АКАДЛ
| АКАДЛ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | ACADL , ацил-КоА-дегидрогеназа, длинноцепочечная, ACAD4, LCAD, длинноцепочечная ацил-КоА-дегидрогеназа | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 609576 ; МГИ : 87866 ; Гомологен : 37498 ; GeneCards : ACADL ; ОМА : ACADL — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ацил-КоА-дегидрогеназа, длинноцепочечная, представляет собой белок , который у человека кодируется геном ACADL . [5]
ACADL — это ген, который кодирует LCAD — длинноцепочечную ацил-КоА-дегидрогеназу, которая является членом семейства ацил-КоА-дегидрогеназы. Семейство ацил-КоА-дегидрогеназ в первую очередь отвечает за бета-окисление жирных кислот в митохондриях . Дисфункция LCAD связана со снижением способности к окислению жирных кислот и снижением тепловыделения. В результате дефицит LCAD коррелирует с повышенной гипертрофией сердца , заболеваниями легких и общей резистентностью к инсулину . [5]
Структура
[ редактировать ]Acadl представляет собой однокопийный ядерно-кодируемый ген размером примерно 35 т.п.н. Ген содержит 11 кодирующих экзонов размером от 67 до 275 п.н., прерываемых 10 интронами размером от 1,0 до 6,6 т.п.н. 5'-регуляторная область Acadl, как и другие члены семейства Acad, не имеет блока TATA или CAAT и богата GC. Эта область действительно содержит множество предполагаемых цис-действующих элементов ДНК, распознаваемых либо SP1 , либо членами стероидно-тиреоидного семейства ядерных рецепторов, которые, как было показано совместно с другими членами семейства генов ACAD, играют важную роль в регулируемой экспрессии. [6]
Функция
[ редактировать ]Фермент LCAD катализирует большую часть бета-окисления жирных кислот путем образования транс-двойной связи C2-C3 в жирной кислоте. LCAD работает с длинноцепочечными жирными кислотами, обычно между C12 и C16-ацилКоА. LCAD необходим для окисления ненасыщенных жирных кислот, таких как олеиновая кислота, но кажется излишним при окислении насыщенных жирных кислот. [7]
Доказано, что окисление жирных кислот экономит глюкозу в условиях голодания, а также необходимо для метаболизма аминокислот , что важно для поддержания адекватного производства глюкозы. [8] LCAD регулируется обратимым механизмом ацетилирования с помощью SIRT3, при котором активная форма фермента деацетилируется, а гиперацетилирование снижает ферментативную активность. [9] Более того, LCAD участвует в метаболизме жирных кислот и сигнальном пути PPAR. [10]
Исследования на животных
[ редактировать ]Было показано, что у мышей мыши с дефицитом LCAD расходуют меньше энергии, а также подвержены гипотермии, что можно объяснить тем фактом, что пониженная скорость окисления жирных кислот коррелирует с пониженной способностью вырабатывать тепло. [11] Действительно, когда мыши LCAD подвергались воздействию холода, экспрессия генов окисления жирных кислот в печени повышалась. [12]
Поскольку ACADL является митохондриальным белком и членом семейства бета-окислений, во многих случаях его дефицит коррелирует с митохондриальной дисфункцией и заболеваниями, которые проявляются в результате. Ген ACADL коррелирует с защитой от диабета. [13] В подтверждение, первичные дефекты способности митохондрий к окислению жирных кислот, как показано на мышах с нокаутом по LCAD, могут приводить к накоплению диацилглицерина, иначе известному как стеатоз, а также к активации PKCepsilon и печеночной резистентности к инсулину. [14] У животных с дефицитом очень длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы LCAD и MCAD компенсируют пониженную способность к окислению жирных кислот; однако эта компенсация является умеренной, и уровни окисления жирных кислот не возвращаются полностью к уровням дикого типа. [15] Кроме того, было показано, что LCAD не имеет механизма, компенсирующего его недостаток. [7]
В сердце мыши с нокаутом LCAD в большей степени полагаются на окисление глюкозы, одновременно с этим существует большая потребность в пополнении промежуточных продуктов метаболизма или анаплерозе. Во время голодания повышенное использование глюкозы не может поддерживать гомеостаз у мышей, нокаутных по LCAD. [16] У мышей с нокаутом LCAD наблюдался более высокий уровень сердечной гипертрофии, о чем свидетельствует увеличение толщины стенки левого желудочка и увеличение количества метаболической кардиомиопатии. [17] У нокаутных мышей также наблюдался повышенный уровень триглицеридов в миокарде, что является фенотипом вредного заболевания. [18] Добавки карнитина действительно снизили уровень триглицеридов у этих нокаутных мышей, но не оказали никакого влияния на гипертрофию или работу сердца. [19]
Ген ACADL также связан с патофизиологией заболеваний легких. Было показано, что у человека этот белок локализован в альвеолярных пневмоцитах II типа человека, которые синтезируют и секретируют легочный сурфактант. Мыши, у которых отсутствовал LCAD (-/-), имели дисфункциональное или пониженное количество легочного сурфактанта, необходимого для предотвращения инфекции; мыши, у которых не было этого белка, также показали значительно сниженную емкость легких в различных тестах. [9]
Клиническое значение
[ редактировать ]Поскольку дефицит LCAD еще не обнаружен у людей, также предполагается, что LCAD играет решающую роль в развитии бластоцеле у эмбрионов человека. [20]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000115361 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026003 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б «Ген Энтрез: ацил-КоА-дегидрогеназа, длинная цепь» .
