Хум. Жене . 51 (3): 660–5. ПМЦ 1682727 . ПМИД 1496994 .
Дельфау М.Х., Пикат С., Де Рой Ф. и др. (1991). «Молекулярная гетерогенность острой интермиттирующей порфирии: идентификация четырех дополнительных мутаций, приводящих к CRIM-негативному подтипу заболевания» . Являюсь. Дж. Хум. Жене . 49 (2): 421–8. ПМК 1683312 . ПМИД 1714233 .
Намба Х., Нарахара К., Цудзи К. и др. (1991). «Отнесение человеческой порфобилиногендезаминазы к 11q24.1----q24.2 с помощью гибридизации in situ и исследований дозировки генов». Цитогенет. Клеточная генетика . 57 (2–3): 105–8. дои : 10.1159/000133123 . ПМИД 1914516 .
Ли Дж.С., Анврет М. (1992). «Идентификация наиболее распространенной мутации в гене порфобилиногендезаминазы у шведских пациентов с острой интермиттирующей порфирией» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 88 (23): 10912–5. дои : 10.1073/pnas.88.23.10912 . ПМК 53042 . ПМИД 1961762 .
Таннаклифф А., МакГуайр Р.С. (1991). «Группа физических связей в полосе хромосомы человека 11q23, охватывающая область, вовлеченную в лейкоцитарную неоплазию». Геномика . 8 (3): 447–53. дои : 10.1016/0888-7543(90)90030-X . ПМИД 1981047 .
Скоби Г.А., Ллевеллин Д.Х., Уркхарт А.Дж. и др. (1990). «Острая интермиттирующая порфирия, вызванная мутацией C----T, которая производит стоп-кодон в гене порфобилиногендезаминазы». Хм. Жене . 85 (6): 631–4. дои : 10.1007/BF00193588 . ПМИД 2227955 . S2CID 28858687 .
Дельфау М.Х., Пикат С., де Рой Ф.В. и др. (1990). «Две разные мутации точки G в A в экзоне 10 гена порфобилиногендезаминазы ответственны за острую перемежающуюся порфирию» . Дж. Клин. Инвестируйте . 86 (5): 1511–6. дои : 10.1172/JCI114869 . ПМЦ 296897 . ПМИД 2243128 .
Райх Н., Ромео П.Х., Дубарт А. и др. (1986). «Молекулярное клонирование и полная первичная последовательность порфобилиногендезаминазы эритроцитов человека» . Нуклеиновые кислоты Рез . 14 (15): 5955–68. дои : 10.1093/нар/14.15.5955 . ПМК 311614 . ПМИД 2875434 .
Видо М., Гаттони Р., Стивенин Дж. и др. (1989). «Мутация 5'-области сплайсинга G----C в экзоне 1 гена бета-глобина человека ингибирует сплайсинг пре-мРНК: механизм бета+-талассемии» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 86 (3): 1041–5. Бибкод : 1989PNAS...86.1041V . дои : 10.1073/pnas.86.3.1041 . ПМК 286617 . ПМИД 2915972 .

Внешние ссылки

Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о дефиците гидроксиметилбилансинтазы

Синтез гема - обратите внимание, что некоторые реакции происходят в цитоплазме , а некоторые - в митохондриях (желтый).

Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P08397 (порфобилиногендезаминаза) в PDBe-KB .

[refGRCh38Ensembl-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000256269 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032126 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[pmid2609111-5] Ланнфельт Л., Веттерберг Л., Лилиус Л., Танелл С., Йорнвалль Х., Павлу Б., Вильбурски А., Геллерфорс П. (ноябрь 1989 г.). «Порфобилиногендезаминаза в эритроцитах человека: очистка двух форм с кажущейся молекулярной массой 40 кДа и 42 кДа». Скан. Дж. Клин. Лаб. Инвестируйте . 49 (7): 677–84. дои : 10.3109/00365518909091544 . ПМИД 2609111 .

