2,4-диеноил-КоА-редуктаза

показывать Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

2,4-диеноил-КоА-редуктаза 1, митохондриальная
2,4-диеноил-КоА-редуктаза 1, митохондриальная
	DECR1, гомотетрамер, человек
Идентификаторы
Символ	DECR1
Альт. символы	декабрь
ген NCBI	1666
HGNC	2753
МОЙ БОГ	222745
ПДБ	1w6u
RefSeq	НМ_001359
ЮниПрот	Q16698
Другие данные
Номер ЕС	1.3.1.34
Локус	8 q21.3
Structures
показывать Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

2,4-Диеноил-КоА-редуктаза, также известная как DECR1, представляет собой фермент , который у человека кодируется DECR1 геном , расположенным на 8-й хромосоме . Этот фермент катализирует следующие реакции ^[1]^[2]^[3]

DECR1 участвует в бета-окислении и метаболизме полиненасыщенных жирных еноил-КоА-эфиров. В частности, он катализирует восстановление тиоэфиров 2,4-диеноил-КоА различной длины с помощью кофактора НАДФН до 3-транс-еноил-КоА эквивалентной длины. В отличие от расщепления насыщенных жиров, расщепление цис- и транс- полиненасыщенных жирных кислот требует трех дополнительных ферментов для образования продукта, совместимого со стандартным путем бета-окисления. DECR является вторым таким ферментом (остальные - еноил-КоА-изомераза и диеноил-КоА-изомераза ) и является стадией, ограничивающей скорость в этом вспомогательном потоке. DECR способен восстанавливать тиоэфиры как 2-транс,4-цис-диеноил-КоА, так и 2-транс,4-транс-диеноил-КоА. ^[4] с одинаковой эффективностью. ^[5] Это необычно, поскольку большинство ферментов обладают высокой стереоселективностью или стереоспецифичностью . ^[6] Нет четкого объяснения отсутствия стереоспецифичности DECR. ^[5]

Структура

Эукариотический DECR существует как в митохондриях (mDECR), так и в пероксисомах (pDECR, кодируемый геном DECR2 ). Ферменты каждой органеллы гомологичны и входят в суперсемейство короткоцепочечных дегидрогеназ/редуктаз SDR. mDECR имеет массу 124 кДа и состоит из 335 аминокислот до посттрансляционной модификации . ^[2] Вторичная структура разделяет многие мотивы SDR, включая складку Россмана для прочного связывания НАДФН. Белок существует в виде гомотетрамера в физиологической среде, но было показано, что он также образует мономеры и димеры в растворе. ^[8]

Кристаллизация mDECR ^[7] показывает, что фермент обеспечивает сеть водородных связей от ключевых остатков в активном центре до НАДФН и 2,4-диеноил-КоА, который помещает гидрид на расстоянии 3,4 Å к Cδ по сравнению с 4,0 Å к Cβ (не показано). Енолятное промежуточное соединение, обсуждавшееся ранее, стабилизируется за счет остатков дополнительных водородных связей с Tyr166 и Asn148. Считается, что Lys214 и Ser210 (консервативные остатки во всех ферментах SDR) увеличивают pKa Tyr166 и стабилизируют переходное состояние. ^[7] Кроме того, на одном конце активного центра имеется гибкая петля, обеспечивающая достаточно места для длинных углеродных цепей. Это, вероятно, дает ферменту гибкость в обработке цепей жирных кислот различной длины. Считается, что длина субстрата для катализа mDECR ограничена 20 атомами углерода, при которых эта жирная кислота с очень длинной цепью сначала частично окисляется pDECR в пероксисоме. ^[9]

Ферментативный механизм

Эукариотический DECR

Восстановление тиоэфира 2,4-диеноил-КоА под действием НАДФН до 3-еноил-КоА происходит по двухстадийному последовательному механизму через енолятное промежуточное соединение. ^[10] DECR связывает НАДФН и тиоэфир жирной кислоты и позиционирует их для специфического переноса гидрида на Cδ в углеводородной цепи. Электроны двойной связи Cγ-Cδ переходят в положение Cβ-Cγ, а электроны Cα-Cβ образуют енолят. На последнем этапе протон отрывается от воды. ^[11] к Cα, и тиоэфир преобразуется, в результате чего образуется одинарная транс-двойная связь Cβ-Cγ. Поскольку последний протон происходит из воды, pH оказывает существенное влияние на каталитическую скорость, при этом фермент демонстрирует максимальную активность при ~6,0. Снижение активности при pH < 6,0 можно объяснить депротонированием титруемых остатков, которые влияют на сворачивание белка или связывание субстрата. Мутантные белки с модификациями ключевых кислых аминокислот на порядок величины _{(Е154, Е227, Е276, D300, D117) демонстрируют увеличение K m} и/или снижение V _max . ^[8]

Прокариотический ДЕЦР

2,4-Диеноил-КоА-редуктаза из Escherichia coli имеет очень схожие кинетические свойства с таковыми у эукариот, но существенно отличается как по структуре, так и по механизму действия. Помимо НАДФН, DECR E. Coli FAD , FMN и железо-серного кластера . для завершения переноса электрона необходим набор молекул ^[12] Еще одним отличием является то, что E. Coli DECR производит конечный 2-транс-еноил-КоА без необходимости использования еноил-КоА-изомеразы. ^[11] Активный сайт содержит точно расположенный Tyr166, который отдает протон Cγ после гидридной атаки на Cδ, завершая восстановление за один согласованный этап. ^[13] Удивительно, но мутация Tyr166 не устраняет активность фермента, а вместо этого превращает продукт в 3-транс-еноил-КоА. Текущее объяснение состоит в том, что Glu164, кислотный остаток в активном центре, действует как донор протона для Cα, когда Tyr166 отсутствует. ^[14]

Функция

DECR — один из трех вспомогательных ферментов, участвующих в лимитирующей стадии окисления ненасыщенных жирных кислот в митохондриях. В частности, этот фермент способствует разрыву двойных связей во всех четных положениях, а также некоторых двойных связей в нечетных положениях. ^[8] Структура тройного комплекса pDCR (пероксисомальных 2,4-диеноил-КоА-редуктазы) с НАДФ и его субстратом обеспечивает важное и уникальное понимание механизма катализа . ^[15] В отличие от других членов семейства SDR, в катализе pDCR не участвует пара тирозин - серин . ^[8] Вместо этого каталитически важный аспартат вместе с инвариантным лизином поляризует молекулу воды, отдавая протон для образования продукта. ^[9] Хотя pDCR может использовать 2,4-гексадиеноил-КоА в качестве субстрата, сродство к короткоцепочечным жирным кислотам ниже. Анализ шарнирного движения DCR из митохондрий и пероксисом проливает свет на причину уникальной способности пероксисом укорачивать жирные кислоты с очень длинной цепью . ^[16]

Клиническое значение

Мутации в гене DECR1 могут привести к дефициту 2,4-диеноил-КоА-редуктазы . ^[17] редкое, но смертельное заболевание.

Благодаря своей роли в окислении жирных кислот, DECR может служить терапевтической мишенью для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета ( ИНСД ), который характеризуется гипергликемией из-за повышенного окисления жирных кислот. ^[8]

В на мышах с нокаутом DECR1 исследованиях ^−/− У субъектов во время голодания в печени накапливаются значительные концентрации моно- и полиненасыщенных жирных кислот (таких как олеиновая кислота , пальмитолеиновая кислота , линолевая кислота и линоленовая кислота ). Также было обнаружено, что у мутантных субъектов наблюдалась плохая переносимость холода, снижение суточной активности и общее снижение адаптации к метаболическим стрессорам . ^[18]

См. также

Ссылки

^ «Ген Энтрез: 2,4-диеноил-КоА-редуктаза 1, митохондриальная» .
^ Jump up to: ^а ^б Койвуранта К.Т., Хаккола Э.Х., Хилтунен Дж.К. (декабрь 1994 г.). «Выделение и характеристика кДНК митохондриальной 2,4-диеноил-коэнзим А-редуктазы человека массой 120 кДа» . Биохимический журнал . 304 (3): 787–792. дои : 10.1042/bj3040787 . ПМК 1137403 . ПМИД 7818482 .
^ Хеландер Х.М., Койвуранта К.Т., Хорелли-Куйтунен Н., Палвимо Дж.Дж., Палотие А., Хилтунен Дж.К. (ноябрь 1997 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика гена митохондриальной 2,4-диеноил-КоА-редуктазы человека (DECR)». Геномика . 46 (1): 112–119. дои : 10.1006/geno.1997.5004 . ПМИД 9403065 .
^ Куэбас Д., Шульц Х. (декабрь 1982 г.). «Доказательства модифицированного пути разложения линолеата. Метаболизм 2,4-декадиеноил-коэнзима А» . Журнал биологической химии . 257 (23): 14140–14144. дои : 10.1016/S0021-9258(19)45356-8 . ПМИД 7142199 .
^ Jump up to: ^а ^б Лян X, Торп С, Шульц Х (август 2000 г.). «2,4-Диеноил-КоА-редуктаза из Escherichia coli представляет собой новый железо-серный флавопротеин, который участвует в бета-окислении жирных кислот». Архив биохимии и биофизики . 380 (2): 373–379. дои : 10.1006/abbi.2000.1941 . ПМИД 10933894 .
^ Хэнсон, Кеннет Р.; Роуз, Ирвин А. (1 января 1975 г.). «Интерпретация стереоспецифичности ферментативной реакции» . Отчеты о химических исследованиях . 8 (1): 1–10. дои : 10.1021/ar50085a001 . ISSN 0001-4842 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с PDB : 1w6u ; Алфи М.С., Ю В., Байрс Э., Ли Д., Хантер В.Н. (январь 2005 г.). «Структура и реакционная способность митохондриальной 2,4-диеноил-КоА-редуктазы человека: взаимодействия фермента и лиганда в характерном активном центре короткоцепочечной редуктазы» . Журнал биологической химии . 280 (4): 3068–3077. дои : 10.1074/jbc.M411069200 . ПМИД 15531764 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Ю В, Чу Икс, Чен Г, Ли Д (февраль 2005 г.). «Исследование митохондриальной 2,4-диеноил-КоА-редуктазы человека». Архив биохимии и биофизики . 434 (1): 195–200. дои : 10.1016/j.abb.2004.10.018 . ПМИД 15629123 .
^ Jump up to: ^а ^б Хуа Т., Ву Д., Дин В., Ван Дж., Шоу Н., Лю З.Дж. (август 2012 г.). «Исследования человеческой 2,4-диеноил-КоА-редуктазы проливают новый свет на пероксисомальное β-окисление ненасыщенных жирных кислот» . Журнал биологической химии . 287 (34): 28956–28965. дои : 10.1074/jbc.M112.385351 . ПМЦ 3436514 . ПМИД 22745130 .
^ Филгроув К.Л., Андерсон В.Е. (октябрь 2001 г.). «Механизм восстановления диеноил-КоА 2,4-диеноил-КоА-редуктазой является ступенчатым: наблюдение диенолатного промежуточного соединения». Биохимия . 40 (41): 12412–12421. дои : 10.1021/bi0111606 . ПМИД 11591162 .
^ Jump up to: ^а ^б Мизугаки М, Кимура С, Нисимаки Т, Кавагути А, Окуда С, Яманака Х (август 1983 г.). «Исследование метаболизма ненасыщенных жирных кислот. XII. Реакция, катализируемая 2,4-диеноил-КоА-редуктазой Escherichia coli». Журнал биохимии . 94 (2): 409–413. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a134370 . ПМИД 6355075 .
^ Лян X, Торп С, Шульц Х (август 2000 г.). «2,4-Диеноил-КоА-редуктаза из Escherichia coli представляет собой новый железо-серный флавопротеин, который участвует в бета-окислении жирных кислот». Архив биохимии и биофизики . 380 (2): 373–379. дои : 10.1006/abbi.2000.1941 . ПМИД 10933894 .
^ Хаббард П.А., Лян Х, Шульц Х., Ким Дж.Дж. (сентябрь 2003 г.). «Кристаллическая структура и механизм реакции 2,4-диеноил-КоА-редуктазы Escherichia coli» . Журнал биологической химии . 278 (39): 37553–37560. дои : 10.1074/jbc.M304642200 . ПМИД 12840019 .
^ Ту Х, Хаббард П.А., Ким Дж.Дж., Шульц Х. (январь 2008 г.). «Два разных донора протонов в активном центре 2,4-диеноил-КоА-редуктазы Escherichia coli ответственны за образование разных продуктов». Биохимия . 47 (4): 1167–1175. дои : 10.1021/bi701235t . ПМИД 18171025 .
^ Илианттила М.С., Пурсиайнен Н.В., Хаапалайнен А.М., Джуффер А.Х., Пуарье Ю., Хилтунен Ю.К., Глумофф Т. (май 2006 г.). «Кристаллическая структура пероксисомального многофункционального фермента дрожжей: структурная основа субстратной специфичности единиц (3R)-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы». Журнал молекулярной биологии . 358 (5): 1286–1295. дои : 10.1016/j.jmb.2006.03.001 . ПМИД 16574148 .
^ Эмекли У, Шнайдман-Духовны Д, Вольфсон Х.Дж., Нусинов Р., Халилоглу Т (март 2008 г.). «HingeProt: автоматическое предсказание шарниров в белковых структурах» . Белки . 70 (4): 1219–1227. дои : 10.1002/прот.21613 . ПМИД 17847101 . S2CID 26975077 .
^ Роу С.Р., Миллингтон Д.С., Норвуд Д.Л., Кодо Н., Спречер Х., Мохаммед Б.С. и др. (май 1990 г.). «Дефицит 2,4-диеноил-коэнзима А-редуктазы: возможное новое нарушение окисления жирных кислот» . Журнал клинических исследований . 85 (5): 1703–1707. дои : 10.1172/JCI114624 . ПМК 296625 . ПМИД 2332510 .
^ Мииналайнен И.Ю., Шмитц В., Хуотари А., Аутио К.Дж., Сойнинен Р., Вер Лорен ван Темаат Е. и др. (июль 2009 г.). «Дефицит митохондриальной 2,4-диеноил-КоА-редуктазы у мышей приводит к тяжелой гипогликемии с непереносимостью стресса и нарушением кетогенеза» . ПЛОС Генетика . 5 (7): e1000543. дои : 10.1371/journal.pgen.1000543 . ПМЦ 2697383 . ПМИД 19578400 .

Внешние ссылки

2,4-диеноил-КоА+редуктаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

[entrez-1] «Ген Энтрез: 2,4-диеноил-КоА-редуктаза 1, митохондриальная» .

[pmid7818482-2] Jump up to: ^а ^б Койвуранта К.Т., Хаккола Э.Х., Хилтунен Дж.К. (декабрь 1994 г.). «Выделение и характеристика кДНК митохондриальной 2,4-диеноил-коэнзим А-редуктазы человека массой 120 кДа» . Биохимический журнал . 304 (3): 787–792. дои : 10.1042/bj3040787 . ПМК 1137403 . ПМИД 7818482 .

[pmid9403065-3] Хеландер Х.М., Койвуранта К.Т., Хорелли-Куйтунен Н., Палвимо Дж.Дж., Палотие А., Хилтунен Дж.К. (ноябрь 1997 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика гена митохондриальной 2,4-диеноил-КоА-редуктазы человека (DECR)». Геномика . 46 (1): 112–119. дои : 10.1006/geno.1997.5004 . ПМИД 9403065 .

[pmid7142199-4] Куэбас Д., Шульц Х. (декабрь 1982 г.). «Доказательства модифицированного пути разложения линолеата. Метаболизм 2,4-декадиеноил-коэнзима А» . Журнал биологической химии . 257 (23): 14140–14144. дои : 10.1016/S0021-9258(19)45356-8 . ПМИД 7142199 .

[:0-5] Jump up to: ^а ^б Лян X, Торп С, Шульц Х (август 2000 г.). «2,4-Диеноил-КоА-редуктаза из Escherichia coli представляет собой новый железо-серный флавопротеин, который участвует в бета-окислении жирных кислот». Архив биохимии и биофизики . 380 (2): 373–379. дои : 10.1006/abbi.2000.1941 . ПМИД 10933894 .

[6] Хэнсон, Кеннет Р.; Роуз, Ирвин А. (1 января 1975 г.). «Интерпретация стереоспецифичности ферментативной реакции» . Отчеты о химических исследованиях . 8 (1): 1–10. дои : 10.1021/ar50085a001 . ISSN 0001-4842 .

[pmid15531764-7] Jump up to: ^а ^б ^с PDB : 1w6u ; Алфи М.С., Ю В., Байрс Э., Ли Д., Хантер В.Н. (январь 2005 г.). «Структура и реакционная способность митохондриальной 2,4-диеноил-КоА-редуктазы человека: взаимодействия фермента и лиганда в характерном активном центре короткоцепочечной редуктазы» . Журнал биологической химии . 280 (4): 3068–3077. дои : 10.1074/jbc.M411069200 . ПМИД 15531764 .

[pmid15629123-8] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Ю В, Чу Икс, Чен Г, Ли Д (февраль 2005 г.). «Исследование митохондриальной 2,4-диеноил-КоА-редуктазы человека». Архив биохимии и биофизики . 434 (1): 195–200. дои : 10.1016/j.abb.2004.10.018 . ПМИД 15629123 .

[pmid22745130-9] Jump up to: ^а ^б Хуа Т., Ву Д., Дин В., Ван Дж., Шоу Н., Лю З.Дж. (август 2012 г.). «Исследования человеческой 2,4-диеноил-КоА-редуктазы проливают новый свет на пероксисомальное β-окисление ненасыщенных жирных кислот» . Журнал биологической химии . 287 (34): 28956–28965. дои : 10.1074/jbc.M112.385351 . ПМЦ 3436514 . ПМИД 22745130 .

[pmid11591162-10] Филгроув К.Л., Андерсон В.Е. (октябрь 2001 г.). «Механизм восстановления диеноил-КоА 2,4-диеноил-КоА-редуктазой является ступенчатым: наблюдение диенолатного промежуточного соединения». Биохимия . 40 (41): 12412–12421. дои : 10.1021/bi0111606 . ПМИД 11591162 .

[pmid6355075-11] Jump up to: ^а ^б Мизугаки М, Кимура С, Нисимаки Т, Кавагути А, Окуда С, Яманака Х (август 1983 г.). «Исследование метаболизма ненасыщенных жирных кислот. XII. Реакция, катализируемая 2,4-диеноил-КоА-редуктазой Escherichia coli». Журнал биохимии . 94 (2): 409–413. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a134370 . ПМИД 6355075 .

[pmid10933894-12] Лян X, Торп С, Шульц Х (август 2000 г.). «2,4-Диеноил-КоА-редуктаза из Escherichia coli представляет собой новый железо-серный флавопротеин, который участвует в бета-окислении жирных кислот». Архив биохимии и биофизики . 380 (2): 373–379. дои : 10.1006/abbi.2000.1941 . ПМИД 10933894 .

[pmid12840019-13] Хаббард П.А., Лян Х, Шульц Х., Ким Дж.Дж. (сентябрь 2003 г.). «Кристаллическая структура и механизм реакции 2,4-диеноил-КоА-редуктазы Escherichia coli» . Журнал биологической химии . 278 (39): 37553–37560. дои : 10.1074/jbc.M304642200 . ПМИД 12840019 .

[pmid18171025-14] Ту Х, Хаббард П.А., Ким Дж.Дж., Шульц Х. (январь 2008 г.). «Два разных донора протонов в активном центре 2,4-диеноил-КоА-редуктазы Escherichia coli ответственны за образование разных продуктов». Биохимия . 47 (4): 1167–1175. дои : 10.1021/bi701235t . ПМИД 18171025 .