- ^ Курц Д.М., Толвани Р.Дж., Вуд, Пенсильвания (май 1998 г.). «Структурная характеристика гена длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы мыши и 5'-регуляторной области». Геном млекопитающих . 9 (5): 361–5. дои : 10.1007/s003359900770 . ПМИД 9545492 . S2CID 7445071 .
- ^ Jump up to: а б Чегари М., Те Бринке Х., Рюитер Дж.П., Вейбург Ф.А., Столл М.С., Минклер П.Е., ван Вегел М., Шульц Х., Хоппель К.Л., Вандерс Р.Дж., Хаутен С.М. (август 2009 г.). «Бета-окисление митохондриальных длинноцепочечных жирных кислот у человека и мыши» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1791 (8): 806–15. дои : 10.1016/j.bbalip.2009.05.006 . ПМЦ 2763615 . ПМИД 19465148 .
- ^ Гетцман Э.С., Алкорн Дж.Ф., Бхарати С.С., Уппала Р., МакХью К.Дж., Космидер Б., Чен Р., Цзо Ю.Ю., Бек М.Е., МакКинни Р.В., Скиллинг Х., Сухри КР, Карунаниди А., Дрожжевой Р., Оцубо С., Эллис Б., Тюрина Ю.Ю. , Каган В.Е., Маллампалли Р.К., Вокли Дж. (апрель 2014 г.). «Длинноцепочечная недостаточность ацил-КоА-дегидрогеназы как причина дисфункции легочного сурфактанта» . Журнал биологической химии . 289 (15): 10668–79. дои : 10.1074/jbc.M113.540260 . ПМК 4036448 . ПМИД 24591516 .
- ^ Jump up to: а б Хирши М.Д., Шимазу Т., Гетцман Э., Цзин Э., Швер Б., Ломбард Д.Б., Грютер К.А., Харрис С., Биддингер С., Илькаева О.Р., Стивенс Р.Д., Ли Ю., Саха А.К., Рудерман Н.Б., Бейн Дж.Р., Ньюгард С.Б., Фарезе Р.В. , Альт Ф.В., Кан Ч.Р., Вердин Э. (март 2010 г.). «SIRT3 регулирует окисление митохондриальных жирных кислот путем обратимого ферментативного деацетилирования» . Природа . 464 (7285): 121–5. Бибкод : 2010Natur.464..121H . дои : 10.1038/nature08778 . ПМК 2841477 . ПМИД 20203611 .
- ^ Эззеддини Р., Тагихани М., Салек Фаррохи А., Соми М.Х., Самади Н., Исфахани А., Расаи, MJ (май 2021 г.). «Подавление окисления жирных кислот за счет участия HIF-1α и PPARγ в аденокарциноме желудка человека и связанное с этим клиническое значение» . Журнал физиологии и биохимии . 77 (2): 249–260. дои : 10.1007/s13105-021-00791-3 . ПМИД 33730333 . S2CID 232300877 .
- ^ Дикман Э.Ф., ван Вигел М., Вандерс Р.Дж., Виссер Г., Хаутен С.М. (июль 2014 г.). «Отказ от еды снижает расход энергии и вызывает бездействие на моделях мышей с дефицитом окисления длинноцепочечных жирных кислот» . Журнал ФАСЭБ . 28 (7): 2891–900. дои : 10.1096/fj.14-250241 . ПМИД 24648546 . S2CID 44809746 .