[pmid1522882-6] Луи Г.В., Браунли П.Д., Ламберт Р., Купер Дж.Б., Бланделл Т.Л., Вуд С.П., Уоррен М.Дж., Вудкок С.К., Джордан П.М. (сентябрь 1992 г.). «Структура порфобилиногендезаминазы представляет собой гибкую многодоменную полимеразу с одним каталитическим центром». Природа . 359 (6390): 33–9. Бибкод : 1992Natur.359...33L . дои : 10.1038/359033a0 . ПМИД 1522882 . S2CID 4264432 .

[pmid19207107-7] Гилл Р., Колсто С.Э., Мохаммед Ф., Эл Д-Басс А., Мозли Дж.Э., Сарвар М., Купер Дж.Б., Вуд С.П., Шулингин-Джордан П.М. (май 2009 г.). «Структура порфобилиногендезаминазы человека на уровне 2,8 Å: молекулярная основа острой интермиттирующей порфирии» (PDF) . Биохим. Дж . 420 (1): 17–25. дои : 10.1042/BJ20082077 . ПМИД 19207107 .

[pmid3079571-8] Премьер-министр Иордании, Уоррен М.Дж. (декабрь 1987 г.). «Доказательства наличия дипиррометанового кофактора в каталитическом сайте порфобилиногендезаминазы E. coli» . ФЭБС Летт . 225 (1–2): 87–92. дои : 10.1016/0014-5793(87)81136-5 . ПМИД 3079571 . S2CID 13483654 .

[pmid2025226-9] Ландер М., Питт А.Р., Алефаундер П.Р., Барди Д., Абелл С., Баттерсби А.Р. (апрель 1991 г.). «Исследование механизма гидроксиметилбилансинтазы относительно роли остатков аргинина в связывании субстрата» . Биохим. Дж . 275 (2): 447–52. дои : 10.1042/bj2750447 . ПМК 1150073 . ПМИД 2025226 .

[Pichon_1992-10] Пишон С., Клеменс К.Р., Джейкобсон А.Р., Ян Скотт А. (июнь 1992 г.). «О механизме порфобилиногендезаминазы. Дизайн, синтез и ферментативные реакции новых аналогов порфобилиногена». Тетраэдр . 48 (23): 4687–4712. дои : 10.1016/S0040-4020(01)81567-2 .

[pmid11152419-11] Баттерсби, Арканзас (декабрь 2000 г.). «Тетрапирролы: пигменты жизни». Представитель Nat Prod . 17 (6): 507–26. дои : 10.1039/b002635m . ПМИД 11152419 .

[pmid2664584-12] Липер Ф.Дж. (апрель 1989 г.). «Биосинтез порфиринов, хлорофиллов и витамина B12». Представитель Nat Prod . 6 (2): 171–203. дои : 10.1039/NP9890600171 . ПМИД 2664584 .

[13] «Ген Энтрез: HMBS гидроксиметилбилансинтаза» .

[pmid2789372-14] Граншан Б, Пикат С, де Рой Ф, Бомонт С, Уилсон П, Дейбах Дж. К., Нордманн Ю (август 1989 г.). «Точечная мутация G----A в экзоне 12 гена порфобилиногендезаминазы приводит к пропуску экзона и ответственна за острую перемежающуюся порфирию» . Нуклеиновые кислоты Рез . 17 (16): 6637–49. дои : 10.1093/нар/17.16.6637 . ПМК 318356 . ПМИД 2789372 .

[pmid7866402-15] Астрин К.Х., Десник Р.Дж. (1994). «Молекулярные основы острой интермиттирующей порфирии: мутации и полиморфизмы в гене гидроксиметилбилансинтазы человека». Хм. Мутат . 4 (4): 243–52. дои : 10.1002/humu.1380040403 . ПМИД 7866402 . S2CID 24402776 .

[Šimčíková_2019_-_supplementary_table_S7-16] Шимчикова Д., Хенеберг П. (декабрь 2019 г.). «Уточнение прогнозов эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских болезней» . Научные отчеты . 9 (1): 18577. Бибкод : 2019NatSR...918577S . дои : 10.1038/s41598-019-54976-4 . ПМК 6901466 . ПМИД 31819097 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

v т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)