[pmid16574148-15] Илианттила М.С., Пурсиайнен Н.В., Хаапалайнен А.М., Джуффер А.Х., Пуарье Ю., Хилтунен Ю.К., Глумофф Т. (май 2006 г.). «Кристаллическая структура пероксисомального многофункционального фермента дрожжей: структурная основа субстратной специфичности единиц (3R)-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы». Журнал молекулярной биологии . 358 (5): 1286–1295. дои : 10.1016/j.jmb.2006.03.001 . ПМИД 16574148 .

[pmid17847101-16] Эмекли У, Шнайдман-Духовны Д, Вольфсон Х.Дж., Нусинов Р., Халилоглу Т (март 2008 г.). «HingeProt: автоматическое предсказание шарниров в белковых структурах» . Белки . 70 (4): 1219–1227. дои : 10.1002/прот.21613 . ПМИД 17847101 . S2CID 26975077 .

[pmid2332510-17] Роу С.Р., Миллингтон Д.С., Норвуд Д.Л., Кодо Н., Спречер Х., Мохаммед Б.С. и др. (май 1990 г.). «Дефицит 2,4-диеноил-коэнзима А-редуктазы: возможное новое нарушение окисления жирных кислот» . Журнал клинических исследований . 85 (5): 1703–1707. дои : 10.1172/JCI114624 . ПМК 296625 . ПМИД 2332510 .

[pmid19578400-18] Мииналайнен И.Ю., Шмитц В., Хуотари А., Аутио К.Дж., Сойнинен Р., Вер Лорен ван Темаат Е. и др. (июль 2009 г.). «Дефицит митохондриальной 2,4-диеноил-КоА-редуктазы у мышей приводит к тяжелой гипогликемии с непереносимостью стресса и нарушением кетогенеза» . ПЛОС Генетика . 5 (7): e1000543. дои : 10.1371/journal.pgen.1000543 . ПМЦ 2697383 . ПМИД 19578400 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

v т и Оксидоредуктазы : CH–CH оксидоредуктазы ( EC 1.3)
1.3.1 : НАД / НАДФ Акцептор	Эноил-ацил-протеин-редуктаза-носитель / Эноил-АПФ-редуктаза 7-дегидрохолестеринредуктаза Биливердинредуктаза 2,4-диеноил-КоА-редуктаза Дигидроксиметилоксотетрагидрохинолиндегидрогеназа
1.3.3 : кислорода Акцептор	Дигидрооротатдегидрогеназа Копропорфириноген III оксидаза Протопорфириногеноксидаза Билирубиноксидаза Ацил-КоА-оксидаза Дигидроурацилоксидаза Тетрагидробербериноксидаза Секологанинсинтаза Триптофан альфа, бета-оксидаза Пирролохинолин-хинонсинтаза L-галактонолактоноксидаза
1.3.5 : Хинон	Сукцинатдегидрогеназа СДХА СДХБ SDHC SDHD
1.3.99 : Другие акцепторы	Фумаратредуктаза Бутирил-КоА дегидрогеназа Ацил-КоА-дегидрогеназа АКАДСБ АКАДС 5α-редуктаза SRD5A1 СРД5А2 СРД5А3 Глутарил-КоА дегидрогеназа Изовалерилкоэнзим А дегидрогеназа 3-оксо-5бета-стероид 4-дегидрогеназа

v т и Ферменты
Активность	Активный сайт Связывающий сайт Каталитическая триада Оксианионная дырка Ферментная распущенность Фермент, ограниченный диффузией Кофактор Ферментативный катализ
Регулирование	Аллостерическая регуляция Кооперативность Ингибитор ферментов Активатор ферментов
Классификация	Номер ЕС Суперсемейство ферментов Семейство ферментов Список ферментов
Кинетика	Кинетика ферментов Диаграмма Иди – Хофсти Заговор Хейнса – Вульфа График Лайнуивера – Берка Кинетика Михаэлиса – Ментен
Типы	EC1 Оксидоредуктазы ( список ) EC2 Трансферазы ( список ) EC3 Гидролазы ( список ) EC4- лиазы ( список ) EC5 Изомеразы ( список ) EC6- лигазы ( список ) EC7 Транслоказы ( список )