- ^ Гетцман Э.С., Тиан Л., Вуд П.А. (январь 2005 г.). «Дифференциальная индукция генов в печени и бурой жировой ткани, регулируемая альфа-рецептором, активируемым пролифератором пероксисом, во время голодания и воздействия холода у мышей с дефицитом ацил-КоА-дегидрогеназы». Молекулярная генетика и обмен веществ . 84 (1): 39–47. дои : 10.1016/j.ymgme.2004.09.010 . ПМИД 15639194 .
- ^ Гамильтон-Уильямс Э.Э., Чунг Дж., Рэйнбоу Д.Б., Хантер К.М., Уикер Л.С., Шерман Л.А. (январь 2012 г.). «Клеточные механизмы восстановления толерантности β-клеток, опосредованные защитными аллелями Idd3 и Idd5» . Диабет . 61 (1): 166–74. дои : 10.2337/db11-0790 . ПМЦ 3237671 . ПМИД 22106155 .
- ^ Чжан Д., Лю ZX, Чой К.С., Тянь Л., Кибби Р., Донг Дж., Клайн Г.В., Вуд П.А., Шульман Г.И. (октябрь 2007 г.). «Митохондриальная дисфункция из-за дефицита длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы вызывает стеатоз печени и резистентность печени к инсулину» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (43): 17075–80. Бибкод : 2007PNAS..10417075Z . дои : 10.1073/pnas.0707060104 . ПМК 2040460 . ПМИД 17940018 .
- ^ Туччи С., Херебиан Д., Штурм М., Зейбт А., Шпикеркоттер Ю. (2012). «Тканеспецифические стратегии мышей с дефицитом ацил-КоА-дегидрогеназы (VLCAD-/-) с очень длинной цепью для компенсации дефектного β-окисления жирных кислот» . ПЛОС ОДИН . 7 (9): е45429. Бибкод : 2012PLoSO...745429T . дои : 10.1371/journal.pone.0045429 . ПМЦ 3443214 . ПМИД 23024820 .
- ^ Бейкерманс А.Дж., Додд М.С., Николай К., Проперс Дж.Дж., Тайлер DJ, Хаутен С.М. (декабрь 2013 г.). «Нехватка энергии в миокарде и неудовлетворенные анаплеротические потребности у мышей с нокаутом длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы натощак» . Сердечно-сосудистые исследования . 100 (3): 441–9. дои : 10.1093/cvr/cvt212 . ПМИД 24042017 .
- ^ Кокс К.Б., Лю Дж., Тянь Л., Барнс С., Ян К., Вуд П.А. (декабрь 2009 г.). «Гипертрофия сердца у мышей с дефицитом длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы или дефицитом очень длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы» . Лабораторное исследование . 89 (12): 1348–54. дои : 10.1038/labinvest.2009.86 . ПМЦ 2787798 . ПМИД 19736549 .
- ^ Бейкерманс А.Дж., Гераедтс Т.Р., ван Вигел М., Денис С., Жоао Ферраз М., Аэртс Дж.М., Атен Дж., Николай К., Хаутен С.М., Промперс Дж.Дж. (сентябрь 2011 г.). «Вызванное голоданием накопление липидов в миокарде у мышей с нокаутом длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы сопровождается нарушением функции левого желудочка». Кровообращение: сердечно-сосудистая визуализация . 4 (5): 558–65. дои : 10.1161/CIRCIMAGING.111.963751 . ПМИД 21737602 . S2CID 11307451 .
- ^ Бейкерманс А.Дж., ван Вигел М., Денис С., Николай К., Промперс Дж.Дж., Хаутен С.М. (ноябрь 2013 г.). «Добавка карнитина ослабляет накопление липидов в миокарде у мышей с нокаутом длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 36 (6): 973–81. дои : 10.1007/s10545-013-9604-4 . ПМИД 23563854 . S2CID 24751151 .
- ^ Визель А., Таллер С., Эйхеле Г. (январь 2004 г.). «GenePaint.org: атлас закономерностей экспрессии генов в эмбрионе мыши» . Исследования нуклеиновых кислот . 32 (Проблема с базой данных): D552–6. дои : 10.1093/nar/gkh029 . ПМК 308763 . ПМИД 14681479 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .