СДХА
| СДХА | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | SDHA , CMD1GG, FP, PGL5, SDH1, SDH2, SDHF, сукцинатдегидрогеназный комплекс, субъединица А флавопротеина, MC2DN1, NDAXOA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 600857 ; МГИ : 1914195 ; Гомологен : 3073 ; GeneCards : SDHA ; OMA : SDHA – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Комплекс сукцинатдегидрогеназы, субъединица А, вариант флавопротеина — белок , который у человека кодируется SDHA геном . [5] Этот ген кодирует основную каталитическую субъединицу сукцинат-убихинон-оксидоредуктазы , комплекса дыхательной цепи митохондрий. Комплекс состоит из четырех ядерно-кодируемых субъединиц и локализован во внутренней мембране митохондрий. SDHA содержит FAD сайт связывания , где сукцинат депротонируется и превращается в фумарат . Мутации в этом гене связаны с формой дефицита дыхательной цепи митохондрий, известной как синдром Ли. Псевдоген . идентифицирован на хромосоме 3q29 Для этого гена были обнаружены альтернативно сплайсированные варианты транскрипта, кодирующие разные изоформы. [6]
Структура
[ редактировать ]Ген SDHA расположен на р-плече хромосомы 5 в локусе 15 и состоит из 17 экзонов. [6] SDHA Белок , кодируемый этим геном, имеет длину 664 аминокислоты и массу 72,7 кДа. [7] [8]
Белок SDHA имеет четыре субдомена, включая кэп-домен, спиральный домен, С-концевой домен и, в первую очередь, с β-цилиндром FAD-связывающий домен на N-конце . Следовательно, SDHA представляет собой флавопротеин (Fp) благодаря простетической группе флавинадениндинуклеотида (FAD). Кристаллическая структура предполагает, что FAD ковалентно связан с остатком гистидина (His99) и дополнительно координируется водородными связями с рядом других аминокислотных остатков в пределах FAD-связывающего домена. Таким образом, FAD, который является производным рибофлавина (витамина B 2 ), является важным кофактором для функции SDHA и всего комплекса II. [9]
Функция
[ редактировать ]
Комплекс СДГ расположен на внутренней мембране митохондрий и участвует как в цикле лимонной кислоты, так и в дыхательной цепи . Белковый комплекс сукцинатдегидрогеназы ( SDH ) катализирует окисление сукцината (сукцинат + убихинон => фумарат + убихинол). Электроны, выведенные из сукцината, переносятся на SDHA, переносятся через SDHB через железо-серные кластеры к субъединицам SDHC / SDHD на гидрофобном конце комплекса, закрепленном в митохондриальной мембране.
Первоначально SDHA окисляет сукцинат путем депротонирования в сайте связывания FAD , образуя FADH 2 и оставляя фумарат , слабо связанный с активным сайтом, свободным для выхода из белка. Электроны, полученные из сукцината, туннелируют вдоль реле [Fe-S] в субъединице SDHB , пока не достигнут железо-серного кластера [3Fe-4S] . Затем электроны передаются ожидающей молекуле убихинона в активном центре пула Q в димере SDHC/SDHD. кислород O1 Карбонильный убихинона ориентируется в активном центре за счет взаимодействий водородной связи с Tyr83 SDHD . Наличие электронов в железо-серном кластере [3Fe-4S] индуцирует движение убихинона во вторую ориентацию. Это облегчает взаимодействие второй водородной связи между карбонильной группой O4 убихинона и Ser27 SDHC . После первого этапа одноэлектронного восстановления семихиноновый образуется радикал. Второй электрон приходит из кластера [3Fe-4S] и обеспечивает полное восстановление убихинона до убихинола . [10]
SDHA действует как промежуточное звено в основном действии фермента SDH:
- SDHA превращает сукцинат в фумарат в рамках цикла лимонной кислоты . Эта реакция также превращает ФАД в ФАДН 2 .
- Электроны из FADH 2 передаются к кластерам железа субъединицы SDHB [2Fe-2S],[4Fe-4S],[3Fe-4S]. Эта функция является частью дыхательной цепи.
- Наконец, электроны передаются в пул убихинона (Q) через субъединицы SDHC / SDHD .
Клиническое значение
[ редактировать ]Из-за сложности локуса SDHA SDHA анализировали редко. [11] но во все большем количестве исследований обнаруживается, что мутации в SDHA являются патогенными для ряда состояний, включая синдром наследственной феохромоцитомы-параганглиомы (PPGL), дефицит митохондриального комплекса II, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта, синдром Лея, дилатационную кардиомиопатию и, возможно, Связь с аденомами гипофиза, карциномами надпочечников и другими нейроэндокринными опухолями. [12] Наследственный синдром PPGL, связанный с мутациями SDHA, называется «параганглиомами 5» и, вероятно, имеет более низкую пенетрантность, чем другие мутации SDHx. [13]
Известно, что биаллельные мутации в SDHA являются патогенными для синдрома Ли младенцев и детей раннего возраста , прогрессирующего заболевания головного мозга. [14] [15] [16] Однако неизвестно, как мутации в гене SDHA связаны с особенностями синдрома Лея. Существует некоторая связь между синдромом Лея как фенотипом дефицита митохондриального комплекса II, но оба могут возникать без друг друга, что связано с мутациями SDHA. [17]
SDHA является геном-супрессором опухолей, а гетерозиготные носители имеют повышенный риск развития параганглиом, а также феохромоцитом и рака почки. [18] Управление риском для гетерозиготных носителей мутации SDHA обычно включает мониторинг с помощью ежегодных анализов мочи на метанефрины и катехоламины, а также нерадиационные методы визуализации, такие как МРТ. Используются ПЭТ-сканирование и радиационная визуализация, но их следует ограничить, чтобы предотвратить радиационное воздействие. [19]
Интерактивная карта маршрутов
[ редактировать ]Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]
- ^ Интерактивную карту маршрутов можно редактировать на WikiPathways: «TCACycle_WP78» .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000073578 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021577 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Хираваке Х., Ван Х., Курамочи Т., Кодзима С., Кита К. (июль 1994 г.). «Человеческий комплекс II (сукцинат-убихинон оксидоредуктаза): клонирование кДНК субъединицы флавопротеина (Fp) митохондрий печени». Журнал биохимии . 116 (1): 221–7. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a124497 . ПМИД 7798181 .
- ^ Перейти обратно: а б «Энтрез Ген: комплекс сукцинатдегидрогеназы» .
- ^ Зонг Н.К., Ли Х., Ли Х., Лам М.П., Хименес Р.К., Ким К.С. и др. (октябрь 2013 г.). «Интеграция биологии и медицины сердечного протеома с помощью специализированной базы знаний» . Исследование кровообращения . 113 (9): 1043–53. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.113.301151 . ПМК 4076475 . ПМИД 23965338 .
- ^ «SDHA - Сукцинатдегидрогеназа [убихинон] субъединица флавопротеина, митохондриальная» . База знаний Атласа органических белков сердца (COPaKB) .
- ^ Ван Вранкен Дж. Г., На У, Винге Д. Р., Раттер Дж. (март – апрель 2015 г.). «Белково-опосредованная сборка сукцинатдегидрогеназы и ее кофакторов» . Критические обзоры по биохимии и молекулярной биологии . 50 (2): 168–80. дои : 10.3109/10409238.2014.990556 . ПМЦ 4653115 . ПМИД 25488574 .
- ^ Хорсфилд Р., Янковская В., Секстон Г., Уиттингем В., Шиоми К., Омура С. и др. (март 2006 г.). «Структурный и вычислительный анализ хинон-связывающего сайта комплекса II (сукцинат-убихинон оксидоредуктаза): механизм переноса электрона и протонной проводимости при восстановлении убихинона» . Журнал биологической химии . 281 (11): 7309–16. дои : 10.1074/jbc.m508173200 . ПМИД 16407191 .
- ^ Вагнер А., Ремиллард С., Чжан YX. и др. Потеря экспрессии SDHA предсказывает мутации SDHA в стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта. Мод Патол 26, 289–294 (2013). https://doi.org/10.1038/modpathol.2012.153
- ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar
- ^ ван дер Туин К., Менсенкамп А.Р., Tops CMJ, Corssmit EPM, Диньенс В.Н., ван де Хорст-Шрайверс АНА, Янсен Дж.К., де Йонг М.М., Кунст ХПМ, Кастерс Б., Литер Э.М., Морро Х., ван Нессельрой БМП, Ольденбург Р.А. , Спруйт Л., Хес Ф.Дж., Тиммерс HJLM. Клинические аспекты феохромоцитомы и параганглиомы, связанных с SDHA: общенациональное исследование. J Clin Эндокринол Метаб. 1 февраля 2018 г.; 103 (2): 438–445. doi: 10.1210/jc.2017-01762. Ошибка в: J Clin Endocrinol Metab. 1 мая 2018 г.; 103 (5): 2077. PMID: 29177515.
- ^ «Синдром Ли» . Домашний справочник по генетике . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 30 июля 2018 г.
- ^ Пагнамента А.Т., Харгривз И.П., Дункан А.Дж., Таанман Дж.В., Хилс С.Дж., Лэнд Дж.М. и др. (ноябрь 2006 г.). «Фенотипическая изменчивость митохондриального заболевания, вызванная ядерной мутацией в комплексе II». Молекулярная генетика и обмен веществ . 89 (3): 214–21. дои : 10.1016/j.ymgme.2006.05.003 . ПМИД 16798039 .
- ^ Ван Костер Р., Сенека С., Смет Дж., Ван Хек Р., Герло Э., Девриз Б. и др. (июль 2003 г.). «Гомозиготная мутация Gly555Glu в ядерно-кодируемом гене флавопротеина массой 70 кДа вызывает нестабильность комплекса II дыхательной цепи». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 120А (1): 13–8. дои : 10.1002/ajmg.a.10202 . ПМИД 12794685 . S2CID 30987591 .
- ^ Фуллертон М., Макфарланд Р., Тейлор Р.В., Олстон К.Л. Генетическая основа изолированного дефицита митохондриального комплекса II. Мол Генет Метаб. Сентябрь–октябрь 2020 г.;131(1–2):53–65. doi: 10.1016/j.ymgme.2020.09.009. Epub, 3 октября 2020 г. PMID: 33162331; PMCID: PMC7758838.
- ^ Справочник, Дом генетики. «СДХА» . Домашний справочник по генетике . Проверено 31 августа 2016 г.
- ^ Онлайн, лечение рака eviQ. «Лечение рака eviQ онлайн > eviQ дома» . www.eviq.org.au. Проверено 31 августа 2016 г.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Абулайх Н., Вайнонен Дж.П., Стролфорс П., Венер А.В. (октябрь 2004 г.). «Векторная протеомика выявляет нацеливание, фосфорилирование и специфическую фрагментацию полимеразы I и фактора высвобождения транскрипта (PTRF) на поверхности кавеол в адипоцитах человека» . Биохимический журнал . 383 (Часть 2): 237–48. дои : 10.1042/BJ20040647 . ПМК 1134064 . ПМИД 15242332 .
- Боначе С., Мартинес Х., Фернандес М., Бассас Л., Ларриба С. (июнь 2007 г.). «Однонуклеотидные полиморфизмы в субъединицах сукцинатдегидрогеназы и генах цитратсинтазы: результаты ассоциации с нарушением сперматогенеза» . Международный журнал андрологии . 30 (3): 144–52. дои : 10.1111/j.1365-2605.2006.00730.x . ПМИД 17298551 .
- Хорват Р., Абихт А., Холински-Федер Е., Ланер А., Гемпель К., Прокиш Х. и др. (январь 2006 г.). «Синдром Ли, вызванный мутациями субъединицы флавопротеина (Fp) сукцинатдегидрогеназы (SDHA)» . Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 77 (1): 74–6. дои : 10.1136/jnnp.2005.067041 . ПМК 2117401 . ПМИД 16361598 .
- Куллберг М., Нильссон М.А., Арнасон Ю., Харли Э.Х., Янке А. (август 2006 г.). «Гены домашнего хозяйства для филогенетического анализа маточных родств» . Молекулярная биология и эволюция . 23 (8): 1493–503. дои : 10.1093/molbev/msl027 . ПМИД 16751257 .
- Томицука Э, Кита К, Эсуми Х (2009). «Регуляция активности сукцинат-убихинонредуктазы и фумаратредуктазы в человеческом комплексе II путем фосфорилирования его субъединицы флавопротеина» . Труды Японской академии. Серия Б, Физические и биологические науки . 85 (7): 258–65. Бибкод : 2009PJAB...85..258T . дои : 10.2183/pjab.85.258 . ПМК 3561849 . ПМИД 19644226 .
- Хао Х.Х., Халимончук О., Шрейдерс М., Дефор Н., Бэйли Дж.П., Кунст Х. и др. (август 2009 г.). «SDH5, ген, необходимый для флавинирования сукцинатдегидрогеназы, мутирован в параганглиоме» . Наука . 325 (5944): 1139–42. Бибкод : 2009Sci...325.1139H . дои : 10.1126/science.1175689 . ПМЦ 3881419 . ПМИД 19628817 .
- Кимура К., Вакамацу А., Судзуки Й., Ота Т., Нишикава Т., Ямасита Р. и др. (январь 2006 г.). «Диверсификация модуляции транскрипции: крупномасштабная идентификация и характеристика предполагаемых альтернативных промоторов генов человека» . Геномные исследования . 16 (1): 55–65. дои : 10.1101/гр.4039406 . ПМК 1356129 . ПМИД 16344560 .
- Гонсалес-Кабо П., Васкес-Манрике Р.П., Гарсия-Химено М.А., Санс П., Палау Ф (август 2005 г.). «Фратаксин функционально взаимодействует с белками митохондриальной цепи переноса электронов» . Молекулярная генетика человека . 14 (15): 2091–8. дои : 10.1093/hmg/ddi214 . ПМИД 15961414 .
- Байсал Б.Е., Лоуренс Э.К., Феррелл Р.Э. (март 2007 г.). «Изменение последовательностей генов сукцинатдегидрогеназы человека: доказательства долгосрочного балансирующего отбора по SDHA» . БМК Биология . 5:12 . дои : 10.1186/1741-7007-5-12 . ПМК 1852088 . ПМИД 17376234 .
- Энг С., Киуру М., Фернандес М.Дж., Аалтонен Л.А. (март 2003 г.). «Роль митохондриальных ферментов в наследственной неоплазии и за ее пределами». Обзоры природы. Рак . 3 (3): 193–202. дои : 10.1038/nrc1013 . ПМИД 12612654 . S2CID 20549458 .
- Бриер Ж.Дж., Фавье Ж., Эль Гузи В., Джуади Ф., Бенит П., Хименес А.П., Растин П. (октябрь 2005 г.). «Дефицит сукцинатдегидрогеназы у человека» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 62 (19–20): 2317–24. дои : 10.1007/s00018-005-5237-6 . ПМЦ 11139140 . ПМИД 16143825 . S2CID 23793565 .
- Корстен А., де Ку ИФ, Спруйт Л., де Вит Л.Е., Смитс Х.Дж., Слейтер В. (февраль 2010 г.). «Пациенты с наследственной оптической нейропатией Лебера не способны компенсировать нарушение окислительного фосфорилирования» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Биоэнергетика . 1797 (2): 197–203. дои : 10.1016/j.bbabio.2009.10.003 . ПМИД 19836344 .
- Хендриксон С.Л., Лаутенбергер Дж.А., Чинн Л.В., Маласки М., Сезгин Э., Кингсли Л.А. и др. (сентябрь 2010 г.). «Генетические варианты кодируемых в ядре митохондриальных генов влияют на прогрессирование СПИДа» . ПЛОС ОДИН . 5 (9): e12862. Бибкод : 2010PLoSO...512862H . дои : 10.1371/journal.pone.0012862 . ПМЦ 2943476 . ПМИД 20877624 .
- Ван Костер Р., Сенека С., Смет Дж., Ван Хек Р., Герло Э., Девриз Б. и др. (июль 2003 г.). «Гомозиготная мутация Gly555Glu в ядерно-кодируемом гене флавопротеина массой 70 кДа вызывает нестабильность комплекса II дыхательной цепи». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 120А (1): 13–8. дои : 10.1002/ajmg.a.10202 . ПМИД 12794685 . S2CID 30987591 .
- Ван Л., Макдоннелл С.К., Хеббринг С.Дж., Каннингем Дж.М., Сент-Совер Дж., Серхан Дж.Р. и др. (декабрь 2008 г.). «Полиморфизмы митохондриальных генов и риск рака простаты» . Эпидемиология рака, биомаркеры и профилактика . 17 (12): 3558–66. doi : 10.1158/1055-9965.EPI-08-0434 . ПМЦ 2750891 . ПМИД 19064571 .
- Хуан Г, Чен Ю, Лу Х, Цао Икс (февраль 2007 г.). «Связь митохондриальной дыхательной цепи с гибелью клеток: важная роль митохондриального комплекса I в гибели раковых клеток, вызванной интерфероном-бета и ретиноевой кислотой» . Смерть клеток и дифференцировка . 14 (2): 327–37. дои : 10.1038/sj.cdd.4402004 . ПМИД 16826196 .
- Сифрони К.Г., Дамиани Ч.Р., Стоффель С., Кардозо М.Р., Феррейра Г.К., Джеремиас И.С. и др. (сентябрь 2010 г.). «Митохондриальная дыхательная цепь в слизистой оболочке толстой кишки больных язвенным колитом». Молекулярная и клеточная биохимия . 342 (1–2): 111–5. дои : 10.1007/s11010-010-0474-x . ПМИД 20440543 . S2CID 34103232 .
- Ма YY, Ву TF, Лю YP, Ван Q, Ли XY, Дин Y и др. (май 2014 г.). «Две сложные мутации сдвига рамки считывания в гене сукцинатдегидрогеназы китайского мальчика с энцефалопатией». Мозг и развитие . 36 (5): 394–8. дои : 10.1016/j.braindev.2013.06.003 . ПМИД 23849264 . S2CID 24730430 .
галерея PDB |
|---|
